أنواع التحول الحيوي للمواد الطبية. التحول الحيوي للمواد الطبية. تأثير الأدوية على الإنزيمات المشاركة في تحييد المواد الغريبة الحيوية. الأهمية السريرية للتحول الحيوي للدواء. تأثير الجنس والعمر ووزن الجسم والبيئة

يعتمد معدل كل تفاعل يتم من خلاله استقلاب دواء معين على العديد من العوامل. وتنقسم هذه العوامل إلى وراثية وفسيولوجية وبيئية. في السنوات الاخيرةالمثبتة درجة عاليةتبعيات التحول المواد الطبيةمن التحكم الوراثي. يتم تفسير أصالة الخصائص الدوائية والسامة للمواد الطبية الموجودة في أجسام الإنسان والحيوان من خلال عدم التجانس (عدم التجانس) لعدد من أنظمة الإنزيمات في أنواع مختلفة من الكائنات الحيوانية.

من المهم بشكل خاص تعدد الأشكال الجيني (أي وجود الخيارات العادية) لبعض الإنزيمات في المجتمعات البشرية، مما يؤدي إلى اختلافات فردية في استقلاب عدد من الأدوية وفي التفاعلات مع الأدوية.

أدت دراسة التباين الفردي في معدلات استقلاب الدواء إلى ظهور اتجاه جديد في الكيمياء الحيوية الطبية و علم الوراثة الجزيئية- علم الوراثة الدوائي.

جنبا إلى جنب مع عوامل وراثيةتلعب العوامل الفسيولوجية دورًا مهمًا في التحول الحيوي للأدوية.

الى الرقم العوامل الفسيولوجيةتشمل العوامل التي تؤثر على استقلاب المواد الطبية نوع الكائن الحي والعمر والجنس والحالة التغذوية والحمل والحالة النظام الهرمونيوالأمراض المختلفة.

العوامل التي تؤثر بشكل كبير على استقلاب الأدوية في الجسم بيئة، مثل ظروف الإضاءة، ودرجة الحرارة المحيطة، وتكوين الغذاء، والإجهاد، والإشعاعات المؤينة، وخاصة المتنوعة المواد الكيميائية- المواد الغريبة الحيوية، بما في ذلك المواد الطبية نفسها.

معظم عمل واضحيتأثر عمل الأنظمة الكيميائية الحيوية المسؤولة عن عمليات إزالة السموم من الكائنات الحية الغريبة بالمواد الكيميائية التي يمكن تقسيمها إلى مجموعتين: محفزات ومثبطات أحاديات الأكسجين الميكروسومي.

حاليًا، تم وصف أكثر من 250 مركبًا كيميائيًا يسبب زيادة في نشاط الإنزيمات الميكروسومية. وتشمل المحرضات المبيدات الحشرية (DDT، ألدرين، سداسي كلورو حلقي الهكسان) والعديد الأدوية: المسكنات (الأميدوبيرين)، المنومات (الباربيتورات)، المهدئات ومضادات الذهان (ميبروتون، سيبازون، أمينازين)، الأدوية المضادة للالتهابات (البوتادين)، أدوية سكر الدم (بوكربان)، مضادات الهيستامين (ديفينهيدرامين)، الأدوية المضادة للسل (ريفامبيسين)، المنشطات (التستوستيرون) ، ميثيل تستوستيرون، الهيدروكورتيزون، بريدنيزولون).

تشتمل مثبطات إنزيمات الأكسدة الأحادية الميكروسومي على مركبات عديدة مختلفة الطبيعة الكيميائية، والتي يمكن تقسيمها إلى عدة مجموعات:

مثبطات عكسية فعل مباشر(الإيثرات، والكحولات، والفينولات، والكينونات، ومشتقات البيريدين، وما إلى ذلك)؛

مثبطات عكسية عمل غير مباشر، تعمل من خلال منتجات التمثيل الغذائي (مشتقات البنزين، الألكيلامين، الأمينات العطرية، وما إلى ذلك)؛

3) مثبطات لا رجعة فيها، والتي تدمر السيتوكروم P 450 (رابع كلوريد الكربون، والمركبات المحتوية على الكبريت، وما إلى ذلك)؛

4) مثبطات تمنع التوليف و (أو) تسرع تحلل السيتوكروم P 450 (أيونات المعادن، والمضادات الحيوية التي تمنع تخليق البروتين، وما إلى ذلك).

