Видове биотрансформация на лекарствени вещества. Биотрансформация на лекарствени вещества. Ефектът на лекарствата върху ензимите, участващи в неутрализирането на ксенобиотици. Клинично значение на лекарствената биотрансформация. Влияние на пол, възраст, телесно тегло, околната среда

Скоростта на всяка реакция, с която определено лекарство се метаболизира, зависи от много фактори. Тези фактори се разделят на генетични, физиологични и екологични. IN последните годиниинсталиран висока степентрансформационни зависимости лекарствени веществаот генетичен контрол. Оригиналността на фармакологичните и токсичните свойства на лекарствените вещества, намиращи се в човешкото и животинското тяло, се обяснява с хетерогенността (хетерогенността) на редица ензимни системи в различни видове животински организми.

От особено значение е установеният генетичен полиморфизъм (т.е. съществуването нормални опции) на определени ензими в човешките популации, което води до индивидуални различия в метаболизма на редица лекарства и в реакциите към лекарства.

Изследването на индивидуалната вариабилност в скоростта на метаболизма на лекарствата доведе до появата на ново направление в медицинската биохимия и молекулярна генетика- фармакогенетика.

Заедно с генетични факториФизиологичните фактори играят значителна роля в биотрансформацията на лекарствата.

Към номера физиологични факторикоито влияят върху метаболизма на лекарствените вещества включват тип организъм, възраст, пол, хранителен статус, бременност, състояние хормонална системаи различни заболявания.

Фактори, които значително влияят върху метаболизма на лекарствата в организма заобикаляща среда, като светлинни условия, температура на околната среда, състав на храната, стрес, йонизиращо лъчение и особено различни химически вещества- ксенобиотици, включително самите лекарствени вещества.

Повечето изразено действиеФункционирането на биохимичните системи, отговорни за процесите на детоксикация на ксенобиотиците, се влияе от химикали, които могат да бъдат разделени на две групи: индуктори и инхибитори на микрозомалните монооксигенази.

Понастоящем са описани повече от 250 химични съединения, които предизвикват повишаване на активността на микрозомалните ензими. Индукторите включват инсектициди (DDT, Aldrin, хексахлороциклохексан) и множество лекарства: аналгетици (амидопирин), хипнотици (барбитурати), транквиланти и невролептици (мепротон, сибазон, аминазин), противовъзпалителни средства (бутадиен), хипогликемични средства (букарбан), антихистамини (дифенхидрамин), противотуберкулозни лекарства (рифампицин), стероиди (тестостерон). , метилтестостерон, хидрокортизон, преднизолон).

Инхибиторите на микрозомалните монооксигенази включват множество различни съединения химическа природа, които могат да бъдат разделени на няколко групи:

обратими инхибитори пряко действие(етери, алкохоли, феноли, хинони, пиридинови производни и др.);

обратими инхибитори непряко действие, действащи чрез продуктите на техния метаболизъм (бензенови производни, алкиламини, ароматни амини и др.);

3) необратими инхибитори, които разрушават цитохром Р 450 (тетрахлорид на въглерода, съединения, съдържащи сяра и др.);

4) инхибитори, които инхибират синтеза и (или) ускоряват разпадането на цитохром Р 450 (метални йони, антибиотици, които инхибират синтеза на протеини и др.).

Трябва да се има предвид, че инхибиторните и стимулиращи ефекти на лекарствата върху метаболизма на други лекарства често водят до промени в фармакологична активност, което може да се наблюдава при многократна химиотерапия.

Ю.К. Василенко

Кратък курс по биохимия за задочни студенти
катедри на фармацевтични университети

Урок

Технически редактор Т.М. Браташова.

Подписано за издаване “___” ________200 формат 60x84 I/16

Отпечатаната хартия е бяла. Условно отпечатани л. 9.0

Академик-ред.л. 9.0 Тираж

Пятигорска държавна фармацевтична академия,

357533. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, по време на които се образуват полярни водоразтворими вещества (метаболити), които по-лесно се екскретират от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко биологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни в сравнение с веществата, въведени в тялото.

Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични. Несинтетични метаболитни реакции лекарствамогат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Комбинирането на тези вещества с лекарства става чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След като реакцията приключи, молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесна за отстраняване от тялото.

Всички лекарства, приемани през устата, преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, поради което се разделят на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. Лекарствените вещества от първата група се характеризират с висока степен на екстракция от кръвта от хепатоцитите.

Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на кръвния поток. Чернодробният клирънс на лекарства от втората група не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и високо свързване с протеините зависи преди всичко от скоростта на тяхното свързване с протеини, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, околната среда, диетата, заболяванията и др.

Черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, така че всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробна цироза се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението му. В този случай особено се променя фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс.Увеличаването на бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс при перорално приложение от пациенти с цироза на черния дроб се обяснява, от една страна, с намаляване на метаболизъм, от друга страна, чрез наличието на портакавални анастомози, през които лекарството навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление варира значително. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза. В тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини (например фенитоин и толбутамид), се пренарежда, тъй като концентрацията на свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване клирънсът на лекарството обикновено се намалява и полуживотът на лекарството се увеличава в резултат на намален чернодробен кръвен поток и екстракция от хепатоцитите и увеличен обем на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на екстракцията на лекарството от хепатоцитите се дължи на намаляване на активността на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, които участват в чернодробния метаболизъм, като активират, потискат и дори унищожават цигохром Р 450. Последните включват ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, ералдин и др. По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни протеини в черния дроб, очевидно с участието на NADPH.H 2 -цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилази на микрозоми, Mg2+, Ca2+, Mn2+ йони. Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че глюкуронил трансферазата участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Индукторите засилват не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция в жлъчката. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани заедно с тях, но и на самите индуктори.

Немикрозомална биотрансформация.

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят роля важна роляв метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронид, редукция и хидролиза на лекарства, се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обичайни лекарства, включително ацетил салицилова киселинаи сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в кръвната плазма и други тъкани.

