Карбапенеми: спектър на действие, показания, странични ефекти. Новите антибиотици в клиничната практика включват карбапенеми

В Русия се прилагат ИМПЕНЕМИ ПЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ), в Япония - също биапенем и панипенем. Проучват се орални карбапенеми, санфетринем и фаропенем.

Първото лекарство от групата на карбопенемите, имипенем, се появява през клинична практикапрез 1980 г. Произвежда се от микроорганизми Streptomyces cattleya. Меропенем е стабилно производно на имипенем. Към днешна дата са известни повече от 40 естествени и синтетични представители на карбапенемите.

Те се характеризират с по-висока устойчивост към действието на бактериалните b-лактамази в сравнение с пеницилините и цефалоспорините, имат по-широк спектър на действие и се използват при тежки инфекции с различна локализация. По-често се използват като резервни лекарства, но когато животозастрашаващаинфекциите могат да се считат за емпирична терапия от първа линия.

Имипенемът причинява ерадикация на предимно грам-положителни бактерии, докато меропенемът до голяма степен потиска грам-отрицателните бактерии, включително Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, причинители на сап и мелиоидоза.

Карбапенемите, подобно на други антибиотици от β-лактамната група, имат бактерициден ефект чрез нарушаване на синтеза на клетъчната стена на микроорганизмите. Те проникват през порините на клетъчната стена по-лесно от другите β-лактами, тъй като имат положителни и отрицателни заряди в молекулата, променена позиция на серния атом и разклонена странична верига.

Терапевтичният ефект на карбопенемите не зависи от максималната концентрация, а от времето, през което се поддържа над минималната постоянна концентрация (МКК) за даден патоген. Необходимо е да се поддържа постоянна концентрация на антибиотици в кръвта на ниво 2-4 пъти над стойностите на MIC. В това отношение основното значение не е размерът на единичната доза, а честотата на инжекциите. Карбапенемите обикновено имат дълъг пост-антибиотичен ефект срещу грам-отрицателни бактерии. Те предотвратяват отделянето на бактериални ендотоксини, които причиняват инфекциозно-токсичен шок и други хемодинамични нарушения.

Предимството на меропенема е способността му да прониква в макрофагите и да повишава тяхната фагоцитна активност. Под въздействието на меропенем се ускорява унищожаването на фагоцитираните микроорганизми.

Естествената резистентност към карбапенеми е характерна за флавобактериите; придобитата резистентност се среща рядко (идентифицирана само при 7 щама на Pseudomonas aeruginosa).

Спектър на дейност.Карбапенемите са активни срещу грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми.

Чувствителни към карбапенеми са стафилококи (с изключение на резистентни към метицилин), стрептококи, гонококи, менингококи, пневмококи (карбапенемите са по-ниски от ванкомицин в тяхната активност срещу пневмококи).

Силно активен срещу повечето грам-отрицателни микроорганизми (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), включително щамове, резистентни към III-IV поколение цефалоспорини и инхибиторно защитени пеницилини. Малко по-ниска активност срещу Proteus и назъбване.

Карбапенемите са силно активни срещу спорообразуващи и неспорообразуващи анаероби.

Карбапенемите обаче се инактивират от карбапенемазите. Карбапенемазите се произвеждат от Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa и други бактерии. Има известни огнища на болнични инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, които секретират карбапенемази.

Рядко се развива вторична резистентност на микроорганизмите към карбапенеми. Резистентните микроорганизми се характеризират с кръстосана резистентност към всички лекарства.

Комбинирано лекарство ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (TIE-NAM)инжектиран във вена чрез капково, тъй като при инжектиране на болус се появяват гадене и повръщане.

Карбапенемите се свързват с кръвните протеини в минимална степен (2%) и проникват във всички тъкани и среди на тялото, включително цереброспиналната течност и некротизираната тъкан на панкреаса. 70% от дозата им се екскретира непроменена в урината. Антибиотиците се отстраняват от тялото по време на хемодиализа.

Карбапенемите са необходими за емпирично лечение на тежки придобити в обществото и болнични инфекции, причинени от мултирезистентна микрофлора. В повечето случаи монотерапията с карбапенеми замества комбинираната употреба на 3 лекарства - цефалоспорин от трето поколение, аминогликозид и метронидазол. Ефективността на лечението с карбапенеми е 70-90%.

Показания за употреба са както следва:

Болнична пневмония (включително при пациенти с изкуствена вентилациябели дробове);

Белодробен сепсис при кистозна фиброза;

Усложнени инфекции пикочните пътища;

Интраабдоминални инфекции, придобити в обществото и в болница (80% от случаите са деструктивни лезии на коремните органи, 20% са хирургични интервенции и наранявания);

Гинекологични и акушерски инфекции;

Инфекции на кожата, меките тъкани, костите и ставите;

Диабетно стъпало;

Неутропенична треска;

Ендокардит, сепсис;

Менингит и мозъчен абсцес (предписват само меропенем);

Профилактика на инфекциозни усложнения от анестезия и периоперативни инфекции.

При 20% от пациентите инжекциите с имипенем са придружени от странични ефекти - гадене, повръщане, диария, алергични реакции (в 50% от случаите са кръстосани реакции с други β-лактами). При заболявания на централната нервна система и бъбречна недостатъчностсъществува риск от тремор и гърчове поради антагонизъм с GABA. Меропенем се понася много по-добре - не предизвиква диспептични разстройства и конвулсии.

Карбапенемите са противопоказани при свръхчувствителност към β-лактамни антибиотици, бременност и кърмачета под 3 месеца. По време на лечението се избягва кърменето.

Ролята на антибактериалната терапия в съвременната клинична практика е огромна и неоценима. Наскоро високоефективни антибиотици на нови фармакологични групи, с които повечето лекари са недостатъчно или изобщо не са запознати. Имайки предвид, че „Nemo omnia potest scire” („Никой не може да знае всичко”, лат.), авторът предлага тази информация на просветеното внимание на своите колеги.

карбапенеми

Основни характеристики.Карбапенемите, които включват имипенемциластатин и меропенем, представляват група сравнително наскоро разработени ®-лактамни антибиотици с широк спектър на действие срещу грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми. Имипенемциластатин е първият антибиотик от тази група, който става достъпен за употреба. В проксималните бъбречни тубули лекарството се метаболизира от ензима дехидропептидаза-1 (DHP-1), поради което може да се използва само в комбинация с циластатин (в съотношение 1:1), който специфично инхибира DHP-1. Добавянето на циластатин към имипенем повишава бъбречната екскреция на имипенем от 5-40% до 70%, постигайки концентрации доста над минималната инхибираща концентрация (MIC) за микроорганизми, причиняващи инфекции пикочните пътища. При възрастни имипенем-циластатин, поради много широкия си спектър на антимикробно действие и относителна нечувствителност към много ®-лактамази, може да се използва за доста голям брой инфекции.

Антимикробна активност . Имипенем-циластатин и меропенем се характеризират с много висока активностсрещу повечето клинично важни аеробни и анаеробни микроорганизми. И двете лекарства са устойчиви на хидролиза от почти всички основни ®-лактамази. Въпреки това, имипенемът и, в малко по-малка степен, меропенемът са антибиотици, които могат да причинят индукция на Enterobacteriaceae I-хромозомни ®-лактамази. Разбира се, има разлики в активността срещу определени микроорганизми, но и двата карбапенема са доста активни срещу следните микроорганизми: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(меропенем), стрептококи от група А, S.agalactiae, ентерококи, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Bacteroides видове и анаеробни микроорганизми.

Фармакокинетика. Полуживот на имипенем при деца на възраст над 3 месеца. а при възрастни е приблизително 1 час, така че 30-минутни инфузии на лекарството могат да се извършват 4 пъти на ден. Когато имипенемациластатин се използва при възрастни с увредена бъбречна функция или предшестващо увреждане на централната нервна система, могат да се появят гърчове. Установено е, че този ефект е дозозависим. Все още не е ясно кое от двете вещества е отговорно за тези гърчове - имипенем или циластатин. Поради тези опасения, имипенем-циластатин има ограничена употреба в педиатрията. Въпреки това, имипенем циластатин сега се използва рутинно като лечение от първа линия за Enterobacteriaceae и интраабдоминални инфекции. До момента няма съобщения за гърчове по време на лечение с меропенем.

Показания за употреба на карбапенеми:

• интраабдоминални инфекции, причинени от комбинация от аеробни и анаеробни микроорганизми;
• усложнени инфекции на меките тъкани;
• инфекции при имунокомпрометирани пациенти, включително новородени;
• инфекции, причинени от ентеробактерии.

Клинична ефективностимипенемациластатин при лечението на тези инфекции е доста висок и възлиза на повече от 70%. Употребата като цяло не е придружена от сериозни странични ефекти, но понякога са наблюдавани гадене и повръщане; този ефект най-често се свързва със скоростта на инфузия.

Меропенем, представител на групата на карбапенемите, подобно на имипенем/циластатин, се характеризира с много широк спектър на антимикробно действие. Проучванията, включващи повече от 6 хиляди възрастни, показват, че това е надежден антибиотик и странични ефектисе наблюдават рядко, конвулсии не се появяват по време на употреба. Все още няма достатъчно проучвания за фармакокинетиката и ефективността на меропенем при деца, страдащи от инфекциозни заболявания, но техните резултати, по-специално тези, получени при лечението на менингит, са доста задоволителни.

Голямото предимство и на двата карбапенема е тяхната широкоспектърна резистентност към ®-лактамази. Въз основа на наличните данни се използват следните дози: имипенем-циластатин интравенозно при 15-25 mg / kg (деца) и 0,5-1 g (възрастни) 4 пъти дневно; меропенем интравенозно 40 mg/kg (деца) и 1 g/kg (възрастни) 3 пъти дневно.

Монобактами

Основни характеристики.Най-широко използваният в момента антибиотик от групата на монобактамите, азтреонам, е регистриран още в края на 80-те години, но клиничната осъществимост на използването на това лекарство за лечение на различни инфекции е оценена едва в началото на 90-те години. Лекарството има няколко уникални качества, благодарение на които заема специално място сред антибиотиците. Когато се използва, страничните ефекти се появяват много рядко. Въпреки това, лекарството не влиза в кръстосани взаимодействияс други ®-лактамни антибиотици, той е много ефективен срещу грам-отрицателни микроорганизми, включително P.aeruginosa. Механизмът на действие е подобен на този на пеницилините, за които е известно, че инхибират синтеза на бактериалната клетъчна стена.

Антимикробна активност. Азтреонам е бактерициден антибиотик, особено активен срещу грам-отрицателни микроорганизми; грам-положителните микроорганизми и анаеробите са нечувствителни към него. Следните бактерии са чувствителни към азтреонам: Enterobacteriaceae, включително E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus видове, включително Proteus mirabilis и Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeriи Serratia marescens, също проявява висока активност in vitro и in vivo срещу P. aeruginosa, но не и срещу други видове Pseudomonas. Видовете Acinetobacter обикновено са резистентни към азтреонам. Други силно чувствителни грам-отрицателни микроорганизми включват H. influenzae, N. gonorrhoeae и Salmonella и Shigella видове.