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن التأثيرات المثبطة والمحفزة للأدوية على استقلاب الأدوية الأخرى غالبًا ما تؤدي إلى تغيرات في النشاط الدوائي، وهو ما يمكن ملاحظته مع العلاج الكيميائي المتعدد.

يو.ك. فاسيلينكو

دورة قصيرة في الكيمياء الحيوية للطلاب بدوام جزئي
أقسام جامعات الصيدلة

درس تعليمي

المحرر الفني تي.إم. براتاشوفا.

تم التوقيع للنشر "____" ________200 تنسيق 60x84 ط/16

الورق المطبوع أبيض. الشرط مطبوعة ل. 9.0

الأكاديمي-ed.l. 9.0 التداول

أكاديمية بياتيغورسك الصيدلانية الحكومية

357533. بياتيغورسك، شارع كالينينا، 11

يُفهم التحول الحيوي، أو التمثيل الغذائي، على أنه مجموعة معقدة من التحولات الفيزيائية والكيميائية الحيوية للأدوية، والتي يتم خلالها تشكيل المواد القطبية القابلة للذوبان في الماء (الأيضات)، والتي يتم إخراجها بسهولة أكبر من الجسم. في معظم الحالات، تكون مستقلبات الدواء أقل نشاطًا بيولوجيًا وأقل سمية من المركبات الأصلية. ومع ذلك، فإن التحول الحيوي لبعض المواد يؤدي إلى تكوين مستقلبات أكثر نشاطًا مقارنة بالمواد التي تدخل الجسم.

هناك نوعان من تفاعلات استقلاب الدواء في الجسم: غير اصطناعي وصناعي. التفاعلات الأيضية غير الاصطناعية الأدويةيمكن تقسيمها إلى مجموعتين: تلك التي يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية (الميكروسومي) وتحفزها إنزيمات توطين أخرى (غير مجهرية). تشمل التفاعلات غير الاصطناعية الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تعتمد التفاعلات الاصطناعية على اقتران الأدوية مع ركائز داخلية (حمض الجلوكورونيك والكبريتات والجليسين والجلوتاثيون ومجموعات الميثيل والماء). يحدث مزيج هذه المواد مع الأدوية من خلال عدد من المجموعات الوظيفية: الهيدروكسيل، الكربوكسيل، الأمين، الايبوكسي. بعد اكتمال التفاعل، يصبح جزيء الدواء أكثر قطبية، وبالتالي يسهل إزالته من الجسم.

تمر جميع الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عبر الكبد قبل دخولها إلى الدورة الدموية الجهازية، لذلك يتم تقسيمها إلى مجموعتين - ذات تصفية كبد عالية ومنخفضة. تتميز المواد الطبية من المجموعة الأولى بدرجة عالية من الاستخلاص من الدم بواسطة خلايا الكبد.

تعتمد قدرة الكبد على استقلاب هذه الأدوية على معدل تدفق الدم. لا تعتمد التصفية الكبدية لأدوية المجموعة الثانية على سرعة تدفق الدم، بل على قدرة الأجهزة الأنزيمية في الكبد التي تقوم باستقلاب هذه الأدوية. قد يكون للأخير درجة عالية من الارتباط بالبروتين (ديفينين، كينيدين، تولبوتاميد) أو منخفضة (ثيوفيلين، باراسيتامول).

يعتمد استقلاب المواد ذات التصفية الكبدية المنخفضة والارتباط العالي بالبروتين بشكل أساسي على معدل ارتباطها بالبروتين، وليس على معدل تدفق الدم في الكبد.

يتأثر التحول الحيوي للأدوية في الجسم بالعمر والجنس والبيئة والنظام الغذائي والأمراض وما إلى ذلك.