При перорално приложение лекарствата, абсорбирани от чревната лигавица, първо навлизат в порталната система и едва след това навлизат в системното кръвообращение. Интензивни и многобройни метаболитни реакции се случват вече в чревната стена (почти всички известни синтетични и несинтетични реакции). Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин претърпява ацетилиране. Някои лекарства се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, аминази) или чревни бактерии (метотрексат, леводопа), което може да бъде от голямо практическо значение. По този начин при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Все още е необходимо да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.

Метаболизмът на лекарствата, преди да попаднат в системното кръвообращение при преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб, се нарича „ефект на първо преминаване“. Степента на метаболизъм при първо преминаване на лекарствата се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и абсорбцията. Ако лекарството се прилага орално в малка доза и ензимният капацитет и скоростта на метаболизма са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаването на дозата на лекарството ензимните системи, участващи в метаболизма на първото преминаване, могат да се наситят и бионаличността на лекарството се увеличава.

Отстраняване на лекарства от тялото.

Има няколко начина за отстраняване (отделяне) на лекарства и техните метаболити от тялото. Основните включват екскреция с изпражнения и урина; по-малко важна е екскрецията с въздух, пот, слюнка и слъзна течност.

Екскреция в урината

За да се оцени скоростта на екскреция на лекарството в урината, се определя неговият бъбречен клирънс:

Clr =

където Cu е концентрацията на веществото в урината и Cp в плазмата (µg/ml или ng/ml), а V е скоростта на отделяне на урина (ml/min).

Лекарствата се екскретират в урината чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. Голямо значениенастъпва и тяхната реабсорбция в бъбречните тубули. Кръвта, постъпваща в бъбреците, се филтрира в гломерулите. В този случай лекарствените вещества проникват през капилярната стена в лумена на тубулите. Филтрира се само тази част от лекарството, която е в свободно състояние. Докато преминава през тубулите, част от лекарството се реабсорбира и се връща обратно в кръвната плазма. Много лекарства се секретират активно от капилярите и перитубулната течност в лумена на тубулите. При бъбречна недостатъчност се намалява гломерулната филтрация и се нарушава елиминирането на различни лекарства, което води до повишаване на концентрацията им в кръвта. Дозата на лекарствата, които се екскретират в урината, трябва да се намали с напредването на уремията. Тубулната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на техния полуживот. pH на урината влияе върху отделянето на някои слаби киселини и основи от бъбреците.Първите се отделят по-бързо, когато урината е алкална, а вторите, когато урината е кисела.

Екскреция с жлъчка.От черния дроб лекарствените вещества под формата на метаболити или непроменени навлизат в жлъчката пасивно или с помощта на активни транспортни системи. Впоследствие лекарствата или техните метаболити се екскретират от тялото с изпражненията. Под въздействието на стомашно-чревни ензими или бактериална микрофлора, те могат да бъдат превърнати в други съединения, които се реабсорбират и доставят отново в черния дроб, където преминават нов цикъл на метаболитни трансформации. Този цикъл се нарича ентерохепатална циркулация. Екскрецията на лекарства с жлъчката се влияе от молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища и интензивността на свързване на лекарствата с чернодробните клетки.

Чернодробният клирънс на лекарства може да се определи чрез изследване на дуоденалното съдържание, получено с помощта на сонда. Степента на отделяне на лекарства с жлъчката е особено важно да се има предвид при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Екскреция с мляко. Много лекарства могат да бъдат екскретирани кърма. Обикновено концентрацията на лекарства в майчиното мляко е твърде ниска, за да има ефект върху новороденото. Въпреки това, в някои случаи количеството лекарство, абсорбирано в млякото, може да бъде опасно за бебето.

Кърмата е малко по-киселинна (pH7) от кръвната плазма, така че вещества със слаби основни свойства, които стават по-йонизирани с намаляването на рН, могат да бъдат намерени в млякото в концентрации, равни или по-високи от тези в кръвната плазма. Лекарствата, които не са електролити, лесно проникват в млякото, независимо от pH на средата.

Няма информация за безопасността на много лекарства за новородени, така че фармакотерапията при кърмачки трябва да се извършва с изключително внимание.

Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват биотрансформация – метаболизират се. Не един, а няколко метаболита, понякога десетки, могат да се образуват от едно и също вещество, както е показано например за хлорпромазин. Биотрансформацията на лекарствените вещества се извършва, като правило, под контрола на ензими (въпреки че е възможна и тяхната неензимна трансформация, например химична - чрез хидролиза). Метаболизиращите ензими са локализирани главно в черния дроб, въпреки че ензимите от белите дробове, червата, бъбреците, плацентата и други тъкани също могат да играят важна роля в метаболизма на лекарствата. Чрез регулиране на такива фармацевтични фактори като вида на лекарствената форма (супозитории вместо таблетки, интравенозно инжектиране вместо перорални дозирани форми) е възможно да се избегне до голяма степен първоначалното преминаване на веществото през черния дроб и следователно да се регулира биотрансформацията.

Образуването на токсични метаболити също може да бъде значително намалено чрез регулиране на фармацевтичните фактори. Например, когато амидопиринът се метаболизира в черния дроб, се образува канцерогенно вещество - диметилнитрозамин. След ректално приложение на съответните лекарствени форми на това вещество се наблюдава интензивна абсорбция, 1,5 - 2,5 пъти по-интензивна от тази при перорално приложение, което позволява да се намали дозата на веществото, като се запази терапевтичният ефект и се намали нивото на токсичния метаболит.

Биотрансформацията обикновено води до намаляване или изчезване на биологичната активност и инактивиране на лекарствата. Въпреки това, като се вземе предвид фармацевтичният фактор - проста химическа модификация, в някои случаи е възможно да се постигне образуването на по-активни или по-малко токсични метаболити. По този начин противотуморното лекарство фторафур разцепва гликозидния остатък в тялото, освобождавайки активния антитуморен антиметаболит - флуороурацил. Естерът на хлорамфеникола и стеариновата киселина е безвкусен, за разлика от горчивия хлорамфеникол. В стомашно-чревния тракт протича ензимна хидролиза на неактивния естер и освободеният хлорамфеникол се абсорбира в кръвта. Левомицетинът, който е слабо разтворим във вода, се превръща в естер с янтарна киселина(сукцинат) се превръща в силно разтворима сол - нова химична модификация, използвана вече за интрамускулно и интравенозно приложение. В тялото, в резултат на хидролизата на този естер, самият хлорамфеникол бързо се отделя.