Фармакокинетика. Времето на полуживот при възрастни е около 2 часа, а при недоносени новородени се увеличава до почти 5 часа. Свързващата активност на азтреонама с протеините е приблизително 56%. След интрамускулно или венозно приложениенастъпва дълготрайна дифузия в тъканите; Aztreonam прониква добре в пространството на цереброспиналната течност при пациенти с бактериален менингит. Концентрацията в урината е повече от 100 mcg/ml 24 часа след интравенозно приложение, високи концентрации се постигат и в жлъчката, перитонеалната, синовиалната и блистерната течност. Концентрациите в храчката са по-ниски (2–5%), а в кърмата много ниски (под 1%). Елиминирането на азтреонам става предимно през бъбреците чрез активна тубулна екскреция. Отделянето също се осъществява частично чрез метаболизъм в черния дроб.

Показания за употреба на азтреонам:

• тежки инфекции, причинени от грам-отрицателни бактерии, резистентни на аминогликозиди или широкоспектърни ®-лактамни антибиотици;
• инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми при пациенти с алергии към ®-лактамни антибиотици;
• същите инфекции - при пациенти с тежко бъбречно увреждане;
• сепсис, причинен от грам-отрицателни микроорганизми при новородени;
• ендобронхиални инфекции, причинени от P.aeruginosa при пациенти с кистозна фиброза;
• усложнени инфекции на пикочните пътища, причинени от грам-отрицателни микроорганизми (като алтернатива на лечението с аминогликозиди или ®-лактамни антибиотици);
• бактериален менингит, причинен от грам-отрицателни микроорганизми (като алтернатива на лечението с цефалоспорини от трето поколение).

Клинични изпитвания.Ефективността и надеждността на азтреонам при лечение на инфекции, причинени от грам-отрицателни бактерии, особено при деца, е доказана в много проучвания. Наскоро беше документирано, че азтреонам е ефективен при лечението на неонатален сепсис и бактериален менингит, причинени от грам-отрицателни микроорганизми; страничните ефекти са редки.

Aztreonam е отлична алтернатива на аминогликозидите или широкоспектърните ®-лактамни антибиотици при лечението на тежки инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, особено при новородени.

Препоръчват се следните дози азтреонам: за деца под 1 седмична възраст. с телесно тегло под 2000 g, 60 mg / kg 2 пъти дневно; деца под 1 седмица. с телесно тегло над 2000 g, 90 mg / kg 3 пъти на ден; деца на възраст от 1 до 4 седмици. 90 mg/kg (тегло при раждане под 2000 g) или 120 mg/kg (тегло при раждане над 2000 g) 3 пъти на ден; деца на възраст над 4 седмици. 120 mg/kg 4 пъти дневно (максимум 8 g 4 пъти дневно).

Гликопептиди

основни характеристики. В момента са регистрирани два гликопептидни антибиотика: ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицинът е разработен през 1956 г., но след това е извършена регистрация при липса на резултати от адекватни токсикологични и фармакологични изследвания. Първоначално, въз основа на клинични наблюдения, беше общоприето, че ванкомицинът е силно нефротоксичен и ототоксичен, но по-късно това не беше потвърдено в експерименти с животни и клинични проучвания. Употребата на ванкомицин през първите дни може да бъде придружена от анафилактична реакция, причинена от освобождаването на хистамин. Тази реакция се нарича още синдром на "червения човек".

Теикопланин е сравнително наскоро разработен гликопептиден антибиотик, който може да се използва като алтернатива на ванкомицин при лечението на грам-положителни инфекции, по-специално тези, причинени от резистентни на метицилин микроорганизми. За разлика от ванкомицин, той е силно свързан със серумните протеини (повече от 70%) и има много дълъг периодполуживот в серума (повече от 50 часа). Тейкопланин може да се прилага интравенозно или интрамускулно веднъж дневно; Когато се използва, страничните ефекти се наблюдават по-рядко, отколкото при употребата на ванкомицин.

Антимикробна активност. Активността на двете лекарства е приблизително еднаква и е насочена срещу S.aureus, коагулазоотрицателни стафилококи, стрептококи и клостридии. И двете лекарства са активни и срещу метицилин-резистентни стафилококи.

Фармакокинетика. Полуживотът варира от 33,7 часа при недоносени бебета до 2 часа при по-големи деца и възрастни. Както при другите антибиотици, при новородени е необходимо значително намаляване на дозата на ванкомицин. Оралната абсорбция на тейкопланин е недостатъчна, поради което, подобно на ванкомицин, той може да се прилага само интравенозно. Изключението е орално лечениепсевдомембранозен колит. Teicoplanin, за разлика от vancomycin, може да се прилага и интрамускулно, без да предизвиква оплаквания от болка. Крайният полуживот на тейкопланин варира в различни проучвания от 32 до 130 часа. Тези и други наблюдения допълнително потвърждават, че тейкопланинът дифундира бавно в тъканите, открити са високи концентрации в белите дробове и костите, черния дроб, бъбреците, надбъбречните жлези, далака и. меки тъкани. Прониква в цереброспиналната течност бавно и слабо, екскрецията се осъществява главно през бъбреците. Пациентите с бъбречна недостатъчност изискват индивидуална селекция на дозата.

Клинични изпитвания. Проучванията показват, че тейкопланин, прилаган веднъж дневно, е надежден и ефективен при лечението на грам-положителни инфекции при новородени и по-големи деца, по-специално при лечението на инфекции на меките тъкани и стафилококови инфекции при новородени.

Teicoplanin е добра алтернатива на vancomycin при лечението на грам-положителни инфекции. Добрият профил на надеждност и възможността за приложение веднъж дневно интрамускулно, заедно с висока ефективност и безопасност, правят това лекарство много удобно за амбулаторна употреба, например при лечение на инфекции на костите и меките тъкани.

Могат да се препоръчат следните дозировки: деца под 1 седмица. тейкопланин 6 mg/kg, ванкомицин 15 mg/kg 1 път на ден (телесно тегло под 2000 g) или тейкопланин 8 mg/kg 1 път на ден, ванкомицин 30 mg/kg 2 пъти на ден (телесно тегло над 2000) ; деца на възраст от 1 до 4 седмици. тейкопланин 10 mg/kg веднъж дневно, ванкомицин 20 mg/kg 2 пъти дневно (тегло под 2000 g) или тейкопланин 10 mg/kg веднъж дневно, ванкомицин 40 mg/kg 3 пъти дневно (телесно тегло над 2000 g); деца на възраст над 4 седмици. тейкопланин 12 mg/kg веднъж дневно, ванкомицин 40 mg/kg 2 4 пъти дневно; Дозата на насищане и за двете лекарства е 20 mg във всички случаи.

Неотдавна беше синтезиран и въведен в клиничната практика нов полусинтетичен гликопептид далвабанцин. Изследването на неговата антистафилококова активност показва наличието на бактерицидни свойства на лекарството срещу метицилин-чувствителни и метицилин-резистентни щамове на S.аureus. При сравняване на различни режими на дозиране на далвабанцин беше показано, че приложението 2 пъти седмично се понася добре от пациентите и има висока клинична ефективност при лечението на грам-положителни инфекции. Резултатите бяха толкова убедителни, че доведоха до заключението, че е препоръчително да се проведат проучвания за изследване на ефективността на лекарството при режим на дозиране само веднъж седмично.

Оксазолидинони

Линезолид (Zyvox) е първият представител на оксазолидиноните, нов клас синтетични антибактериални лекарства. Има предимно бактериостатичен ефект и тесен спектър на действие. Основен клинично значениелинезолид е ефективен срещу грам-положителни коки, които са резистентни на много други антибиотици, включително MRSA (резистентни на метицилин), резистентни на пеницилин пневмококи и резистентни на ванкомицин ентерококи. Наличието на интравенозни и перорални лекарствени форми позволява използването на линезолид за понижаваща терапия.

Спектър на дейност.грам-положителни коки: стафилококи S.аureus (включително MRSA), коагулазоотрицателни стафилококи; стрептококи, включително спорообразуващи - клостридии (с изключение на C.difficile), неспорообразуващи - пептострептококи, превотела, някои щамове на B.fragillis. Грам-отрицателната флора е устойчива на оксазолидини.

Фармакокинетика. Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт, бионаличността (около 100%) не зависи от храната. Бързо се разпределя в тъканите с добро кръвоснабдяване, метаболизирани в черния дроб. Екскретира се с урината главно в неактивно състояние. Полуживотът е 4,5-5,5 часа и не се променя значително при нарушена чернодробна или бъбречна функция.

Нежелани реакции. Като цяло лекарството се понася добре. Някои пациенти могат да получат диспептични симптоми, нарушения на вкуса, главоболие, умерена хематотоксичност (обратима анемия, тромбоцитопения), преходно повишаване на активността на чернодробните трансаминази и алкалната фосфатаза.

Лекарствени взаимодействия. Линезолид е слаб инхибитор на моноаминооксидазата, така че понякога може да засили пресорния ефект на някои симпатикомиметици (допамин, псевдоефедрин и др.).

Показания. Стафилококови и пневмококови инфекции- с резистентност към други антибиотици: инфекции на долните дихателни пътища - придобита в обществото и нозокомиална пневмония; инфекции на кожата и меките тъкани; ентерококови инфекции, причинени от резистентни на ванкомицин щамове на E.faecalis или E.faecium.

Дозировка. Възрастни: перорално (независимо от храната) или интравенозно 0,4–0,6 g на всеки 12 часа. Деца над 5 години - перорално 20 mg/kg/ден. в 2 приема, независимо от храната.

Формуляри за освобождаване. Таблетки от 0,4 g и 0,6 g; гранули за приготвяне на суспензия 100 mg / 5 ml; инфузионен разтвор (2 mg/ml) в бутилки от 100, 200 и 300 ml.

Модерен клинична фармакологиясложен и разнообразен, арсенал лекарстваобширни и разнообразни. Ето защо е необходимо своевременно попълване и подобряване на придобитите знания. Препоръката на Сенека "Non scholae, sed vitae discimus"(„Учим не за училище, а за цял живот“, лат.) е много актуално в наше време.

(ЛИТЕРАТУРА)

(1) Барт Чернов. Фармакотерапия извънредни условия, прев. от английски - М.: Медицинска литература, 1999. - 368 с.

(2) Белобородова Н. В. Инфекции, причинени от грам-положителни микроорганизми и опит с употребата на ванкомицин при интензивни грижиновородени // Педиатрия. - 1997. - № 3.

(3) Белобородова Н.В. Стратегия и тактика на антибиотичната терапия при деца висок рискна базата на система за микробиологичен мониторинг. Автореферат. дис. Доктор на медицинските науки - 1996. - 47 с.

(4) Богун Л.В. Преглед на чуждестранната преса за антибактериалната терапия // Клинична антибиотична терапия. - 2005. - № 3. - С. 32–35.

(5) Машковски M.D. Лекарства. Наръчник за лекари в 2 тома. - Ед. 13. - Х.: Торгсинг, 1997.

(6) Tauschnitz R. Антибактериална химиотерапия. Ед. 2, рев. и допълнителни, прев. с него. - 1994. - 112 с.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Нови механизми на бактериална резистентност към антимикробни средства. N англ. J. Med. - 1991 г.; 324:601-12.

(8) Cohen M. L. Епидемиология на лекарствената резистентност: Последици за пост-антимикробна ера. Наука1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Кризата в антибиотичната резистентност. Наука 1992; 257:1064-73.