الكبد هو العضو الرئيسي في استقلاب الدواء، وبالتالي فإن أي حالة مرضية له تؤثر على الحرائك الدوائية للأدوية. في تليف الكبد، لا يتم انتهاك وظيفة خلايا الكبد فحسب، بل أيضًا الدورة الدموية. في هذه الحالة، تتغير الحرائك الدوائية والتوافر الحيوي للأدوية ذات التصفية الكبدية العالية بشكل خاص.إن الزيادة في التوافر البيولوجي للأدوية ذات التصفية الكبدية العالية عند تناولها عن طريق الفم من قبل المرضى الذين يعانون من تليف الكبد يمكن تفسيرها، من ناحية، من خلال انخفاض في ومن ناحية أخرى، فإن عملية التمثيل الغذائي من خلال وجود مفاغرة بابية أجوفية يدخل من خلالها الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية، متجاوزًا الكبد. يتم تقليل استقلاب الأدوية ذات التصفية الكبدية العالية التي يتم تناولها عن طريق الوريد لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد، ولكن درجة هذا الانخفاض تختلف بشكل كبير. يعتمد تقلب هذه المعلمة على الأرجح على قدرة خلايا الكبد على استقلاب الأدوية اعتمادًا على طبيعة تدفق الدم في الكبد. يتغير أيضًا استقلاب المواد ذات التصفية الكبدية المنخفضة، مثل الثيوفيلين والديازيبام، في تليف الكبد. في الحالات الشديدة، عندما ينخفض ​​تركيز الألبومين في الدم، يتم إعادة ترتيب استقلاب الأدوية الحمضية التي ترتبط بشكل فعال بالبروتينات (على سبيل المثال، الفينيتوين والتولبوتاميد)، حيث يزداد تركيز الجزء الحر من الأدوية. بشكل عام، في أمراض الكبد، عادة ما تنخفض تصفية الدواء ويزداد نصف عمر الدواء نتيجة لانخفاض تدفق الدم الكبدي واستخراجه بواسطة خلايا الكبد وزيادة حجم توزيع الدواء. بدوره، يرجع الانخفاض في استخلاص الدواء بواسطة خلايا الكبد إلى انخفاض نشاط الإنزيمات الميكروسومية. هناك مجموعة كبيرة من المواد التي تشارك في عملية التمثيل الغذائي الكبدي، حيث تعمل على تنشيط وقمع وحتى تدمير السيجوكروم P 450. وتشمل الأخيرة زيكايين، سوفكايين، بنكائين، إنديرال، فيسكين، إيرالدين، إلخ. والأهم من ذلك هو مجموعة المواد التي تحفز تخليق البروتينات الأنزيمية في الكبد، على ما يبدو بمشاركة NADPH.H 2 - السيتوكروم P 450 المختزل، السيتوكروم P 420، N- و0-demethylases من الميكروسومات، Mg2+، Ca2+، أيونات Mn2+. هذه هي هيكسوباربيتال، الفينوباربيتال، بنتوباربيتال، فينيل بوتازون، الكافيين، الإيثانول، النيكوتين، بوتاديون، مضادات الذهان، أميدوبايرين، كلورسيكليزين، ديفينهيدرامين، ميبروبامات، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، البنزونال، الكينين، كورديامين، والعديد من المبيدات الحشرية التي تحتوي على الكلور. وقد ثبت أن إنزيم الجلوكورونيل ترانسفيراز يشارك في تنشيط إنزيمات الكبد بواسطة هذه المواد. وفي الوقت نفسه، يزداد تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات الميكروسومية. لا تعمل المحفزات على تعزيز استقلاب الأدوية في الكبد فحسب، بل تعمل أيضًا على تعزيز إفرازها في الصفراء. علاوة على ذلك، لا يتم تسريع عملية التمثيل الغذائي للأدوية التي يتم تناولها معها فحسب، بل أيضًا للمحفزات نفسها.

التحول الحيوي غير الميكروسومي.