За намаляване на токсичността и подобряване на поносимостта е синтезирана проста химична модификация на изониазид - фтивазид (хидразон на изониазид и ванилин). Постепенното освобождаване поради биотрансформация на противотуберкулозната активна част на молекулата на фтивазид, изониазид, намалява честотата и тежестта на страничните ефекти, характерни за приема на чист изониазид. Същото важи и за салузид (изониазид хидразон, получен чрез кондензирането му с 2-карбокси-3,4-диметилбензалдехид), който за разлика от изониазид може да се прилага парентерално.

Екскреция (отстраняване) на лекарства и техните метаболити

Основните пътища на екскреция на лекарствени вещества и техните метаболити са чрез урина и изпражнения; освен това веществата могат да се екскретират от тялото с издишвания въздух, със секрецията на млечните, потните, слюнчените и други жлези.

Чрез подходящо регулиране на фармацевтичните фактори за редица лекарствени вещества могат да се регулират и процесите на отделяне. По този начин, повишаване на рН на урината (чрез едновременно приложение с лекарствени вещества - слаби киселини- алкално реагиращи компоненти, като натриев бикарбонат и други подходящи помощни вещества) може значително да увеличи отделянето през бъбреците ацетилсалицилова киселина, фенобарбитал, пробеницид. За лекарствените вещества - слаби основи (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) се получава обратната картина - слабите органични основи се йонизират по-добре при ниски стойности на pH (кисела урина), докато в йонизирано състояние те са слабо реабсорбират се от тубулния епител и бързо се екскретират в урината. Въвеждането им заедно с помощни вещества, които понижават рН на урината (например алуминиев хлорид), насърчава бързото им елиминиране от тялото.

Много лекарства проникват от кръвта в паренхимните клетки на черния дроб. Тази група вещества включва хлорамфеникол, еритромицин, олеандомицин, сулфонамиди, редица противотуберкулозни вещества и др.

В чернодробните клетки лекарствените вещества претърпяват частично биотрансформация и непроменени или под формата на метаболити (включително конюгати) се екскретират в жлъчката или се връщат в кръвта. Екскрецията на лекарства чрез жлъчката зависи от редица фактори, като молекулно тегло, съвместно използваневещества, които подобряват отделянето на жлъчка - магнезиев сулфат, питуитрин или секреторна функциячерен дроб - салицилати, рибофлавин.

Други пътища за отделяне на лекарствени вещества - с пот, сълзи, мляко - са по-малко значими за целия процес на отделяне.

Изследванията на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на много лекарствени вещества показват, че способността на лекарственото вещество да има терапевтичен ефект е само негово потенциално свойство, което може да варира значително в зависимост от фармацевтичните фактори.

Използвайки различни изходни материали, различни помощни вещества, технологични операции и оборудване, е възможно да се промени не само скоростта на освобождаване на лекарството от лекарствената форма, но и скоростта и пълнотата на неговата абсорбция, характеристиките на биотрансформацията и екскрецията , и в крайна сметка неговата терапевтична ефективност

По този начин всички отделни връзки в транспорта на лекарства в тялото се влияят от различни фармацевтични фактори. И тъй като терапевтична ефективностИ странични ефектилекарства зависи от концентрацията на абсорбираното лекарствено вещество в кръвта, органите и тъканите, от продължителността на престоя на веществото там, от характеристиките на неговата биотрансформация и екскреция, след това задълбочено изследване на влиянието на фармацевтичните фактори върху тези процеси, професионалното, научно регулиране на тези фактори на всички етапи от създаването и изследването на лекарства ще спомогне за оптимизиране на фармакотерапията – повишаване на нейната ефективност и безопасност.

ЛЕКЦИЯ 5

КОНЦЕПЦИЯТА ЗА БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ НА ЛЕКАРСТВАТА. МЕТОДИ ЗА НЕЙНОТО ИЗСЛЕДВАНЕ.

Биофармацията, заедно с теста за фармацевтична наличност, предлага да се установи специфичен критерий за оценка на влиянието на фармацевтичните фактори върху абсорбцията на лекарството - бионаличност - степента, в която лекарството се абсорбира от мястото на приложение в системния кръвен поток и скоростта, с която протича този процес.

Първоначално критерият за степента на усвояване на лекарственото вещество е относителното ниво в кръвта, създадено при прилагане на веществото в изследваната и стандартна форма. По правило се сравняват максималните концентрации на лекарственото вещество. Въпреки това, този подход за оценка на абсорбцията на вещества е неадекватен поради редица причини.

Първо, поради тежестта биологично действиена много лекарствени вещества се определя не само от тяхното максимално ниво, но и от времето, през което концентрацията на веществото надвишава минималното ниво, необходимо за прилагане фармакологичен ефект. Второ, емпиричната оценка на момента на максимална концентрация на вещество в кръвта може да се окаже неправилна. Трето, тази оценка може да не е точна поради грешки в дефинициите. Всичко това накара изследователите да характеризират степента на абсорбция не с отделни точки, а с фармакокинетична крива

C = f(t) като цяло.

И тъй като е по-лесно да се получи цялостна представа за кривата чрез измерване на площта, ограничена от тази крива с абсцисната ос, беше предложено да се характеризира степента на абсорбция на лекарството чрез площта под съответната фармакокинетична крива.

Съотношението на площите под кривите, получени при прилагане на лекарството в изследваните и стандартни форми, се нарича степен на бионаличност:

S x - площ под кривата на ФК за изпитваното вещество в изследваната лекарствена форма;

S c е площта под PK кривата за същото вещество в стандартна дозирана форма;

D c и D x са дозите на веществото съответно в изпитваната и стандартната лекарствена форма.

Проучванията за бионаличност се провеждат под формата на сравнителни експерименти "in vivo", при които лекарството се сравнява със стандартната (най-достъпна) лекарствена форма на същото активно вещество.