По-често като резервни лекарства, но при животозастрашаващи инфекции те могат да се считат за първостепенна емпирична терапия.

Механизъм на действие

Карбапенемите имат мощен бактерициден ефект поради нарушаване на образуването на бактериалната клетъчна стена. В сравнение с други β-лактами, карбапенемите са в състояние да проникнат по-бързо през външната мембрана на грам-отрицателните бактерии и освен това имат изразен PAE срещу тях.

Спектър на активност

Карбапенемите действат върху много грам-положителни, грам-отрицателни и анаеробни микроорганизми.

Стафилококи (с изключение на MRSA), стрептококи, включително S. pneumoniae(карбапенемите са по-ниски от ванкомицин в тяхната активност срещу ARP), гонококи, менингококи. Имипенем действа върху E.faecalis.

Карбапенемите са силно активни срещу повечето грам-отрицателни бактерии от семейството Enterobacteriaceae(Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), включително щамове, резистентни към III-IV поколение цефалоспорини и защитени от инхибитори пеницилини. Малко по-ниска активност срещу Proteus, назъбване, H.influenzae. Повечето щамове P. Aeruginosaпървоначално чувствителен, но по време на употребата на карбапенеми се наблюдава повишаване на резистентността. Така, според многоцентрово епидемиологично проучване, проведено в Русия през 1998-1999 г., резистентността към имипенем при нозокомиални щамове P. Aeruginosaв интензивното отделение е 18,8%.

Карбапенемите имат относително слаб ефект върху B.cepacia, е стабилен S.малтофилия.

Карбапенемите са силно активни срещу образуващите спори (с изключение на C.difficile) и неспорообразуващи (включително B. fragilis) анаероби.

Вторична резистентност на микроорганизми (с изключение на P. Aeruginosa) рядко се развива до карбапенеми. За резистентни патогени (с изключение на P. Aeruginosa) се характеризира с кръстосана резистентност към имипенем и меропенем.

Фармакокинетика

Карбапенемите се използват само парентерално. Те се разпределят добре в тялото, създавайки терапевтични концентрации в много тъкани и секрети. По време на възпаление на менингите те проникват през BBB, създавайки концентрации в CSF, равни на 15-20% от нивото в кръвната плазма. Карбапенемите не се метаболизират и се екскретират предимно от бъбреците непроменени, поради което в случай на бъбречна недостатъчност тяхното елиминиране може значително да се забави.

Поради факта, че имипенем се инактивира в бъбречните тубули от ензима дехидропептидаза I и не създава терапевтични концентрации в урината, той се използва в комбинация с циластатин, който е селективен инхибитордехидропептидаза I.

По време на хемодиализа карбапенемите и циластатинът бързо се отстраняват от кръвта.

Нежелани реакции

Алергични реакции:обрив, уртикария, оток на Quincke, треска, бронхоспазъм, анафилактичен шок.

Местни реакции:флебит, тромбофлебит.

Стомашно-чревния тракт:глосит, хиперсаливация, гадене, повръщане, в редки случаи диария, свързана с антибиотици, псевдомембранозен колит. Мерки за облекчаване: ако се появи гадене или повръщане, скоростта на приложение трябва да се намали; ако се развие диария, използвайте антидиарейни лекарства, съдържащи каолин или атапулгит; ако се подозира псевдомембранозен колит, прекратете карбапенемите, възстановете водния и електролитния баланс и, ако е необходимо, предписвайте метронидазол или ванкомицин перорално.

ЦНС:замаяност, нарушения на съзнанието, тремор, конвулсии (обикновено само при използване на имипенем). Полезни мерки: ако се развие силен тремор или гърчове, е необходимо да се намали дозата на имипенем или да се преустанови, т.к. антиконвулсантиТрябва да се използват бензодиазепини (диазепам).

Други:хипотония (по-често при бързо интравенозно приложение).

Показания

Тежки инфекции, главно нозокомиални, причинени от мултирезистентна и смесена микрофлора:

Бактериални инфекции при пациенти с неутропения.

Невротоксичност.Имипенем (но не меропенем) проявява конкурентен антагонизъм с GABA и следователно може да има зависим от дозата стимулиращ ефект върху централната нервна система, което води до тремор или конвулсии. Рискът от гърчове се увеличава при пациенти с черепно-мозъчна травма, инсулт, епилепсия, бъбречна недостатъчност и възрастни хора. Имипенем не се използва за лечение на менингит.

Чернодробна дисфункция.Дозите на карбапенемите не изискват коригиране при пациенти с чернодробна патология, но е необходимо подходящо клинично и лабораторно наблюдение.

Промени в лабораторните показатели.По време на употребата на карбапенеми може да има временно повишаване на активността на трансаминазите, алкалната фосфатаза и лактатдехидрогеназата, както и повишаване на съдържанието на билирубин, урея, креатинин в кръвния серум и, обратно, намаляване на нивото на хемоглобина и хематокрита.

Интравенозно приложение. IV приложение на имипенем трябва да се извършва като бавна инфузия. Дози от 0,125-0,5 g трябва да се прилагат в рамките на 20-30 минути, 0,75-1,0 g - в рамките на 40-60 минути. При по-бързо приложение се увеличава рискът от развитие на гадене, повръщане, хипотония, флебит и тромбофлебит. Ако се появи гадене, скоростта на приложение трябва да се намали. Меропенем може да се прилага или като инфузия, или като болус (над 5 минути).

Лекарствени взаимодействия

Карбапенемите не трябва да се използват в комбинация с други β-лактами (пеницилини, цефалоспорини или монобактами) поради техния антагонизъм. Не се препоръчва смесването на карбапенеми в една и съща спринцовка или инфузионен комплект с други лекарства.

Информация за пациента

По време на лечението е необходимо да информирате лекаря за промени в благосъстоянието и появата на нови симптоми.

Таблица.Лекарства от групата на карбапенемите.
Основни характеристики и особености на приложение

КРЪЧМА	Лекформа ЛС	T ½, h *	Дозов режим	Характеристики на лекарствата
Имипенем/циластатин	пор. д/инф. 0,5 гр в бутилката Порт.d/v/m в. 0,5 g в бутилка.	1	IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден) деца: до 3 месеца: вижте раздел „Употреба на АМП при деца”; над 3 месеца с телесно тегло: под 40 kg - 15-25 mg/kg на всеки 6 часа; над 40 kg - както при възрастни (но не повече от 2,0 g/ден) V/m Възрастни: 0,5-0,75 g на всеки 12 часа	В сравнение с меропенем, той е по-активен срещу грам-положителни коки, но по-малко активен срещу грам-отрицателни пръчици. Има по-широки показания, но не се прилага при менингит.
Меропенем	пор. д/инф. 0,5 g; 1,0 g в бутилката	1	IV Възрастни: 0,5-1,0 g на всеки 8 часа; при менингит 2,0 g на всеки 8 часа Деца над 3 месеца: 10-20 mg/kg на всеки 8 часа; при менингит, кистозна фиброза - 40 mg/kg на всеки 8 часа (но не повече от 6 g/ден)	Разлики от имипенем: - по-активен срещу грам-отрицателни бактерии; - по-малко активен срещу стафилококи и стрептококи; - не се инактивира в бъбреците; - няма конвулсивна активност; - по-малко вероятно да предизвика гадене и повръщане; - не се използва при инфекции на костите и ставите, бактериален ендокардит; - не се използва при деца под 3 месеца - може да се прилага като болус за 5 минути - без IM лекарствена форма

* При нормална бъбречна функция

АНТИБИОТИЦИ-КАРБАПЕНЕМИ

МЕРОПЕНЕМ (Мкропенем)

Синоними:Меронем.

Фармакологичен ефект.Широкоспектърен антибиотик карбапенем. Действа бактерицидно (унищожава бактериите), нарушавайки синтеза на клетъчната стена на бактериите. Активен срещу много клинично значими грам-положителни и грам-отрицателни аеробни (развиващи се само в присъствието на кислород) и анаеробни (способни да съществуват в отсъствието на кислород) микроорганизми, включително щамове, произвеждащи бета-лактамази (ензими, които разрушават пеницилините).

Показания за употреба.Бактериални инфекции, причинени от патогени, чувствителни към лекарството: инфекции на долните дихателни пътища и белите дробове; инфекции на пикочно-половата система, включително усложнени инфекции; коремни инфекции; гинекологични инфекции (включително след раждане); инфекции на кожата и меките тъкани; менингит (възпаление на мембраните на мозъка); септицемия (форма на инфекция на кръвта от микроорганизми). Емпирична терапия (лечение без ясна дефиниция на причината за заболяването), включително начална монотерапия (лечение с едно лекарство) за подозр. бактериална инфекцияпри пациенти с отслабен имунитет (защитните сили на организма) и при пациенти с неутропения (намаляване на броя на неутрофилите в кръвта).

Начин на приложение и доза.Преди да се предпише лекарство на пациент, препоръчително е да се определи чувствителността към него на микрофлората, която е причинила заболяването при този пациент. Лекарството се прилага интравенозно на всеки 8 часа и продължителността на терапията се определя индивидуално, като се вземе предвид локализацията на инфекцията и тежестта на нейното протичане. Възрастни и деца с тегло над 50 kg с пневмония (пневмония), инфекции на пикочно-половата система, гинекологични инфекции, В

включително ендометрит (възпаление на вътрешната обвивка на матката), инфекции на кожата и меките тъкани се предписват в еднократна доза от 0,5 g. При пневмония, перитонит (възпаление на перитонеума), септицемия, както и при съмнение за бактериална инфекция. при пациенти с неутропения единична доза 1 g; при менингит - 2гр. За деца на възраст от 3 месеца до 12 години еднократната доза е 0,01-0,012 g/kg. При пациенти с нарушена бъбречна функция режимът на дозиране се определя в зависимост от стойностите на креатининовия клирънс (скоростта на пречистване на кръвта от крайния продукт на азотния метаболизъм - креатинин). Меропенем се прилага като интравенозна инжекция за най-малко 5 минути или като интравенозна инфузия за 15-30 минути. За интравенозни инжекции лекарството се разрежда със стерилна вода за инжектиране (5 ml на 0,25 g от лекарството, което осигурява концентрация на разтвора от 0,05 g / ml). За интравенозна инфузия лекарството се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид, 5% или 10% разтвор на глюкоза.

Страничен ефект.Копривна треска, обрив, сърбеж, коремна болка, гадене, повръщане, диария; главоболие, парестезия (усещане за изтръпване на крайниците); развитие на суперинфекция (тежки, бързо развиващи се форми на инфекциозно заболяване, причинено от устойчиви на лекарства микроорганизми, които преди са били в тялото, но не се проявяват), включително кандидоза (гъбично заболяване) на устната кухина и вагината; на мястото на интравенозно приложение - възпаление и болка, тромбофлебит (възпаление на стената на вената с нейното запушване). По-рядко - еозинофилия (увеличен брой на еозинофилите в кръвта), тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите в кръвта), неутропения (намален брой на неутрофилите в кръвта); фалшиво положителен директен или индиректен тест на Coombs (тест, който диагностицира автоимунни кръвни заболявания). Описани са случаи на обратимо повишаване на серумния билирубин (жлъчен пигмент), ензимната активност: трансаминази, копринена фосфатаза и лактат дехидрогеназа.