على الرغم من أن الإنزيمات غير الميكروسومية تشارك في التحول الحيوي لعدد صغير من الأدوية، إلا أنها لا تزال تلعب دورًا دور مهمفي عملية التمثيل الغذائي. يتم تحفيز جميع أنواع الاقتران، باستثناء الجلوكورونيد، والاختزال والتحلل المائي للأدوية، بواسطة إنزيمات غير مجهرية. تساهم مثل هذه التفاعلات في التحول الحيوي لعدد من الأدوية الشائعة، بما في ذلك الأسيتيل حمض الصفصافوالسلفوناميدات. يحدث التحول الحيوي غير الميكروبي للأدوية بشكل رئيسي في الكبد، ولكنه يحدث أيضًا في بلازما الدم والأنسجة الأخرى.

عند تناوله عن طريق الفم، تدخل الأدوية التي يمتصها الغشاء المخاطي المعوي أولاً إلى نظام البوابة ثم تدخل إلى الدورة الدموية الجهازية فقط. تحدث بالفعل تفاعلات استقلابية مكثفة ومتعددة في جدار الأمعاء (جميع التفاعلات الاصطناعية وغير الاصطناعية المعروفة تقريبًا). على سبيل المثال، يخضع الإيزادرين للاقتران مع الكبريتات، ويخضع الهيدرالازين للأستلة. يتم استقلاب بعض الأدوية عن طريق إنزيمات غير محددة (البنسلين والأمينات) أو البكتيريا المعوية (الميثوتريكسيت والليفودوبا)، والتي يمكن أن تكون ذات أهمية عملية كبيرة. وبالتالي، في بعض المرضى، يتم تقليل امتصاص الكلوربرومازين إلى الحد الأدنى بسبب استقلابه الكبير في الأمعاء. لا يزال من الضروري التأكيد على أن عمليات التحول الحيوي الرئيسية تحدث في الكبد.

يُطلق على عملية استقلاب الأدوية قبل دخولها الدورة الدموية أثناء مرورها عبر جدار الجهاز الهضمي والكبد اسم "تأثير المرور الأول". يتم تحديد درجة استقلاب الدواء لأول مرة من خلال القدرة الأيضية للإنزيمات لدواء معين، ومعدل التفاعلات الأيضية والامتصاص. إذا تم إعطاء الدواء عن طريق الفم بجرعة صغيرة، وكانت قدرة الإنزيم ومعدل الأيض كبيرة، فإن معظم الدواء يتحول حيويًا، وبالتالي يقلل من توافره البيولوجي. مع زيادة جرعة الدواء، قد تصبح الأنظمة الأنزيمية المشاركة في استقلاب المرور الأول مشبعة ويزداد التوافر البيولوجي للدواء.

إزالة المخدرات من الجسم.

هناك عدة طرق لإزالة (إفراز) الأدوية ومستقلباتها من الجسم. وتشمل أهمها الإفراز مع البراز والبول، والأقل أهمية هو الإفراز مع الهواء والعرق واللعاب والسائل المسيل للدموع.

إفراز في البول

لتقييم معدل إفراز الدواء في البول، يتم تحديد تصفيته الكلوية:

كلر =

حيث Cu هو تركيز المادة في البول وCp في البلازما (ميكروجرام/مل أو نانوجرام/مل)، وV هو معدل إخراج البول (مل/دقيقة).

تفرز الأدوية في البول عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي. أهمية عظيمةويحدث أيضًا إعادة امتصاصها في الأنابيب الكلوية. يتم تصفية الدم الذي يدخل الكلى في الكبيبات. في هذه الحالة، تخترق المواد الطبية جدار الشعيرات الدموية إلى تجويف الأنابيب. تتم تصفية فقط ذلك الجزء من الدواء الموجود في الحالة الحرة. وأثناء مروره عبر الأنابيب، يعاد امتصاص جزء من الدواء ويعود إلى بلازما الدم. يتم إفراز العديد من الأدوية بشكل نشط من الشعيرات الدموية والسائل المحيط بالنبيبات إلى تجويف الأنابيب. في الفشل الكلوي، يتناقص الترشيح الكبيبي ويضعف التخلص من الأدوية المختلفة، مما يؤدي إلى زيادة تركيزها في الدم. يجب تقليل جرعة الأدوية التي تفرز في البول مع تقدم تبولن الدم. يمكن منع الإفراز الأنبوبي للأحماض العضوية بواسطة البروبينسيد، مما يؤدي إلى زيادة نصف عمرها. يؤثر الرقم الهيدروجيني للبول على إفراز بعض الأحماض والقواعد الضعيفة عن طريق الكلى، حيث يتم إخراج الأولى بسرعة أكبر عندما يكون البول قلويًا، والأخيرة عندما يكون البول حامضيًا.