Прави се разлика между абсолютна и относителна бионаличност. Като стандартна дозирана форма, когато се определя "абсолютната" бионаличност, се използва разтвор за венозно приложение. Интравенозно инжектиранедава най-ясни резултати, тъй като дозата навлиза в голям кръг на кръвообращението и бионаличността на лекарството в този случай е най-пълна - почти сто процента.

Въпреки това е по-често и може би по-полезно да се определи относителната бионаличност. В този случай стандартната лекарствена форма, като правило, е разтвор за вътрешна употреба и само в случаите, когато веществото е неразтворимо или нестабилно във воден разтвор, друга дозирана форма за перорално приложение, която е добре характеризирана и добре абсорбирана , може да се използва, например, суспензия от микронизирано вещество или микронизирано лекарство, затворено в желатинова капсула.

Биофармацевтичният опит показва, че характеризирането на абсорбцията на лекарствено вещество чрез степента, в която то се абсорбира, е недостатъчно. Факт е, че дори при пълно усвояване на лекарственото вещество, концентрацията му в кръвта може да не достигне минимума ефективно ниво, ако скоростта на абсорбция е ниска в сравнение със скоростта на екскреция (елиминиране) на това вещество от тялото. На фиг. (Фигура 5.1) представя някои от възможните ситуации, които възникват при прилагане на лекарства A, B, C, съдържащи една и съща доза от едно и също лекарствено вещество, различаващи се във фармацевтичните фактори, използвани в процеса на тяхното създаване.

Фигура 5.1

Промяна в концентрацията на лекарството в биологична течностслед прилагане на лекарствени форми, които се различават по фармацевтични фактори.

Когато се прилагат лекарства А и В, концентрацията на лекарството в кръвта надвишава минималната ефективна концентрация (MEC) в първия случай повече, отколкото във втория, а когато се прилага лекарство С, концентрацията на лекарството никога не достига минимум ефективна концентрация, въпреки че стойностите на площите под PC кривите са еднакви във всичките 3 случая. По този начин видимите разлики във фармакокинетиката на лекарството след прилагането му във форми A, B, C се дължат на нееднаквата скорост на абсорбция. Ето защо при определяне на бионаличността от 1972 г. (Riegelman L.) е въведено задължително определяне на степента на абсорбция, т.е. скоростта, с която дадено вещество навлиза в системното кръвообращение от мястото на приложение.

По този начин определението за бионаличност отразява интегралните (степен на абсорбция) и кинетичните (скорост на абсорбция) аспекти на оценката на процеса на абсорбция.

При определяне на бионаличността се извършва последователно вземане на проби от необходимите течности (кръв, урина, слюнка, лимфа и др.) През строго определен период от време и се определя концентрацията на веществото в тях (виж учебника на Муравьов И.А., I960 , част 1, стр. 295, параграфи I и 2 - определяне на BD при здрави доброволци).

Проби за определяне на бионаличността се вземат от различни места в зависимост от терапевтична употребалекарствени вещества. Обикновено венозна и артериална кръвили урина. Има обаче лекарства, чиято бионаличност е по-подходящо да се определи на мястото на действителната експозиция на лекарственото вещество. Например лекарства, които действат в стомашно-чревния тракт или лекарствени формиза нанасяне върху кожата.

Получените данни за съдържанието на вещества (или техните метаболити) в биофлуиди се въвеждат в таблици, въз основа на които се изграждат графики на зависимостта на концентрацията на лекарството в биофлуиди от времето на откриването му - (PK криви) C = f (t).

По този начин всяка разлика в бионаличността на сравняваните лекарства се отразява в кривата на концентрация на веществото в кръвта или в модела на екскрецията му в урината. Трябва да се има предвид, че концентрацията на лекарството в кръвта се влияе и от други променливи фактори: физиологични, патологични (ендогенни) и екзогенни.

Следователно, за да се повиши точността на изследването, е необходимо да се вземат предвид всички променливи. Влиянието на фактори като възраст, пол, генетични различия в метаболизма на лекарствата, както и наличието патологични състояния, може да се контролира до голяма степен с помощта на кросоувър дизайна.

Влиянието на фактори, които могат да бъдат пряко контролирани от изследователя (прием на храна, едновременно приложение или употреба на други лекарства, количество изпита вода, pH на урината, физическа дейности т.н.) са сведени до минимум чрез стриктно стандартизиране на експерименталните условия.

МЕТОДИ ЗА ОЦЕНКА НА БИОЛОГИЧНАТА ДОСТЪПНОСТ. ОЦЕНКА НА СТЕПЕНТА НА АБСОРБЦИЯ. ИЗСЛЕДВАНИЯ С ЕДИНСТВЕНА ДОЗА.

Степента на абсорбция често се определя от резултатите от изследване на съдържанието на веществото в кръвта след еднократна доза.

Предимствата на този метод са, че при използване на единични дози здрави хорапо-малко изложени на медикаменти.

Въпреки това концентрацията на лекарственото вещество трябва да се следи най-малко през три полупериода на неговото присъствие в организма (или по-дълго). При екстраваскуларни пътища на приложение на лекарството е необходимо да се установи времето (t max.) за постигане на максимална концентрация - C max.

За да се построи кривата C = f (t) на зависимостта на концентрацията на веществата в кръвта от времето, е необходимо да се получи, съгласно поне, три точки на възходящите и същия брой на низходящите клонове на кривата. Следователно се изисква голям бройкръвни проби, което е известно неудобство за участващите в експеримента.

S x и Dx - площ под кривата и доза на изпитваното вещество в изпитваната лекарствена форма;

S c и D C са площта под кривата и дозата на същото вещество в стандартна лекарствена форма.

Фигура 5.2

Зависимост на концентрацията на веществата в кръвта от времето.

При проучванията за бионаличността на единична доза специфичните и високочувствителни анализи са от съществено значение. аналитични методи. Необходимо е също така подробно познаване на фармакокинетичните характеристики на лекарственото вещество. Този метод може да не е подходящ в случаите, когато лекарственото вещество има комплексни фармакокинетични свойства. Например, когато екскрецията в жлъчката е придружена от реабсорбция на лекарството, което води до циркулацията му в черния дроб.

ИЗСЛЕДВАНИЯ С МНОГОКРАТНИ ДОЗИ.