Противопоказания.Свръхчувствителност към лекарството, към карбапенеми, пеницилини и други беталактамни антибиотици.

Предписвайте меропенем с повишено внимание на пациенти със заболявания стомашно-чревния тракт, особено колит (възпаление на дебелото черво), както и пациенти с чернодробни заболявания (под контрола на трансаминазната активност и концентрацията на билирубин в кръвната плазма). Трябва да имате предвид възможността за псевдомембранозен колит (чревни колики, характеризиращи се с пристъпи на коремна болка и отделяне на голямо количество слуз в изпражненията), ако се развие диария по време на приема на антибиотик. Едновременното приложение на меропенем с потенциално нефротоксични (увреждащи бъбреците) лекарства трябва да се използва с повишено внимание.

Лекарството трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти с анамнеза за алергични реакции.

Употребата на меропенем по време на бременност и кърмене е възможна само в случаите, когато потенциалната полза от употребата му, според лекаря, оправдава възможен рискза плода или детето. Във всеки случай е необходимо строго медицинско наблюдение. Няма опит с употребата на меропенем в педиатричната практика при пациенти с неутропения или вторичен имунен дефицит. Ефикасност и поносимост на лекарството при деца под 3-месечна възраст. не е установено и поради това не се препоръчва многократна употреба при тази категория пациенти. Няма опит с употреба при деца с увредена чернодробна и бъбречна функция.

Форма за освобождаване.Сухо вещество за интравенозно приложение в бутилки от 0,5 g и 1 g.

Условия за съхранение.Списък Б. На сухо място, защитено от светлина.

група карбапенемиса бета-лактамни антибиотици с много широк спектър на действие. Тези лекарства са по-устойчиви от пеницилините и цефалоспорините към действието на бета-лактамазите на бактериалните клетки и имат бактерициден ефект чрез блокиране на синтеза на клетъчната стена.

Карбапенемите са активни срещу много Gr(+)- и Gr(-) микроорганизми. Това се отнася преди всичко за ентеробактерии, стафилококи (с изключение на метицилин-резистентни щамове), стрептококи, гонококи, менингококи, както и Gr(-) щамове, резистентни към два цефалоспорина. последните поколенияи защитени пеницилини. В допълнение, карбапенемите са много ефективни срещу спорообразуващи анаероби.

Всички лекарства от тази група се използват парентерално. Бързо и дълготрайно те създават терапевтични концентрации в почти всички тъкани. При менингит те са способни да проникнат през кръвно-мозъчната бариера. Предимството на всички карбапенеми е, че не се метаболизират и се екскретират чрез бъбреците в първоначалния си вид. Последното трябва да се има предвид при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност с карбапенеми. В този случай елиминирането на карбапенемите ще бъде значително забавено.

Карбапенемите са резервни антибиотици, използвани в случай на неефективност на лечението, например цефалоспорини от по-младо поколение. Показания: тежки инфекциозни процеси на дихателната, пикочната система, тазовите органи, генерализирани септични процеси и др. Да се ​​използва с повишено внимание при бъбречна недостатъчност (индивидуална корекция на дозата), чернодробна патология, неврогенни нарушения. Не се препоръчва употребата на карбапенеми по време на бременност. Противопоказан при индивидуална непоносимост към карбапенеми, както и при паралелна употреба на бета-лактами от други групи. Възможни са кръстосани алергични реакции с пеницилинови и цефалоспоринови лекарства.

Имипенем- има висока активност срещу Gr(+) и Gr(-) флора. Въпреки това, за лечение на тежки инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, е по-добре да се използва меропенем. Не се използва за лечение на менингит, но се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Дозировка: възрастни - венозно 0,5-1,0 g на всеки 6-8 часа (но не повече от 4,0 g/ден); деца над 3 месеца с телесно тегло под 40 kg - интравенозно 15-25 mg / kg на всеки 6 часа Форма на освобождаване: прах за приготвяне на интравенозни инжекции в бутилки от 0,5 g.

Меропенем- по-активен от имипенем срещу грам-отрицателна флора, докато меропенем има по-слаба активност срещу грам-положителна флора. Използва се за лечение на менингит, но не се използва за лечение на ставни и костни инфекциозни патологии, както и за лечение на бактериален ендокардит. Той не се инактивира в бъбреците, което прави възможно лечението на тежки заболявания, които се развиват там. инфекциозни процеси. Противопоказан при деца под три месеца. Форма на освобождаване: прах за инфузия от 0,5 или 1,0 g в бутилки.

Връщане към номер

Карбапенеми в съвременната клинична практика

Бактериалната устойчивост е сериозен проблемантибактериална терапия и в тази връзка може да има сериозни социални последици. Според Reuters около 70 000 пациенти с нозокомиални инфекции са починали в Съединените щати през 2004 г. и половината от тях са били причинени от флора, устойчива на антибиотиците, които обикновено се използват за лечение на такива инфекции. Публикувани са данни, показващи по-висока смъртност при пациенти с инфекции, причинени от резистентна флора. Има съобщения за допълнителни разходи за системата на здравеопазването, свързани с резистентността на нозокомиалната флора, които според някои оценки варират от 100 милиона до 30 милиарда долара годишно.

Основните механизми на резистентност на микроорганизмите са производството на ензими, които инактивират антибиотиците; нарушаване или промяна в структурата на рецепторите, с които антибиотиците трябва да се свържат, за да потиснат бактериалния растеж; намаляване на концентрацията на антибиотици в бактериите, свързано с невъзможността за навлизането им в бактериалните клетки поради нарушена пропускливост на външната мембрана или активно отстраняване с помощта на специални помпи.

Антибиотичната резистентност се наблюдава повсеместно и има неблагоприятна тенденция на нарастване. Към днешна дата, освен резистентност към определено лекарство или група лекарства, са изолирани мултирезистентни бактерии, т.е. резистентни към основните групи антибактериални лекарства (β-лактами, аминогликозиди, флуорохинолони) и пан-резистентни, срещу които според микробиологичните изследвания няма активни антибиотици.

Историята на създаването на антибактериални лекарства е пряко свързана с решаването на определени клинични проблеми: търсенето на лекарства с висока естествена активност за потискане на стрептококи (пеницилин, ампицилин), стафилококи (оксацилин), грам-отрицателна флора (аминогликозиди); преодоляване на странични ефекти (алергия към естествени пеницилини); повишено проникване на антибиотици в тъканите и клетките (макролиди, флуорохинолони). Употребата на антибиотици обаче е довела до активиране на процесите на защита на микрофлората срещу тях. Ето защо при разработването на лекарства, които в момента се използват широко в клиниката, задачата за преодоляване на естествената и придобита резистентност на нозокомиалната флора стана спешна. Най-ярките представители на това сравнително ново поколение лекарства са карбапенемите.

Развитие на карбапенемите и техните структурни и функционални особености

Подобно на пеницилините и цефалоспорините, карбапенемите се срещат в природата. Първият карбапенем, тиенамицин, е продукт на Streptomyces cattleya. Основната структура на тиенамицин и следващите карбапенеми, като пеницилините, е петчленен β-лактамен пръстен. Химическа характеристикакарбапенемите, което ги отличава от пеницилините, е заместването на въглерода с азот на 1-ва позиция и наличието на двойни връзки между 2 и 3 въглеродни атома, висока устойчивост на хидролиза на β-лактамния пръстен на 6-та позиция и наличието на тио група на 2-ра позиция на петчленния пръстен. Смята се, че последната от тези разлики е свързана с повишената антипсевдомонална активност на карбапенемите.

Първият от карбапенемите, имипенем, се появява в клиничната практика през 1986 г. За да се увеличи стабилността на това лекарство срещу бъбречна дихидропептидаза-1, имипенем е комбиниран с инхибитор на този ензим, циластатин, което значително подобрява фармакокинетиката му в бъбреците.

Меропенем се появява в клиничната практика през 1996 г. Основната химическа разлика от имипенем е наличието на трансхидроксиетилова група в 6-та позиция, което определя стабилността на лекарството към действието на различни β-лактамази, уникалността на микробиологичните и фармакологични характеристики. Появата на странична диметилкарбамилпиролидинтио група във 2-ра позиция на петчленния пръстен рязко повишава активността на лекарството срещу Pseudomonas aeruginosa и други важни грам-отрицателни бактерии. Метиловата група в 1-ва позиция създава стабилност на лекарството срещу действието на бъбречната дихидропептидаза-1, което прави възможно използването на лекарството без циластатин.

Ертапенем стана третото лекарство от семейството на карбапенемите през 2001 г. Подобно на меропенем, той е стабилен към бъбречна дихидропептидаза-1 и различни β-лактамази. Химическата разлика на това лекарство беше заместването на метиловата група с остатък от бензоена киселина във 2-ра позиция на петчленния пръстен, което рязко увеличи свързването му с плазмените протеини. Тази цифра достига 95%, за имипенем - 20% и 2% за меропенем. В резултат на това полуживотът на лекарството от плазмата се увеличава и става възможно да се прилага веднъж дневно. Модифицирането на химическата структура има отрицателно въздействие върху неговата активност срещу неферментиращи грам-отрицателни бактерии като Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. При Psedomonas aeruginosa се предполага, че значителна промяна в заряда, увеличаване на молекулното тегло и липофилността нарушават проникването на ертапенем през мембранния поринов канал (OprD), който е критичен портал за проникване на карбапенеми.

През 2010 г. се появи нов карбапенем - дорипенем. Неговата химическа структура наподобява меропенем и ертапенем, като се различават по наличието на сулфамониламинометилпиролидинтио група на 2-ра позиция на петчленния пръстен. Тази промяна води до повишена активност срещу Staphylococcus aureus, докато активността срещу грам-положителната флора не се променя значително в сравнение с меропенем.

Механизъм на действие и значение на пеницилин-свързващите протеини

Карбапенемите, подобно на други β-лактамни антибиотици, са бактерицидни инхибитори на синтеза на клетъчната стена поради свързването им с пеницилин-свързващи протеини (PBP). PBP са протеини на цитоплазмената клетъчна стена, които завършват синтеза на пептидогликана, скелета на клетъчната стена. Карбапенемите се свързват с всички основни PBP на Грам-отрицателни бактерии. Основната разлика между свързването на карбапенеми и други β-лактами с PBP е високият афинитет към PBP-1a и -1b на Pseudomonas aeruginosa и E. coli, което води до бързо убиване на бактерии и увеличава броя на мъртвите бактерии. Сред карбапенемите, от своя страна, има разлики в афинитета към PSB-2 и -3 грам-отрицателни бактерии. Имипенем има по-голям афинитет към PSB-2 в сравнение с PSB-3. Това кара бактериите да придобият сферична или елипсовидна форма, преди да настъпи лизис. Въпреки това, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 и -3 е еднакъв. Афинитетът на меропенем и ертапенем към PSB-2 и -3 Е. coli е значително по-висок от този на имипенем. По същия начин, афинитетът към Pseudomonas aeruginosa PSB-2 е по-висок за меропенем, отколкото за имипенем, но за PSB-3 е 3-10 пъти по-висок. Меропенем и дорипенем имат еднакъв афинитет към PSB-2, -3. В същото време съществуват индивидуални различия между микробните щамове в афинитета на PBP към различни карбапенеми.