إفراز مع الصفراء.من الكبد، تدخل المواد الطبية في شكل مستقلبات أو غير متغيرة إلى الصفراء بشكل سلبي أو بمساعدة أنظمة النقل النشطة. وفي وقت لاحق، يتم إخراج الأدوية أو مستقلباتها من الجسم مع البراز. تحت تأثير الإنزيمات الهضمية أو البكتيريا الدقيقة، يمكن تحويلها إلى مركبات أخرى، والتي يتم إعادة امتصاصها وتسليمها مرة أخرى إلى الكبد، حيث تخضع لدورة جديدة من التحولات الأيضية. وتسمى هذه الدورة الدورة الدموية المعوية الكبدية. يتأثر إفراز الأدوية مع الصفراء بالوزن الجزيئي للمركبات، وطبيعتها الكيميائية، وحالة خلايا الكبد والقنوات الصفراوية، وشدة ارتباط الأدوية بخلايا الكبد.

يمكن تحديد التصفية الكبدية للأدوية عن طريق فحص محتويات الاثني عشر التي تم الحصول عليها باستخدام مسبار. تعتبر درجة إفراز الأدوية مع الصفراء ذات أهمية خاصة عند علاج المرضى الذين يعانون من فشل الكبد، وكذلك الأمراض الالتهابية في القناة الصفراوية.

إفراز مع الحليب. يمكن أن تفرز العديد من الأدوية حليب الثدي. عادةً ما يكون تركيز الأدوية في حليب الأم منخفضًا جدًا بحيث لا يكون له تأثير على الوليد. ومع ذلك، في بعض الحالات، قد تكون كمية الدواء الممتصة في الحليب خطرة على الطفل.

حليب الثدي أكثر حمضية قليلاً (pH7) من بلازما الدم، لذلك يمكن العثور على المواد ذات الخواص القاعدية الضعيفة التي تصبح أكثر تأينًا مع انخفاض الرقم الهيدروجيني في الحليب بتركيزات مساوية أو أعلى من بلازما الدم. الأدوية التي لا تحتوي على إلكتروليتات تخترق الحليب بسهولة بغض النظر عن الرقم الهيدروجيني للوسط.

لا توجد معلومات حول سلامة العديد من الأدوية لحديثي الولادة، لذلك يجب إجراء العلاج الدوائي عند النساء المرضعات بحذر شديد.

تخضع معظم المواد الطبية في الجسم للتحول الحيوي - حيث يتم استقلابها. لا يمكن تكوين مستقلب واحد، بل عدة مستقلبات، وأحيانًا العشرات، من نفس المادة، كما هو موضح، على سبيل المثال، بالنسبة للكلوربرومازين. يتم إجراء التحول الحيوي للمواد الطبية، كقاعدة عامة، تحت سيطرة الإنزيمات (على الرغم من أن تحولها غير الأنزيمي ممكن أيضًا، على سبيل المثال، كيميائيًا - عن طريق التحلل المائي). تتركز إنزيمات الاستقلاب بشكل رئيسي في الكبد، على الرغم من أن الإنزيمات من الرئتين والأمعاء والكلى والمشيمة والأنسجة الأخرى يمكن أن تلعب أيضًا دورًا مهمًا في استقلاب الأدوية. من خلال تنظيم العوامل الصيدلانية مثل نوع شكل الجرعة (تحاميل بدلاً من الأقراص، حقن في الوريد بدلاً من أشكال جرعات عن طريق الفم)، من الممكن تجنب مرور المادة عبر الكبد في البداية إلى حد كبير، وبالتالي تنظيم التحول الحيوي.