IN в някои случаи, по-специално за правилната оценка на степента на бионаличност на лекарствата, предназначени за продължителна употреба, направете проучване с повторна доза.

Този метод е за предпочитане в клинична среда, където се провеждат изследвания върху пациенти, приемащи лекарството редовно в съответствие с курса на лечение. По същество пациентът се лекува с лекарство, чиято ефективност се следи от съдържанието му в биологичните течности.

Проби за анализ чрез този метод могат да бъдат получени само след постигане на стабилна концентрация на веществото в кръвта. Обикновено се постига след 5-10 дози и зависи от полуживота на веществото в организма. След достигане на стабилна концентрация на дадено вещество в кръвта, времето за достигане на максималната му концентрация става постоянно. В този случай се определя максималната концентрация за стандартна лекарствена форма, след което след определен интервал от време се предписва веществото в тестовата лекарствена форма и се определя неговата максимална концентрация в кръвта.

Степента на бионаличност се изчислява по формулата:

, Където:

C x е максималната концентрация за изпитваното лекарство;

C st - максимална концентрация за стандартното лекарство;

D x и D c ​​– дози на съответните лекарства;

Tx и Tc - времето за достигане на максимална концентрация след прилагане на изследваните и стандартните лекарствени форми.

Степента на бионаличност тук също може да се изчисли с помощта на площта под кривата или стойностите на максималната концентрация. Площта под кривата в този случай се измерва само по време на един интервал на дозиране, след достигане на концентрация в стационарно състояние.

От положителната странатехниките за предписване на повтарящи се дози вещества са сравнителни високо съдържаниевещества в кръвта, което улеснява аналитичните определяния и повишава тяхната точност.

ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ВЕЩЕСТВО, ИЗЛУЧЕНО В УРИНАТА ИЛИ НА НЕГОВИЯ МЕТАБОЛИТ.

Определянето на степента на бионаличност въз основа на съдържанието на вещество, екскретирано в урината, изисква изпълнението на редица условия:

1) освобождаване на поне част от веществото непроменено;

2) пълно и цялостно изпразване Пикочен мехурпри всяко вземане на проби;

3) Времето за събиране на урина, като правило, е равно на 7-10 полупериода на лекарството в тялото. През този период 99,9% от приложеното лекарствено вещество се освобождава от тялото. Желателно е най-честото вземане на проби за анализ, тъй като това ви позволява по-точно да определите концентрацията на веществото; степента на бионаличност се изчислява по формулата:

, Където:

B е количеството непроменено вещество, екскретирано в урината след прилагане на изследваните (x) и стандартните (c) лекарствени форми;

D x и D c ​​са дозите на съответните лекарства.

ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СКОРОСТТА НА УСВОЯВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЕЩЕСТВА. ЕЛЕМЕНТИ НА ФАРМАКОКИНЕТИЧНОТО МОДЕЛИРАНЕ.

Съществуващи методиОценките за скоростта на усвояване на лекарствата се основават на предположението за линейна кинетика на всички процеси на навлизане, прехвърляне и елиминиране на лекарства в тялото.

Най-простият метод за определяне на константата на скоростта на абсорбция е методът на Dost (1953), базиран на използването на връзката между константите на елиминиране и абсорбция и времето на максимална концентрация върху фармакокинетичната крива.

, Където:

e - основа на натурален логаритъм = 2,71828...;

t max е времето за достигане на максимално ниво на концентрация на дадено вещество в тялото.

За тази формула е съставена специална таблица на зависимостта на продукта K el ·t max и функцията E, която след това се изчислява по формулата:

Следователно K sun = K el · E

Фрагмент от таблицата и пример за изчисление.

Така че, ако K el = 0,456 и t max = 2 часа, тогава техният продукт = 0,912. Според таблицата това съответства на стойността на функцията E 2.5. Заместване на тази стойност в уравнението: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;

Предложена е и следната формула за изчисляване на смукателната константа (на базата на модел от една част; Saunders, Natunen, 1973)

, Където:

C max - максимална концентрация, зададена след време t max;

C o е концентрацията на вещество в тялото в нулев момент, като се приема, че цялото вещество (доза) навлиза в тялото и незабавно се разпределя в кръвта, органите и тъканите.

Изчисляването на тези стойности, наречени фармакокинетични параметри, се извършва с помощта на прост графичен метод. За целта се построява фармакокинетична крива в така наречената полулогаритмична координатна система. На ординатната ос нанасяме стойностите на logС t - експериментално установените стойности на концентрацията на вещество в биологична течност за време t, а на абсцисната ос - времето за постигане на тази концентрация в естествени стойности (секунди, минути или часове). Сегментът на ординатната ос, отрязан от продължението (на графиката е пунктирана линия) на линеаризираната крива, дава стойност C o , а тангенсът на ъгъла на наклон на линеаризираната крива спрямо абсцисната ос е числено равен към елиминационната константа. tgω=K el 0,4343

Въз основа на намерените стойности на константата на елиминиране и стойността на C o могат да бъдат изчислени редица други фармакокинетични параметри за едночастния модел.

Обемът на разпределение V е условният обем течност, необходим за разтваряне на цялата доза от приложеното вещество, докато се получи концентрация, равна на C o. Размери - ml, l.

Общ клирънс (плазмен клирънс) CI t е параметър, характеризиращ скоростта на "почистване" на тялото (кръвна плазма) от лекарствено вещество за единица време. Размерност - мл/мин, л/час.

Периодът на полуелиминиране (полусъществуване) T1/2 или t1/2 е времето на елиминиране от тялото на половината от приетата и абсорбирана доза от веществото.

Площ под фармакокинетичната крива AUC 0-¥

или

Това е площта на фигурата на графиката, ограничена от фармакокинетичната крива и оста x.

Истинското ниво на максимална концентрация Cmax на дадено вещество в тялото и времето, необходимо за достигането й tmax, се изчисляват от уравнението:

От това уравнение следва, че времето за достигане на максимално ниво на дадено вещество в организма не зависи от дозата и се определя само от съотношението между константите на абсорбция и елиминиране.