Фармакодинамични характеристики на карбапенемите

Те зависят повече от честотата на приложение на лекарството, отколкото от концентрацията в кръвта, което ги отличава от аминогликозидите и флуорохинолоните, чиято ефективност е пряко свързана с концентрацията на лекарството в плазмата. Максималният бактерициден ефект на карбапенемите се наблюдава, когато плазмените концентрации надвишават минималната инхибиторна концентрация (MIC) 4 пъти. За разлика от карбапенемите, ефективността на аминогликозидите и флуорохинолоните се увеличава пропорционално на тяхната плазмена концентрация и може да бъде ограничена само от максимално допустимата единична доза от лекарството.

Най-важният фармакодинамичен показател на карбапенемите е съотношението на времето, когато концентрацията на лекарството надвишава MIC, към времето между прилаганията на лекарството. Този показател се изразява в проценти (T > MIC%). Теоретично би било идеално концентрацията на карбапенем да се поддържа през 100% от интервала на дозиране. Това обаче не е необходимо за постигане на оптимален клиничен резултат. Освен това този интервал варира при различните β-лактамни антибиотици. За постигане на бактериостатичния ефект на антибиотика е необходим индикатор от 30-40% за пеницилини и цефалоспорини и 20% за карбапенеми. За постигане на максимален бактерициден ефект е необходимо да се постигнат 60-70% за цефалоспорините, 50% за пеницилините и 40% за карбапенемите. Въпреки че пеницилините, цефалоспорините и карбапенемите убиват бактериите по същия механизъм, разликите в T > MIC отразяват разликите в скоростта на унищожаване, която е най-бавна за цефалоспорините и най-бърза за карбапенемите. Молекулярните причини за разликата в този процес между цефалоспорините и карбапенемите може да са различните афинитети на тези лекарства към PBP-1a и -1b.

Друга важна характеристика на тези лекарства е продължителността на постантибиотичния ефект (PAE). PAE е ефектът на лекарството, който продължава след отстраняването му от системата. Сред β-лактамите PAE се наблюдава най-често при карбапенемите. PAE на имипенем срещу някои микроби, включително P. aeruginosa, продължава 1-4,6 часа. Трябва да се отбележи, че този показател може да варира значително между щамовете, принадлежащи към един и същи род. Меропенем има PAE, подобен на имипенем. Продължителността на PAE на ертапенем срещу грам-положителни бактерии е 1,4-2,6 часа. При дорипенем се наблюдава PAE срещу S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa за около 2 часа и само срещу щамове на S.aureus и P.aeruginosa.

Спектър на действие и клинична ефикасност

Най-много са карбапенемите широк обхватактивност сред всички антибактериални лекарства. Те са активни срещу грам-положителни и грам-отрицателни микроби, включително аероби и анаероби. Индикаторът MIC50 позволява да се оцени тяхната естествена активност и резистентност; по този показател те са подобни на флуорохинолоните и аминогликозидите. Някои бактерии не са естествено чувствителни към карбапенеми, като S. maltophila, B. cepacia, E. faecium и метицилин-резистентни стафилококи. Съществуват известни разлики между карбапенемите в естествената активност, което може да се дължи на нарушено проникване на лекарства през клетъчната мембранаи активността на ефлуксните помпи. Данните за сравнителната активност на всичките 4 лекарства срещу едни и същи клинични щамове микроби са много ограничени. Съществуват обаче експериментални данни от световни сравнителни изследвания за действието на тези лекарства, които също не са изчерпателни. Например, в един от тях няма сравнителна оценка на определени стойности на MIC: минимална концентрацияза дорипенем и меропенем е 0,008 μg/ml, за ертапенем - 0,06 μg/ml, а за имипенем - 0,5 μg/ml, следователно при 3023 щама E. coli сравнението на MIC90 е възможно само с горните показатели. Съществуват обаче директни сравнения на MIC на дорипенем, меропенем и имипенем срещу enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, които показват сходната им естествена активност по отношение на MIC50, която е подобна или се различава от едно до двойно разреждане. Само срещу Proteus mirabilis активността на меропенем е 4 пъти по-висока от активността на дорипенем и двете лекарства се оказват значително по-активни от имипенем; същите тенденции се запазват по отношение на MIC90. И трите лекарства са еднакво активни срещу пеницилин-чувствителен и пеницилин-резистентен S. pneumoniae. Резистентността, свързана с модификация на пеницилин-свързващи протеини, има значителен ефект върху активността на карбапенемите: MIC50 и MIC90 на пеницилин-резистентни щамове са 32-64 пъти по-високи от тези на чувствителни щамове, докато MIC90 остава под 1 μg/ml. Дорипенем има подобна на имипенем активност срещу S. aureus и E. faecalis. Срещу чувствителни към цефтазидим Enterobacteriaceae, които не произвеждат β-лактамази с разширен спектър (ESBL), активността на ертапенем, меропенем и дорипенем е равна или по-добра от тази на имипенем. Въпреки това, активността на ертапенем е значително по-ниска срещу неферментираща грам-отрицателна флора (P.aeruginosa, A.baumannii). Срещу S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и E. faecalis активността на карбапенемите е приблизително еднаква, включително ертапенем. Срещу грам-положителни и грам-отрицателни анаероби активността на карбапенемите също е еднаква с MIC50 от 1 μg/ml и по-ниска.

Карбапенеми и механизми на резистентност

Резистентност към β-лактами има при грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми. Грам-положителните бактерии нямат механизми за резистентност, свързани с промени в свойствата на външната мембрана или ензими, способни да унищожават карбапенемите. Появата на резистентност при грам-положителни бактерии е свързана с промени в пеницилин-свързващите протеини (PBPs), като появата на PBP-2a с нисък афинитет към всички β-лактами в метицилин-резистентния S. aureus (MRSA). При грам-отрицателните бактерии наличието на външна мембрана и различни β-лактамази води до появата на резистентност, свързана с производството на инактивиращи ензими (β-лактамази), разрушаване на PBP структурата и намалено натрупване на лекарството в перипластично пространство поради намаляване на пропускливостта на външните мембранни поринови протеини или ефлуксни помпи, премахване на различни антибиотици от микробните клетки. От тях производството на β-лактамази и намаляването на клетъчната пропускливост са от най-голямо значение.

Бета-лактамази с разширен спектър и AmpC клас

Производството на β-лактамази е най-честият механизъм на резистентност при Грам-отрицателните бактерии. Местоположението на хидроетиловата група в позиция 6 определя високата стабилност на карбапенемите в сравнение с цефалоспорините и пеницилините към хидролиза от β-лактамази, особено цефалоспоринази (ESBLs и AmpC). Следователно истинската разлика между карбапенемите и другите β-лактамни антибиотици е тяхната стабилност към действието на ESBL и AmpC.

AmpC са цефалоспоринази с широк спектър на действие, които разрушават пеницилините (включително защитените) и повечето цефалоспорини. Необходимо условие за унищожаването на антибиотиците е високото ниво на производство на този ензим от микроба. В P.aeruginosa и много ентеробактерии (E.coli, K.pneumoniae) хромозомите съдържат информация за синтеза на AmpC, но синтезата започва при определени условия - при контакт с антибиотик. Този характер на образуване и освобождаване на ензима се нарича индуцируем. Въпреки това, ако има вродено предразположение към свръхпроизводство на ензима, неговата депресия може да възникне в резултат на мутация. Цефалоспориназите AmpC присъстват в плазмидите на някои enterobacteriaceae, най-често се срещат в K. pneumoniae и E. coli. Някои плазмидни AmpC могат да имат индуцируем фенотип. Независимо от това дали AmpC е хромозомен или плазмид, неговото свръхпроизводство в Enterobacteriaceae и P. aeruginosa води до резистентност към почти всички β-лактами. Въпреки това, много Enterobacteriaceae - хиперпродуценти на AmpC остават чувствителни към цефепим и карбапенеми, а повечето P.aeruginosa - хиперпродуценти на AmpC са чувствителни към имипенем, меропенем и дорипенем.

Производството на ESBL е втори механизъм на резистентност към β-лактам. Производството на тези ензими води до резистентност към пеницилини и цефалоспорини. Източникът на тези ензими за ентеробактериите се оказа Kluyvera spp. . Трябва да се отбележи, че този тип β-лактамази могат да бъдат потиснати от β-лактамазни инхибитори (сулбактам, тазобактам, клавуланова киселина), така че защитените пеницилини и цефалоспорини могат да запазят своята активност срещу продуцентите на ESBL. Въпреки това, карбапенемите се считат за лекарства на избор за лечение на инфекции, причинени от ESBL-продуциращи Enterobacteriaceae. Беше показано, че E. coli и K. pneumoniae остават чувствителни към всички карбапенеми, с изключение на ертапенем, и MIC90 не се променя значително. MIC90 на ертапенем в производителите на ESBL е приблизително 4 пъти по-висок, отколкото в „дивите“ щамове.

карбапенемази

В допълнение към ESBL и AmpC, някои бактерии имат ензими (карбапенемази), информацията за които е кодирана в хромозомата или плазмидите. Такива ензими могат да бъдат произведени от някои ентеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазите представляват сложен проблемза лечение на тежки инфекции с карбапенеми обаче не може да се установи пряка връзка между производството на карбапенемаза и резистентността към карбапенем. Едно от обясненията за този факт е разликата в хидролитичната активност на карбапенемазите към различни субстрати, които са различни лекарствакарбапенеми. Други причини могат да бъдат едновременно намаляване на проникването през бактериалната стена (промени в структурата на пориновите протеини) или недостъпността на таргетните пеницилин-свързващи протеини (наличие на карбапенемази в перипластичното пространство). Ако производството на карбапенемаза присъства в клинични ситуации, карбапенемите не трябва да се използват за лечение на инфекции, причинени от такива микроби.

Резистентност, свързана с порин

Намаленото проникване в бактериалната клетка е един от механизмите на резистентност към карбапенеми в ентеробактериите. Най-добре проучената резистентност при P.aeruginosa е свързана с промени в структурата на порина OprD, който пасивно улавя основни аминокиселини и къси пептиди, но също така служи като канал за карбапенеми. Именно този механизъм на резистентност е характерен за карбапенемите и не повлиява чувствителността към други β-лактамни АТ. При P.aeruginosa този механизъм е свързан с редица генетични механизми и води до повишаване на MIC на имипенем с 4-16 пъти, на меропенем с 4-32 пъти и на дорипенем с 8-32 пъти. Въпреки очевидната полза от имипенем, неговата MIC се повишава над нивото, считано за чувствително (4 μg/ml), докато MIC на дорипенем и меропенем остават под 4 μg/ml.

P. aeruginosa резистентност, свързана с ефлукс

Потенциално резистентната P.aeruginosa има гени в своята хромозома, които кодират информация за няколко ефлуксни помпи, които премахват различни антибиотици от клетката. Най-изследваните са Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Тези помпи са способни да изпомпват различни лекарства от цитоплазмата и перипластичното пространство на клетката. В резултат на изучаването на тези помпи се откриха перспективи за разработването на нови антибактериални лекарства, които могат да контролират процеса на тяхната работа. Като се има предвид това, стана ясно, че е необходимо да се разгледа отделно тяхната роля в резистентността към имипенем, меропенем и дорипенем при P.aeruginosa.