يمكن أيضًا تقليل تكوين المستقلبات السامة بشكل كبير عن طريق تنظيم العوامل الصيدلانية. على سبيل المثال، عندما يتم استقلاب أميدوبيرين في الكبد، يتم تشكيل مادة مسرطنة - ثنائي ميثيل نتروزامين. بعد تناول أشكال الجرعات المقابلة من هذه المادة عن طريق المستقيم، لوحظ امتصاص مكثف، 1.5 - 2.5 مرة أكثر كثافة من تناوله عن طريق الفم، مما يجعل من الممكن تقليل جرعة المادة مع الحفاظ على التأثير العلاجي وتقليل مستوى المستقلب السام.

يؤدي التحول الحيوي عادة إلى انخفاض أو اختفاء النشاط البيولوجي وتعطيل الأدوية. ومع ذلك، مع الأخذ في الاعتبار العامل الصيدلاني - وهو تعديل كيميائي بسيط، في بعض الحالات من الممكن تحقيق تكوين مستقلبات أكثر نشاطًا أو أقل سمية. وهكذا، فإن عقار ftorafur المضاد للأورام يفصل بقايا الجليكوسيد في الجسم، ويطلق مضاد الأورام النشط المضاد للأورام - فلورويوراسيل. إستر الكلورامفينيكول وحمض دهني لا طعم له، على عكس الكلورامفينيكول المر. يحدث التحلل المائي الأنزيمي للإستر غير النشط في الجهاز الهضمي، ويتم امتصاص الكلورامفينيكول المنطلق في الدم. يتم تحويل ليفوميسيتين، وهو ضعيف الذوبان في الماء، إلى إستر مع حمض السكسينيك(السكسينات) يتحول إلى ملح عالي الذوبان - وهو تعديل كيميائي جديد، يستخدم بالفعل للإعطاء العضلي والوريدي. في الجسم، نتيجة للتحلل المائي لهذا الإستر، يتم فصل الكلورامفينيكول نفسه بسرعة.

لتقليل السمية وتحسين التحمل، تم تصنيع تعديل كيميائي بسيط للأيزونيازيد - فتيفازيد (هيدرازون من أيزونيازيد والفانيلين). إن الإطلاق التدريجي بسبب التحول الحيوي للجزء النشط المضاد للسل من جزيء فيتيفازيد، أيزونيازيد، يقلل من تكرار وشدة الآثار الجانبية المميزة لتناول أيزونيازيد النقي. وينطبق الشيء نفسه على سالوزيد (أيزونيازيد هيدرازون، الذي يتم الحصول عليه عن طريق تكثيفه مع 2-كربوكسي-3، 4-ثنائي ميثيل بنزالدهيد)، والذي، على عكس أيزونيازيد، يمكن إعطاؤه بالحقن.

إفراز (إزالة) الأدوية ومستقلباتها

الطرق الرئيسية لإفراز المواد الطبية ومستقلباتها هي إفراز البول والبراز، إلى جانب ذلك، يمكن إخراج المواد من الجسم مع هواء الزفير، مع إفراز الغدد الثديية والعرق واللعابية وغيرها.

ومن خلال ضبط العوامل الصيدلانية بشكل مناسب لعدد من المواد الطبية، يمكن أيضًا تنظيم عمليات الإفراز. وبالتالي، زيادة درجة الحموضة في البول (عن طريق الإدارة المتزامنة مع المواد الطبية - الأحماض الضعيفة- المكونات المتفاعلة مع القلويات مثل بيكربونات الصوديوم وغيرها المناسبة سواغ) يمكن أن يزيد بشكل كبير من إفراز الكلى حمض أسيتيل الساليسيليكالفينوباربيتال، البروبينسيد. بالنسبة للمواد الطبية - القواعد الضعيفة (نوفوكائين، الأمفيتامين، الكودايين، الكينين، المورفين، وما إلى ذلك) تحدث الصورة المعاكسة - تتأين القواعد العضوية الضعيفة بشكل أفضل عند قيم الأس الهيدروجيني المنخفضة (البول الحمضي)، بينما في الحالة المتأينة تكون سيئة يعاد امتصاصها بواسطة الظهارة الأنبوبية ويتم طرحها بسرعة في البول. إن إدخالها مع المواد المساعدة التي تخفض درجة الحموضة في البول (كلوريد الألومنيوم، على سبيل المثال) يعزز التخلص السريع منها من الجسم.