Стойността на максималната концентрация се намира с помощта на уравнението:

Определянето на фармакокинетичните параметри и по-специално на константите на скоростта на абсорбция за модел от две части се разглежда по време на курса на фармакотерапията

Определянето на параметрите на PD, BD и фармакокинетиката обикновено се извършва в процеса на разработване или усъвършенстване на лекарствен продукт, по време на сравнителна оценка на същото лекарство, произвеждано на пазара. различни предприятия, с цел непрекъснато наблюдение на качеството и стабилността на лекарствените продукти.

Установяването на бионаличността на лекарствата е от огромно фармацевтично, клинично и икономическо значение.

Нека разгледаме материалите за влиянието на различни променливи фактори върху параметрите на фармацевтичната и бионаличността.

ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ И ТЯХНОТО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ПОВИШАВАНЕ НА ФАРМАЦЕВТИЧНАТА И БИОЛОГИЧНА НАЛИЧНОСТ

Водните разтвори под формата на смеси, сиропи, еликсири и др., като правило, имат най-висока фармацевтична и биологична наличност на активни съставки. За увеличаване на базата данни отделни видоветечните лекарствени форми стриктно регулират количеството и естеството на въведените стабилизатори, коректори на вкуса, цвета и мириса.

Приложените през устата течни микрокристални (размер на частиците под 5 микрона) суспензии също се характеризират с висока бионаличност. Не ечудно водни разтвории микрокристални суспензии се използват като стандартни дозирани форми за определяне на степента на абсорбция.

Капсулите имат предимство пред таблетките, тъй като осигуряват по-висока фармацевтична и биологична достъпност на включените лекарствени вещества. Голямо влияниеСкоростта и степента на усвояване на веществата от капсулите се влияе от размера на частиците на съставката, поставена в капсулата, и естеството на пълнителите (плъзгане, оцветяване и т.н.), които обикновено се използват за подобряване на опаковането на насипни компоненти в капсули.

Според Zak A.F. (1987) рифампицин капсули от 150 mg, произведени от различни компании, се различават в скоростта на преход на антибиотика в разтвор от 2-10 пъти. При сравняване на бионаличността на рифампицин капсули, произведени от компании A и D, беше установено, че количеството антибиотик в кръвта на доброволци по време на 10 часа наблюдение след приемане на капсули от компания A е 2,2 пъти по-високо, отколкото след приемане на капсули от компания D. Максимални ниварифампицин в първия случай се определя след 117 минути и е равен на 0,87 μg/ml, във втория - след 151 минути и е равен на 0,46 μg/ml.

Таблетките, приготвени чрез пресоване, могат да варират значително във фармацевтичната и биологичната наличност на включените вещества, тъй като съставът и количеството на ексципиентите, физическото състояние на съставките, технологичните характеристики (видове гранулиране, налягане на пресоване и др.), които определят физичните и механични свойства на таблетките, могат значително да променят както скоростта на освобождаване и абсорбция, така и общото количество вещество, достигащо кръвния поток.

По този начин, като се има предвид идентичността на състава, беше установено, че бионаличността на салициловата киселина и фенобарбитала в таблетките зависи от големината на налягането при пресоване; амидопирин, алгин - в зависимост от вида на гранулацията; преднизолон, фенацетин - от естеството на гранулиращата течност; гризеофулвин и хинидин - върху материала на устройството за пресоване (пресов инструмент) на машината за таблетиране и накрая, параметрите на бионаличността на фенилбутазон и хинидин под формата на таблетки зависят от скоростта на работа на машината за таблетиране, пресоване или напълно изстискване на въздух от пресованата маса.

В сложен комплекс от взаимно влияние различни факториПонякога е трудно да се разбере бионаличността на веществата под формата на таблетки. Въпреки това, в много случаи е възможно точно да се определи влиянието на специфични фактори върху параметрите на бионаличността. На първо място, това се отнася за двата най-важни етапа от процеса на таблетиране - гранулиране и пресоване.

Етапът на мокро гранулиране е най-отговорен за промяната на физичните и механичните свойства на таблетките и химическата стабилност на компонентите. Използването на адхезивни, плъзгащи се, разхлабващи спомагателни вещества на този етап, смесване, контакт на навлажнена маса с голям брой метални повърхности и накрая, промяна на температурата по време на сушенето на гранулите - всичко това може да доведе до полиморфни трансформации на лекарства вещества с последваща промяна в параметрите на тяхната бионаличност.

По този начин скоростта и степента на абсорбция на натриев салицилат в стомашно-чревния тракт варира значително в зависимост от вида на метода на гранулиране или таблетиране, използван при производството на таблетки. При мокро гранулиране кинетиката на абсорбция на натриев салицилат се характеризира с бавно повишаване на концентрацията на салицилати в кръвта, която дори не достига минималната ефективна концентрация (MEC). В същото време, от таблетки, получени чрез директно пресоване, се отбелязва бързо и пълно усвояване на натриев салицилат.

Както при всеки метод на гранулиране, процесът на мокро гранулиране позволява различни трансформации на лекарствените вещества - реакции на хидролиза, окисление и др., което води до промяна в бионаличността. Пример е информация за таблетки с алкалоиди от рауволфия. Мокрото гранулиране води до частично разрушаване и тяхната бионаличност в таблетна форма е намалена с почти 20% в сравнение с таблетките, получени чрез директно пресоване.

Компресионното налягане значително влияе върху естеството на връзката между частиците в таблетката, размера на тези частици, възможността за полиморфни трансформации и следователно може значително да промени не само фармацевтичната наличност, но и фармакокинетичните параметри и бионаличността. Наличието на големи или трайни агрегати от частици от лекарствени вещества, които са недостъпни за съдържанието на стомашно-чревния тракт, в крайна сметка влияе върху интензивността на разтваряне, абсорбция и нивото на концентрация на веществото в кръвта.

Така при значителни налягания на пресоване се образуват големи агломерати от ацетилсалицилова киселина, твърдостта на таблетките се увеличава и времето за разтворимост (отделяне) на веществото намалява. А намаляването на разтворимостта на слабо разтворимите лекарства се отразява негативно на тяхната бионаличност.