Помпите, които премахват имипенем, не са точно инсталирани. Доказано е обаче, че при висока експресия на две ефлуксни помпи (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) има значително намаляване на чувствителността на P.aeruginosa към имипенем. Доказано е, че този механизъм не включва комбинация от β-лактамазните активности на AmpC и OprD. В същото време високата експресия на MexCD-OprJ и MexEF-OprN води до значително намаляване на чувствителността към имипенем поради намалена експресия на OprD.

За разлика от имипенем, меропенем е подходящ субстрат за ефлуксни помпи: доказано е, че се изчиства от клетките чрез MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN. Според други проучвания само свръхпроизводството на MexAB-OprM определя резистентността към меропенем. Влиянието на този механизъм обяснява разликата в резистентността към имипенем и меропенем в щамовете на P. aeruginosa, които имат такива помпи. Важно е да се отбележи, че повишеното производство на MexAB-OprM не води непременно до повишаване на BMD над нивото на чувствителност, но показва вероятно взаимодействие на този механизъм с други (напр. резистентност, свързана с OprD) и следователно има важна клинична последици. По отношение на дорипенем е доказано, че той е субстрат за ефлуксни помпи MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN; по-подробна информация не е налична в литературата. По този начин взаимодействието на механизмите, свързани с клирънса, увреждането на пропускливостта, β-лактамазната активност и наличността на PBP води до клинично значима резистентност към карбапенем.

Дозировка и клинична фармакокинетика

Всички карбапенеми са водоразтворими вещества и се прилагат интравенозно или интрамускулно поради ниската абсорбция от стомашно-чревния тракт. Основните дози на лекарствата са представени в таблица. 1.

Степента на свързване с протеините е важен показател за фармакокинетиката и антибактериалната активност на лекарствата. Фармакодинамичният анализ на антибактериалните лекарства изисква отчитане на протеиновото свързване и обсъждане на кинетиката на „свободното“ лекарство. Както е показано в табл. 1, протеиновото свързване на имипенем (20%), дорипенем (8%) и меропенем (3%) варира значително. Промяната на структурата на ертапенем значително увеличава дозозависимото свързване с протеини: до 95% при плазмени концентрации под 100 mg/l и 85% над 300 mg/l. Високото протеиново свързване води до по-дълго елиминиране: полуживотът на ертапенем е 4 часа в сравнение с 1 час за други карбапенеми. Фармакокинетичният профил на „свободното“ лекарство след приложение на доза от 500 mg показва неговата еквивалентност с имипенем, меропенем и ертапенем. В този случай при имипенем, меропенем и дорипенем се наблюдава предимно бъбречен клирънс на лекарството.

Поради дългия си полуживот, ертапенем е единственият карбапенем, който се прилага веднъж дневно (500 mg или 1 g). Меропенем се прилага 500 mg или 1 g след 8 часа, а имипенем 500 mg или 1 g след 6-8 часа. Намаляването на бъбречния клирънс изисква намаляване на дозата на лекарството, но когато се използва ертапенем, този клирънс трябва да бъде под 30 ml / min, когато се използва меропенем - под 51 ml / min. Конвулсивният потенциал на имипенем изисква специално вниманиепри избора на дозата на лекарството, като се вземе предвид бъбречната функция и телесното тегло. Намаляването на дозата на имипенем трябва да започне след спад на клирънса под 70 ml/min и при пациенти с тегло под 70 kg.

Както беше посочено по-рано, ефективността на карбапенемите зависи от продължителността на интервалите между приема на лекарството, когато неговата концентрация е над MIC. Оптимизиране на фармакодинамичните параметри може да се постигне чрез прилагане на по-висока доза, съкращаване на периода между дозите и увеличаване на продължителността на лекарствената инфузия. Най-атрактивният метод е да се увеличи продължителността на инфузия, тъй като... това прави възможно оптимизирането на фармакодинамичните параметри без значително увеличаване на икономическите разходи. Въпреки това, продължителността на инфузията е ограничена от стабилността на лекарството в разтвор: меропенем и имипенем при стайна температура трябва да се прилагат в рамките на 3 часа; Стабилността на дорипенем достига 12 часа. Понастоящем може да се обмисли продължителна инфузия на карбапенеми за меропенем и дорипенем. Въпреки това, максимално допустимата доза за меропенем е 6 g от лекарството на ден, а за дорипенем - 1,5 g/ден. За оптимизиране на фармакодинамичните параметри е необходимо да се използва максимална доза и продължителна инфузия на лекарството. Фармакодинамичното моделиране показа, че употребата на меропенем в доза от 6 g на ден и 3-часова инфузия създава условия за потискане на флората, която се интерпретира при микробиологични изследвания като резистентна (до 64 μg/ml). Възможността за използване на дорипенем в такива ситуации е ограничена от ниската му допустима дневна доза (1,5 g).

Карбапенеми и гърчове

Всички β-лактами са способни да причинят гърчове, особено ако не се дозират правилно при увредена бъбречна функция или ниско телесно тегло, определени хронични патологии или повишено припадъчна дейност. Увеличаване на гърчовата активност беше установено по време на IIIфазови клинични изпитвания на имипенем и по-късно меропенем и ертапенем. Различни механизми могат да доведат до гърчове, но за карбапенемите основният механизъм е инхибирането на GABAa рецепторите. Доказано е, че страничната верига на позиция 2 от 5-членния пръстен на карбапенемите е отговорна за това усложнение. Освен това, при най-висока концентрация (10 mmol/l), имипенемът потиска 95% от GABA рецепторите, които свързват 3H-мусцимол, меропенемът потиска 49%, а дорипенемът потиска 10%. Този механизъм обяснява появата на гърчове при 1,5-6% от пациентите, приемащи имипенем. Ретроспективно проучване на ефекта доза-отговор показа значението на ниското телесно тегло, намалената бъбречна функция, анамнезата за гърчове, наличието на друга патология на ЦНС и високи дозиимипенем/циластатин, които трябва да се считат за рискови фактори за гърчове. Излишната доза имипенем/циластатин е тази, която надвишава препоръчителната дневна доза с 25% и обичайната доза при пациенти с увредена бъбречна функция или съпътстваща патология на ЦНС. Внимателният контрол на дозировката на лекарството позволи да се намали честотата на гърчовете до нивото, наблюдавано при употребата на меропенем и ертапенем (~0,5%).

Заключение

Карбапенемите в момента остават най-надеждните лекарства за лечение на нозокомиални инфекции при тежки пациенти, особено в случаите на инфекции, причинени от резистентна флора. Като се имат предвид съвременните тенденции в растежа и разпространението на резистентност в нозокомиалната флора, карбапенемите са основните лекарства за лечение на инфекции, причинени от резистентни грам-отрицателни микроби (enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешените дневни дози и възможността за продължителна инфузия ни позволяват да считаме меропенем за единственото лекарство, чиято фармакодинамика може да бъде оптимизирана за потискане на флората, която от микробиологична гледна точка е определена като резистентна към меропенем и други карбапенеми.

Библиография

1. Чоу Дж. et al. //Ан. Стажант. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. заразявам. дис. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. грижа. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. заразявам. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Джоунс Р.Н. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Хамънд М.Л. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Доп. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Дейвис Т.А. et al. // ICAAC. - 2006 (Резюме C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Крейг У. // Диагностика. Microbiol. Заразете Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Крейг У. // Клин. заразявам. дис. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Крейг У. // сканд. J. Инфектирайте. дис. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. дис. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Лекарство. - 2006. - 66. - 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Евро. J. Clin Microbiol. заразявам. дис. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Антимикробно. Агенти Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Надлер Х.Л. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Доп. 1). - 225-231.
22. Оденхолт И. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Тоцука К., Кикучи К. // Япония. J. Chemother. - 2005. - 53 (Доп.1). - 51-55.
24. Ливърмор Д.М. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ан. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Джоунс Р.Н. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Допълнение 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Цуджи и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Касиди П. Дж. //Dev. Инд. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Мияшита К. и др. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Дес. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Перес Ф., Хансън Н.Д. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Якоби Г.А. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Брадфорд П.А. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Якоби Г.А. // Eur J. Clin. Microbiol. заразявам. дис. - 1994. - 13 (Доп. 1). - 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Брадфорд П.А. et al. // Clin. заразявам. дис. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Джоунс Р.Н. et al. // Диаг. Microbiol. заразявам. дис. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Експертно мнение. разследване. лекарства. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Ливърмор Д.М. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Ко Т.Н. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Якоби Г.А. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Окс М.М. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Агенти Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Листър П., Уилтър Д. Дж. // Clin/ Infect. дис. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Масуда Н. и др. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Референтен справочник на лекарите. - Томсън, 2005 г.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // Американското дружество на фармацевтите по здравна система. - Сан Франциско, 2007 г. - Абст. 57E.
60. Каландра Г.Б. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Неврофармакология. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Антимикробно. Агенти Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Барънс Р.У. et al. //Ан. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Европа. Конг. Clin. Microbiol. заразявам. дис. - 2007. - Реферат. P834
65. Ден L.P. et al. // Токсикол. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Рез. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Токсикология. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Джоб М.И., Дретлер Р.Х. //Ан. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Пестотник С.Л. et al. //Ан. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Родлоф A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Наркотици. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

Търговско име на лекарството:Меропенем.

Международно непатентно наименование:

меропенем.

Доза от:

прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение.

Състав на бутилка:
активно вещество- меропенем трихидрат -1,140 g, по отношение на меропенем -1,0 g;
помощно вещество:натриев карбонат.

Фармакотерапевтична група:

антибиотик - карбапенем.

ATX код: .

фармакологичен ефект

Фармакодинамика
Антибиотик от групата на карбапенемите, предназначен за парентерално приложение. Има бактерициден ефект чрез инхибиране на синтеза на бактериалните клетъчни стени. Бактерицидният ефект на меропенем срещу широк спектър от аеробни и анаеробни бактерии се обяснява с високата способност на меропенем да прониква през бактериалната клетъчна стена, високо нивостабилност към повечето бета-лактамази и значителен афинитет към пеницилин-свързващи протеини.
Взаимодейства с рецептори - специфични пеницилин-свързващи протеини на повърхността на цитоплазмената мембрана, инхибира синтеза на пептидогликановия слой на клетъчната стена (поради структурно сходство), инхибира транспептидазата, насърчава освобождаването на автолитични ензими на клетъчната стена, което в крайна сметка причинява неговото увреждане и смърт на бактериите.
Бактерицидните и бактериостатичните концентрации са практически еднакви.
Спектър на активност
Грам-положителни аероби:
Enterococcus faecalis, включително резистентни на ванкомицин щамове), Staphylococcus aureus (непродуциращи пеницилиназа и продуциращи пеницилиназа [чувствителни към метицилин]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (само чувствителни към пеницилин); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. вириданс група.
Грам-отрицателни аероби:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae (непродуциращи пеницилиназа и продуциращи пеницилиназа), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Анаеробни бактерии:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Меропенем е ефективен in vitro срещу следните микроорганизми, но неговата клинична ефективност срещу заболявания, причинени от тези патогени, не е доказана: Грам-положителни аероби:
Staphylococcus epidermidis (непродуциращ пеницилиназа и продуциращ пеницилиназа [чувствителен към метицилин]).
Грам-отрицателни аероби:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (резистентни на ампицилин, непродуциращи пеницилиназа щамове), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (непродуциращи пеницилиназа и цитиране), Morganella morganii , Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Анаеробни бактерии:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, бактерия акне.