Според данни (Welling, I960) от биофармацевтични проучвания в 6 американски клиники (щат Ню Йорк) се наблюдава увеличение на честотата на инсултите, след като започнаха да използват таблетки с фентанил (аналгетик) от друг производител. Оказа се, че това явление е свързано с промяна в бионаличността на новите таблетки поради промяна в природата на ексципиента и налягането на компресия на натрошените кристали фентанил.

Много изследователи са показали, че таблетките дигоксин, предлагани в търговската мрежа в чужбина, произведени по различни технологии, използващи различни ексципиенти и видове гранулиране, могат да варират значително в бионаличността - от 20% до 70%. Проблемът с бионаличността на таблетките дигоксин се оказа толкова остър, че в САЩ, след биофармацевтични изследвания, беше забранена продажбата на таблетки от около 40 производствени компании, тъй като техните параметри на бионаличност се оказаха много ниски. Между другото, таблетките дигоксин, произведени в ОНД, се оказаха на нивото на най-добрите световни проби по отношение на бионаличността (Kholodov L.E. et al., 1982).

Нерационалният подбор на променливи (технологични) фактори при производството на таблетки може да доведе до повишена страничен ефектприсъщи на това лекарствено вещество. Така, в случай на ацетилсалицилова киселина, която, както е известно, причинява стомашни и чревно кървене, най-значимото кървене - 2; След предписване на таблетки, пресовани без буферни добавки, се отбелязват 3 ml дневно в продължение на 7 дни, а за така наречените „буферирани“ - само 0,3 ml.

За нашата страна проблемът с биоеквивалентността на таблетните лекарства не е толкова актуален, колкото в чужбина, тъй като таблетките със същото име се произвеждат от едно или по-рядко две или три предприятия съгласно едни и същи технологични правила. Следователно продуктите се оказват хомогенни във всички отношения, включително бионаличността.

При подобряване на технологията, замяна на едни помощни вещества с други и др. задължителни проучваниябионаличност на вещества от таблетки. Например, при производството на таблетки нитроглицерин по метода на тритурация, бионаличността стана 2,1 пъти по-голяма от тази на таблетките, получени по предишната технология, а времето за достигане на максимална концентрация в кръвта вече беше 30 минути (преди 3 часа), ( Lepakhin V.K., et al., 1982).

В чужбина са открити най-значимите разлики в бионаличността на веществата под формата на таблетки, в допълнение към дигоксин, за хлорамфеникол, окситетрациклин, тетрациклин, хидрохлоротиазид, теофилин, рибофлавин и някои други.

Следователно, когато се закупува за внос или възпроизвеждане на таблетна технология по лицензи, също има необходимост от установяване на параметри на фармацевтична и особено бионаличност. Като пример представяме резултатите от изследване (Kholodov L.E. et al., 1982) на бионаличността на антисклеротичното вещество 2,6-пиридин-диметанол-бисметилкарбамат от неговите аналогови таблетки от 0,25: пармидин (подобряващ микроциркулацията в атеросклероза на мозъка и сърдечните съдове) (Русия), ангина (Япония) и продектин (Унгария). Установено е, че концентрацията на веществото в кръвния серум при приемане на пармидин и ангинин е приблизително еднаква, докато приемането на продектин води до приблизително половината от концентрацията. Привидната начална концентрация C0 и площта под кривата концентрация-време за пармидин и ангинин не се различават значително и са приблизително два пъти по-високи, отколкото за продектин. Въз основа на получените данни се заключава, че бионаличността на 2,6-пиридин диметанол-бисметилкарбамат при приемане на Prodectin (таблетки от VNR) е приблизително 2 пъти по-малка, отколкото при таблетки пармидин и ангинин.

Ректални лекарствени форми - супозитории, ZhRK, микроклизми и др. Задълбочени биофармацевтични и фармакокинетични изследвания са установили значителни предимства на ректалното приложение на различни лекарства с вещества, принадлежащи към почти всички известни фармакологични групи.

Да, за постоперативна профилактикатромбоемболия, се препоръчват супозитории с бутадион, чието приложение осигурява по-високо ниво на веществото в кръвта и намаляване на броя на страничните ефекти на това вещество, отколкото след перорално приложение на таблетки (Thuele et al., 1981).

Ректално приложениеиндометацин, фенилбутазон осигурява, в допълнение към високата бионаличност, удължаване на действието на тези противовъзпалителни лекарства (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).

Ректалното приложение на морфин хидрохлорид в доза от 0,3 mg/kg при жени преди гинекологични операции по отношение на бионаличността и ефективността не е по-ниско от интрамускулните инжекции на това вещество (Westerling I984).

Ректалните лекарствени форми със сърдечни гликозидни препарати са от изключителен интерес при случаи на значителна дисфункция на сърдечно-съдовата система. Супозиториите, микроклизмите и ректоаерозолите осигуряват не само бързо доставяне на активните съставки в тялото, но и спомагат за намаляване на техните нежелани странични ефекти.

Така строфантинът и коргликонът в ректални супозитории(Peshekhonova L.L., 1982-84) имат много високи стойности на бионаличност, докато има значително намаляване на техните странични ефекти нежелано действие, характерни за инжекционните лекарства.

Специално вниманиезаслужава да се установят параметрите на бионаличността на веществото в ректални лекарствени форми за въвеждане в анестезияпри деца. Редица автори отбелязват по-висока бионаличност на флунитразепам в ректални супозитории в сравнение с интрамускулно инжектиране. Установено е, че ректалната премедикация с флунитразепам осигурява добра адаптациядеца до анестезия, без странични ефекти.

Описани са резултатите от успешната премедикация при деца със състави от транквиланти и барбитурати под формата на супозитории и микроклизми.

Видът на основата на супозиториите, естеството на използваното повърхностноактивно вещество, агрегатното състояние на прилаганото лекарствено вещество (разтвор, суспензия, емулсия), интензивността и вида на технологичната обработка (топене, изливане, пресоване и др.) оказват значително влияние. не само върху скоростта и пълнотата на усвояване различни веществаот ректалните лекарствени форми, но също и на нивото на страничните ефекти, характерни за определени вещества.