Фармакокинетика
При интравенозно приложение на 250 mg за 30 минути максималната концентрация (Cmax) е 11 μg/ml, за доза от 500 mg - 23 μg/ml, за доза от 1 g - 49 μg/ml. Когато дозата се повиши от 250 mg на 2 g, клирънсът на меропенем намалява от 287 на 205 ml/min.
При интравенозно болус приложение на 500 mg меропенем за 5 минути Cmax е 52 mcg/ml, 1 g -112 mcg/ml. Комуникация с протеини на кръвната плазма - 2%. Прониква добре в повечето тъкани и телесни течности, вкл. в цереброспиналната течност на пациенти с бактериален менингит, достигайки концентрации, надвишаващи тези, необходими за потискане на повечето бактерии (бактерицидни концентрации се създават 0,5-1,5 часа след началото на инфузията). Прониква в малки количества в кърма.
Подлежи на малък метаболизъм в черния дроб с образуването на един микробиологично неактивен метаболит.
Времето на полуживот е 1 час, при деца под 2 години - 1,5 - 2,3 часа. Фармакокинетиката на меропенем при деца и възрастни е сходна; наблюдавани в дозовия диапазон от 10-40 mg/kg линейна зависимостфармакокинетични параметри.
Не се натрупва.
Екскретира се през бъбреците - 70% непроменен в рамките на 12 часа концентрация на меропенем в урината над 10 mcg/ml се поддържа в продължение на 5 часа след приложение на 500 mg.
При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на меропенем корелира с креатининовия клирънс. При такива пациенти е необходимо коригиране на дозата.
При пациенти в старческа възраст намаляването на клирънса на меропенем корелира със свързаното с възрастта намаление на креатининовия клирънс. Времето на полуживот е 1,5 часа. Меропенем се елиминира чрез хемодиализа.

Показания за употреба
Инфекциозни и възпалителни заболявания (монотерапия или в комбинация с други антимикробни лекарства), причинени от патогени, чувствителни към меропенем:

• инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония, включително придобита в болница);
• коремни инфекции (усложнен апендицит, перитонит, пелвиоперитонит);
• инфекции пикочна система(пиелонефрит, пиелит);
• инфекции на кожата и меките тъкани (включително еризипел, импетиго, вторично инфектирани дерматози);
• инфекции на тазовите органи (включително ендометрит);
• бактериален менингит;
• септицемия;
• емпирично лечение (като монотерапия или в комбинация с антивирусни или противогъбични лекарства) при подозирана инфекция при възрастни пациенти с фебрилна неутропения.

Противопоказания
Анамнеза за свръхчувствителност към меропенем или други бета-лактамни антибиотици, деца под 3-месечна възраст.
Внимателно
Едновременно приложение с потенциално нефротоксични лекарства. Лица с оплаквания от стомашно-чревния тракт (вкл. колит).
Употреба по време на бременност и кърмене
Меропенем не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не оправдава възможния риск за плода.
Меропенем не трябва да се използва по време на кърмене, освен ако потенциалната полза не оправдава възможния риск за бебето. Ако е необходимо да използвате лекарството по време на кърмене, трябва да помислите за спиране на кърменето.

Начин на употреба и дози
Интравенозно болус за най-малко 5 минути или интравенозна инфузия за 15-30 минути, като се използват подходящи инфузионни разтвори за разреждане. Дозата и продължителността на лечението трябва да се основават на вида и тежестта на инфекцията и състоянието на пациента.
Възрастни: 500 mg на всеки 8 часа при пневмония, инфекции на пикочните пътища, инфекциозни и възпалителни заболявания на тазовите органи, инфекции на кожата и меките тъкани.
1 g 3 пъти дневно при болнична пневмония, перитонит, септицемия, съмнение за бактериална инфекция при пациенти със симптоми на фебрилна неутропения. За лечение на менингит препоръчителната доза е 2 g на всеки 8 часа.
За хронична бъбречна недостатъчностДозата се коригира в зависимост от креатининовия клирънс:

Меропенем се елиминира чрез хемодиализа. Ако е необходимо продължително лечение с меропенем, се препоръчва да се приложи доза от лекарството (според вида и тежестта на инфекцията) в края на процедурата на хемодиализа за възстановяване. ефективна концентрацияв кръвната плазма.
При пациенти с чернодробна недостатъчностне е необходимо коригиране на дозата.
При пациенти в напреднала възрастпри нормална бъбречна функция или креатининов клирънс над 50 ml/min не се налага корекция на дозата.
Деца на възраст от 3 месеца до 12 годиниПрепоръчителната доза за интравенозно приложение е 10-20 mg/kg на всеки 8 часа в зависимост от вида и тежестта на инфекцията, чувствителността на патогена и състоянието на пациента.
Деца под 12-годишна възраст с тегло над 50 kg трябва да използват дозите за възрастни.
При менингит препоръчителната доза е 40 mg/kg на всеки 8 часа.
Няма опит с употреба при деца с увредена бъбречна функция.
Приготвяне на разтвори
Меропенем за интравенозна болус инжекция трябва да се разрежда със стерилна вода за инжекции (20 ml на 1 g меропенем) с концентрация на разтвора приблизително 50 mg/ml. Полученият разтвор е бистра течност (безцветна или светложълт цвят).
Меропенем за интравенозна инфузия може да се разрежда със съвместим инфузионен разтвор (50 до 200 ml).
Меропенем е съвместим със следните инфузионни разтвори:

• 0,9% разтвор на натриев хлорид
• 5% или 10% разтвор на декстроза.

При разреждане на меропенем трябва да се спазват асептични и антисептични мерки. Разклатете разредения разтвор преди употреба. Всички бутилки са само за еднократна употреба. Меропенем не трябва да се смесва в една бутилка с други лекарства.

Страничен ефект
От храносмилателната система:болка в епигастричния регион, гадене, повръщане, диария, запек, анорексия, жълтеница, холестатичен хепатит, хипербилирубинемия, повишена активност на чернодробните трансаминази, алкална фосфатаза, лактат дехидрогеназа; рядко - кандидоза на устната лигавица, псевдомембранозен колит.
От външната страна на сърдечно-съдовата система: развитие или влошаване на сърдечна недостатъчност, сърдечен арест, тахикардия или брадикардия, понижаване или повишаване на кръвното налягане, припадък, инфаркт на миокарда, тромбоемболия на клоните на белодробната артерия.
От пикочната система:дизурия, оток, бъбречна дисфункция (хиперкреатининемия, повишена плазмена концентрация на урея), хематурия.
Алергични реакции:кожен сърбеж, кожен обрив, уртикария, ексудативна еритема мултиформе (синдром на Stevens-Johnson), ангиоедем, анафилактичен шок.
От нервната система:главоболие, замаяност, парестезия, безсъние, сънливост, повишена възбудимост, възбуда, тревожност, депресия, нарушено съзнание, халюцинации, епилептиформни припадъци, конвулсии.
Лабораторни показатели:еозинофилия, неутропения, левкопения, рядко - агранулоцитоза, хипокалиемия, левкоцитоза, обратима тромбоцитопения, намалено частично тромбопластиново време, анемия.
Местни реакции:възпаление, флебит, тромбофлебит, болка на мястото на инжектиране.
Други:положителен директен или индиректен тест на Coombs, хиперволемия, задух, вагинална кандидоза.

Предозиране
По време на лечението е възможно предозиране, особено при пациенти с увредена бъбречна функция.
Лечение:провеждайте симптоматична терапия. Обикновено лекарството се елиминира бързо през бъбреците. При пациенти с увредена бъбречна функция хемодиализата ефективно отстранява меропенем и неговия метаболит.

Взаимодействие с други лекарства
Лекарствата, които блокират тубулната секреция, забавят елиминирането и повишават плазмените концентрации на меропенем.
Може да намали концентрацията на валпроева киселина в кръвната плазма.

специални инструкции
Лечението на пациенти с чернодробни заболявания трябва да се извършва при внимателно проследяване на активността на "чернодробните" трансаминази и концентрацията на билирубин. По време на лечението може да се развие резистентност на патогена, поради което дългосрочното лечение се провежда при постоянно наблюдение на разпространението на резистентни щамове.
При лица със заболявания на стомашно-чревния тракт, особено колит, е необходимо да се има предвид възможността за развитие на псевдомембранозен колит (токсинът, произведен от Clostridium difficile, е една от основните причини за колит, свързан с антибиотици), първият симптом на който може да бъде развитие на диария по време на лечението.
Когато се използва меропенем като монотерапия при критично болни пациенти с известна или подозирана инфекция на долните дихателни пътища Pseudomonas aeruginosa, се препоръчва редовентест за чувствителността на патогена към меропенем.
Няма опит с употребата на лекарството при деца с неутропения или с първичен или вторичен имунен дефицит.

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
По време на периода на лечение, докато не се определи индивидуалният отговор на меропенем, пациентите трябва да се въздържат от шофиране на превозни средства и други дейности, които изискват висока концентрация и скорост на психомоторните реакции.

Форма за освобождаване
Прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение 1,0 g от активното вещество в 20 ml флакони от прозрачно безцветно стъкло, запечатани с гумени запушалки и алуминиеви капачки. 1 или 10 бутилки заедно с инструкции за употреба се поставят в картонена опаковка.

Условия за съхранение
Списък Б. На сухо място, защитено от светлина, при температура не по-висока от 25 ° C.
Да се ​​пази далеч от деца.

Най-доброто преди среща
2 години.
Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Условия за отпускане от аптеките
По лекарско предписание.

Производител/Опаковчик
Gulfa Laboratories Ltd, Индия 610, Shah & Nahar Dr. E. Moses Road Worli, Мумбай-400018, Индия
Контрол на качеството на опаковката/освобождаването
или
JSC "Skopinsky Pharmaceutical Plant" 391800, Русия, Рязанска област, Скопински район, село. Успенское
Притежател на разрешение за употреба/Юридическо лице, получаващо жалби
JSC "MAKIZ-PHARMA", Русия 109029, Москва, Avtomobilny proezd, 6

Карбапенемите (имипенем-циластатпин, меропенем) са сравнително нов клас антибиотици, структурно близки до бета-лактамните антибиотици, но притежаващи най-широк спектър на антимикробно действие, включително много грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби.

Механизмът на действие на карбапенемите се основава на тяхното свързване със специфични бета-лактамотропни протеини на клетъчната стена и инхибиране на синтеза на пептидогликан, което води до бактериален лизис. Първото лекарство от тази група е полусинтетичният антибиотик имипенем. Има бактерициден ефект срещу грам-отрицателни, грам-положителни микроорганизми, анаероби, enterobacter (enterobacteria), инхибирайки синтеза на бактериални клетъчни стени чрез свързване с PBP2 и PBP1, което води до нарушаване на процесите на удължаване. В същото време той нас-

Той е устойчив на действието на бета-лактамазите, но се разрушава от дехидропептидазите на бъбречните тубули, което води до намаляване на концентрацията му в урината, поради което обикновено се прилага с инхибитори на бъбречната дехидропептидаза - циластатин под формата на търговския лекарство "притаксин".