Отбелязано значително въздействиеестеството на основата на супозиториите върху фармацевтичната и биологичната наличност на аминофилин, аминофилин, дипрофилин, парацетамол и други вещества в супозиториите. Освен това бионаличността на парацетамол под формата на супозитории може да варира от 68% до 87% в зависимост от използваната технология и основата на супозиториите (Feldman, 1985). За ацетилсалициловата киселина намаляването на нивото на елиминиране в урината е ясно видимо след прилагане на пациенти на супозитории, съдържащи големи кристали от това вещество, покрити със защитна обвивка.

Мехлемите са най-разпространената лекарствена форма в дерматологичната практика. Чрез въвеждане на лекарствени вещества в различни основи, като се използват различни ексципиенти (разтворители, диспергатори, повърхностноактивни вещества, DMSO и др.), Възможно е рязко да се увеличи интензивността (скорост и степен) на абсорбция на лекарствени вещества или, обратно, значително да се намали.

По този начин сулфонамидните вещества имат най-голям терапевтичен ефекткогато ги въвеждате в емулсионни мехлеми. Чрез добавяне на Tween-80 е възможно да се увеличи абсорбцията на норсулфазол от основата на мехлема (вазелин) от 0,3% до 16,6%. Добавянето на различни нейонни повърхностно активни вещества може драстично да увеличи бактерицидния ефект на мехлемите с фенол, някои антибиотици и сулфонамиди.

Биофармацевтичните изследвания на мехлеми с фенхизол и бутамедрол маз, разработени в катедрата по лекарствена технология на ZSMU, потвърдиха значителна зависимост на бионаличността активни съставкиот мехлеми от естеството на мехлемната основа. Полиетиленоксидната мазилна основа осигурява не само интензивно освобождаване на съставките, но и допринася значително повече високо нивобионаличност на хиназопирин и бутадион в сравнение с други хидрофилни и хидрофобни бази. При сравняване на вносния мехлем "Butadion" (VNR) и мехлема "Butamedrol", разработен в катедрата (L.A. Puchkan), беше надеждно установено, че по отношение на силата на противовъзпалителния ефект, благодарение на научно обоснован избор на превозвачът, последният е по-добър вносен наркотик 1,5 - 2,1 пъти.

Станоева Л. и др. потвърждава значителното влияние на естеството на основата на мехлема върху бионаличността на етакридинов лактат под формата на мехлем, редица автори установяват влиянието на основата на мехлема върху бионаличността на дексаметазон (Moes-Henschel 1985), салицилова киселина и др.

Например, при една и съща доза анестетик панакаин в мехлема, силата на аналгетичния ефект на мехлема с него, в зависимост от естеството на основата, варира от 10 до 30 пъти.

Така в биофармацевтичен експеримент е установено влиянието върху параметрите на фармацевтичната и биологична наличност и вида на лекарствените форми. Степента на влияние на лекарствената форма върху процесите на освобождаване и абсорбция се определя от нейния състав, физическо състояниекомпоненти, технологични особености на получаване и други променливи фактори, което е особено очевидно за симулирани лекарствени форми. Според Gibaldi (1980), по отношение на фармацевтичната наличност, всички основни лекарствени форми могат да бъдат подредени в следния ред: разтвори > микрокристални суспензии > RLF > капсули > таблетки > филмирани таблетки.

Алгоритъм за определяне на възможността за образуване на изомери на органични вещества

Алтернативни методи в токсикологичните изследвания на химикали. Пробантите са доброволци и опитни чорапи.

Антибиотиците са химически вещества, произведени от микроорганизми, които имат способността да убиват бактерии и други микроби или да потискат тяхната активност.

В резултат на химическа модификация лекарствата обикновено губят своите биологична активност. По този начин тези реакции ограничават ефекта на лекарствата във времето. При чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на микрозомалните ензими, продължителността на действие на редица лекарствени вещества се увеличава. Някои лекарства намаляват активността на монооксигеназната система. Например хлорамфениколът и бутадиенът инхибират ензимите на микрозомалното окисление. Антихолинестеразни лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата, нарушават функционирането на фазата на конюгация, така че удължават ефектите на лекарствата, които са инактивирани от тези ензими. В допълнение, скоростта на всяка от реакциите на биотрансформация на лекарството зависи от генетични, физиологични фактори и екологичното състояние на околната среда.

Възрастови характеристики. Чувствителност към лекарстваварира в зависимост от възрастта. Например активността на метаболизма на лекарствата при новородени през първия месец от живота е значително различна от тази при възрастните. Това се дължи на дефицита на много ензими, участващи в биотрансформацията на лекарствата, бъбречната функция, повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и недостатъчното развитие на централната нервна система. По този начин новородените са по-чувствителни към определени вещества, които засягат централната нервна система (по-специално морфин). Левомицетинът е много токсичен за тях; това се обяснява с факта, че в черния дроб на новородените ензимите, необходими за неговата биотрансформация, са неактивни. В напреднала възраст метаболизмът на лекарствата е по-малко ефективен: функционалната активност на черния дроб намалява и скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците е нарушена. По принцип чувствителността към повечето лекарства в напреднала възраст е повишена и поради това дозата им трябва да се намали.

Генетични фактори. Индивидуалните различия в метаболизма на редица лекарства и в реакциите към лекарства се обясняват с генетичен полиморфизъм, т.е. съществуването на изоформи на някои биотрансформационни ензими в популацията. В някои случаи повишена чувствителносткъм лекарства може да се дължи на наследствен дефицит на някои ензими, участващи в химическата модификация. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа или повече (в нормални условиядитилин действа в рамките на 5-7 минути). Известно е, че скоростта на ацетилиране на противотуберкулозното лекарство изониазид варира в доста широки граници. Има индивиди с бърза и бавна метаболизираща активност. Смята се, че при хора с бавно инактивиране на изониазид се нарушава структурата на протеините, които регулират синтеза на ензима ацетилтрансфераза, който осигурява конюгирането на изониазид с ацетиловия остатък.

Фактори на околната среда. Факторите на околната среда, като йонизиращо лъчение, температура, състав на храната и особено различни химикали (ксенобиотици), включително самите лекарствени вещества, също оказват значително влияние върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.