Имипенем прониква добре в течности и тъкани, включително гръбначно-мозъчна течност. Обикновено се прилага в доза от 0,5-1,0 g интравенозно на всеки 6 часа. Полуживотът на лекарството е 1 час.

Ролята на имипенем в терапията не е напълно определена. Лекарството се използва успешно при инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, резистентни към други лекарства. Той е особено ефективен за лечение на смесени аеробно-анаеробни инфекции, но Pseudomonas aeruginosa може бързо да стане резистентен към него.

В този случай антибиотик от групата на аминогликозидите и имипенем се прилагат едновременно.

Страничните ефекти, причинени от имипенем, включват гадене, повръщане, кожни реакции и диария. Пациенти с алергични реакции към пеницилин могат да бъдат алергични към имипенем.

Тази група включва антибиотика меропенем, който почти не се разрушава от бъбречните дехидропептидази и следователно е по-ефективен срещу Pseudomonas aeruginosa и действа върху щамове, резистентни към имипенем.

Механизмът, природата и спектърът на антимикробното действие са подобни на имипенем. Антимикробната активност се проявява срещу грам-положителни и грам-отрицателни аероби и анаероби. По своята антибактериална активност меропенемът е почти 5-10 пъти по-добър от имипенем, особено срещу грам-положителни коки и стрептококи. По отношение на стафилококите и ентерококите, меропенемът е важен

значително по-активен от цефалоспорините от 3-то поколение.

Меропенем има бактерициден ефект в концентрации, близки до бактериостатични. Той е стабилен към действието на бактериалните бета-лактамази и следователно е активен срещу много микроорганизми, резистентни към други лекарства. Тъй като прониква добре през тъканните бариери, е препоръчително да се използва при тежки инфекции като пневмония, перитонит, менингит и сепсис.

Меропенем е антибиотик на избор като монотерапия при нозокомиални инфекции.

Антибиотичните таблетки са вещества, които инхибират растежа на микроорганизмите и в резултат на това ги убиват. Използва се за лечение на патологии инфекциозен характер. Може да бъде 100% естествен или полусинтетичен. И така, какви лекарства са антибиотици?

Предписване на универсални антибиотици

Предписването на описаните лекарства е оправдано в следните случаи:

1. Терапията се избира въз основа на клинични симптоми, т.е. без идентифициране на патогена. Това е от значение за активно протичащи заболявания, например менингит - човек може да умре само за няколко часа, така че няма време да сложни събитияНе.
2. Инфекцията има не един, а няколко източника.
3. Микроорганизмът, който причинява заболяването, е устойчив на тесноспектърни антибиотици.
4. Комплексът се изпълнява предпазни меркислед операция.

Класификация на универсалните антибиотици

Лекарствата, които разглеждаме, могат да бъдат разделени на няколко групи (с имена):

• пеницилини - ампицилин, амоксицилин, тикарцилин;
• тетрациклини - те включват лекарството със същото име;
• флуорохинолони - ципрофлоксацин, левофлоксатин, моксифлоксацин; гатифлоксацин;
• аминогликозиди - стрептомицин;
• амфениколи - левомицетин;
• карбапенеми - имипенем, меропенем, ертапенем.

Това е основният списък.

Пеницилини

С откриването на бензилпеницилина учените стигнаха до извода, че микроорганизмите могат да бъдат унищожени. Въпреки факта, че, както се казва, „много вода вече е изтекла под моста“, този съветски антибиотик не е отхвърлен. Въпреки това са създадени други пеницилини:

• тези, които губят качествата си при преминаване през киселинно-алкалната среда на стомашно-чревния тракт;
• такива, които не губят качествата си при преминаване през киселинно-алкалната среда на стомашно-чревния тракт.

Ампицилин и Амоксицилин

Специално внимание трябва да се обърне на антибиотици като ампицилин и амоксицилин. По отношение на действието те практически не се различават един от друг. Може да се справи с:

• грам-положителни инфекции, по-специално стафилококи, стрептококи, ентерококи, листерия;
• грам-отрицателни инфекции, по-специално Escherichia coli и Haemophilus influenzae, салмонела, шигела, патогени на магарешка кашлица и гонорея.

Но техните фармакологични свойства са различни.

Ампицилинът се характеризира с:

• бионаличност - не повече от половината;
• периодът на елиминиране от тялото е няколко часа.

Дневната доза варира от 1000 до 2000 mg. Ампицилин, за разлика от амоксицилин, може да се прилага парентерално. В този случай инжекциите могат да се извършват интрамускулно или интравенозно.

От своя страна амоксицилинът се характеризира с:

• бионаличност - от 75 до 90%; не зависи от приема на храна;
• Полуживотът е няколко дни.

Дневната доза варира от 500 до 1000 mg. Продължителността на лечението е пет до десет дни.

Парентерални пеницилини

Парентералните пеницилини имат едно важно предимство пред ампицилин и амоксицилин - способността да се справят с Pseudomonas aeruginosa. Води до образуване на гнойни рани и абсцеси, а също така е причина за цистит и ентерит - инфекция Пикочен мехури съответно червата.

Списъкът на най-често срещаните парентерални пеницилинивключва тикарцилин, карбеницилин, пиперацилин.

Първият се предписва за перитонит, сепсис, септицемия. Ефективен при лечение на гинекологични, респираторни и кожни инфекции. Предписва се на пациенти, чиято имунна система е в незадоволително състояние.

Вторият се предписва при наличие на микроорганизми в коремната кухина на пикочно-половата система, костна тъкан. Прилага се интрамускулно, а в трудни случаи - венозно чрез капкомер

Третият се предписва за гной в коремната кухина, пикочно-половата система, костната тъкан, ставите и кожата.

Подобрени пеницилини

Ампицилин и амоксицилин стават безполезни в присъствието на бета-лактамази. Но великите умове на човечеството намериха изход от тази ситуация - те синтезираха подобрени пеницилини. В допълнение към основното активно вещество, те съдържат бета-лактамазни инхибитори, това са:

1. Амоксицилин с добавена клавуланова киселина. Генерици - Амоксиклав, Флемоклав, Аугментин. Продава се под формата на инжекции и перорално.
2. Амоксицилин с добавяне на сулбактам. В аптеките се нарича Трифамокс. Продава се под формата на таблетки и перорално.
3. Ампицилин с добавяне на сулбактам. В аптеките се нарича Амписид. Продава се чрез инжектиране. Използва се в болници за заболявания, които обикновеният човек трудно разпознава.
4. Тикарцилин с добавяне на клавуланова киселина. В аптеките се нарича Timentin. Продава се под формата на перорално приложение.
5. Пиперацилин с добавен тазобактам. В аптеките се казва Tacillin. Доставя се чрез капкова инфузия.

Тетрациклини

Тетрациклините не са чувствителни към бета-лактамази. И в това те са едно стъпало по-високо от пеницилините. Тетрациклините унищожават:

• грам-положителни микроорганизми, по-специално стафилококи, стрептококи, листерии, клостридии, актиномицети;
• грам-отрицателни микроорганизми, по-специално Escherichia coli и Hemophilus influenzae, салмонела, шигела, патогени на магарешка кашлица, гонорея и сифилис.

Тяхната особеност е, че преминават през клетъчната мембрана, което им позволява да убиват хламидия, микоплазма и уреаплазма. Те обаче нямат достъп до Pseudomonas aeruginosa и Proteus.

Често се среща тетрациклин. В списъка е и Доксициклин.

Тетрациклин

Несъмнено тетрациклинът е един от най-ефективните антибиотици. Но той има слаби страни. Преди всичко, липса на активностс голяма вероятност от промени в чревната микрофлора. Поради тази причина трябва да изберете тетрациклин не под формата на таблетки, а под формата на мехлем.

Доксициклин

Доксициклин, в сравнение с тетрациклин, е доста активен с ниска вероятност от промени в чревната микрофлора.

Флуорохинолони

Първите флуорохинолони като ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин не могат да се нарекат универсални антибиотици. Те успяха да се справят само с грам-отрицателни бактерии.

Съвременните флуорохинолони, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Гатифлоксацин, са универсални антибиотици.

Недостатъкът на флуорохинолоните е, че те пречат на синтеза на пептидогликан, вид строителен материал на сухожилията. В резултат на това те не са разрешени за лица под 18 години.

Левофлоксацин

Левофлоксацин се предписва при наличие на микроорганизми в дихателните пътища, бронхит и пневмония, инфекции на УНГ органи, отит и синузит, инфекции на кожата, както и при заболявания на стомашно-чревния тракт и пикочните пътища.

Продължителността на лечението е седем, понякога десет дни. Доза - 500 mg наведнъж.

В аптеките се продава като Таваник. Генеричните лекарства са Levolet, Glevo, Flexil.

Моксифлоксацин

Моксифлоксацин се предписва за наличие на микроорганизми в дихателните пътища, УНГ органи, кожата, както и като профилактика след операция.

Продължителността на лечението е от седем до десет дни. Доза - 400 mg наведнъж.

В аптеките се продава като Авелокс. Има малко генерични лекарства. Основи активно веществое част от Vigamox - капки за очи.

гатифлоксацин

Гатифлоксацин се предписва за наличие на микроорганизми в дихателните пътища, УНГ органи, урогениталния тракт, както и сериозни очни заболявания.

Доза – 200 или 400 mg еднократно.

В аптеките се продава като Tabris, Gaflox, Gatispan.

Аминогликозиди

Ярък представител на аминогликозидите е стрептомицин, лекарство, за което всеки човек е чувал поне веднъж в живота си. Незаменим е при лечението на туберкулоза.

Аминогликозидите са в състояние да се справят с повечето грам-положителни и грам-отрицателни бактерии.

Стрептомицин

Той е ефективен. С негова помощ можете да лекувате не само туберкулоза, но и болести като чума, бруцелоза и туларемия. Що се отнася до туберкулозата, локализацията не е важна при използване на стрептомицин. Продава се под формата на инжекции.

Гентамицин

Постепенно се превръща в нещо от миналото, тъй като е много, много противоречиво. Факт е, че имаше увреждане на слуха, до пълна глухота, което лекарите изобщо не очакваха. В този случай токсичният ефект е необратим, т.е. нищо не се връща, след като спрете да го приемате.

Амикацин

Амикацин се предписва при перитонит, менингит, ендокардит и пневмония. Продава се в ампули.

Амфениколи

Тази група включва левомицетин. Предписва се при коремен тиф и паратиф, петнист тиф, дизентерия, бруцелоза, магарешка кашлица, чревни инфекции. Продава се под формата на инжекции и мехлеми.

карбапенеми

Карбапенемите са предназначени за лечение на тежки инфекции. Те са в състояние да се справят с много бактерии, включително тези, които са резистентни към всички изброени по-горе антибиотици.

Карбапенем е:

• меропенем;
• Ертапенем;
• Имипенем.

Карбапенемите се прилагат с помощта на специален дозатор.

Сега знаете имената на антибиотиците, кои лекарства са антибиотични таблетки и кои не са. Въпреки това в никакъв случай не трябва да се самолекувате, а потърсете помощ от специалист. Не забравяйте, че неправилното приемане на тези лекарства може сериозно да навреди на вашето здраве. Бъдете здрави!