تخترق العديد من الأدوية من الدم إلى الخلايا المتنيّة في الكبد. وتشمل هذه المجموعة من المواد الكلورامفينيكول والإريثروميسين والأولياندومايسين والسلفوناميدات وعدد من المواد المضادة للسل وغيرها.

في خلايا الكبد، تخضع المواد الطبية جزئيًا للتحول الحيوي، ويتم إخراجها دون تغيير أو في شكل مستقلبات (بما في ذلك المترافقات) في الصفراء أو إعادتها إلى الدم. يعتمد إفراز الأدوية عن طريق الصفراء على عدد من العوامل، مثل الوزن الجزيئي، الاستخدام المشتركالمواد التي تعزز إفراز الصفراء - كبريتات المغنيسيوم، بيتويترين، أو وظيفة إفرازيةالكبد - الساليسيلات والريبوفلافين.

الطرق الأخرى لإفراز المواد الطبية - بالعرق والدموع والحليب - أقل أهمية بالنسبة لعملية الإفراز بأكملها.

أظهرت دراسات الامتصاص والتوزيع والتحول الحيوي وإفراز العديد من المواد الطبية أن قدرة المادة الطبية على أن يكون لها تأثير علاجي هي فقط خصائصها المحتملة، والتي يمكن أن تختلف بشكل كبير اعتمادًا على العوامل الصيدلانية.

باستخدام مواد أولية مختلفة، ومواد مساعدة مختلفة، وعمليات تكنولوجية ومعدات، من الممكن تغيير ليس فقط معدل إطلاق الدواء من شكل الجرعة، ولكن أيضًا سرعة واكتمال امتصاصه، وخصائص التحول الحيوي والإفراز. ، وفي نهاية المطاف فعاليته العلاجية

وهكذا فإن جميع الروابط الفردية في نقل الأدوية في الجسم تتأثر بالعوامل الصيدلانية المختلفة. ومنذ ذلك الحين الفعالية العلاجيةو آثار جانبيةتعتمد الأدوية على تركيز المادة الدوائية الممتصة في الدم والأعضاء والأنسجة، وعلى مدة بقاء المادة هناك، وعلى خصائص تحولها الحيوي وإفرازها، ثم دراسة شاملة لتأثير العوامل الدوائية على هذه العمليات، إن التنظيم المهني والعلمي لهذه العوامل في جميع مراحل إنتاج الأدوية والبحث عنها سيساعد على تحسين العلاج الدوائي - وزيادة فعاليته وسلامته.

المحاضرة 5

مفهوم التوافر البيولوجي للأدوية. طرق بحثها.

تقترح الصيدلة الحيوية، جنبًا إلى جنب مع اختبار التوافر الصيدلاني، وضع معيار محدد لتقييم تأثير العوامل الصيدلانية على امتصاص الدواء - التوافر البيولوجي - الدرجة التي يتم بها امتصاص الدواء من موقع الإعطاء إلى مجرى الدم الجهازي ودرجة امتصاص الدواء. السرعة التي تحدث بها هذه العملية.

في البداية، كان معيار درجة امتصاص المادة الدوائية هو المستوى النسبي في الدم الذي تم تكوينه عند إعطاء المادة بالشكل المدروس والمعياري. كقاعدة عامة، تمت مقارنة التركيزات القصوى لمادة الدواء. ومع ذلك، فإن هذا النهج لتقييم امتصاص المواد غير كاف لعدد من الأسباب.

أولا، بسبب الشدة العمل البيولوجييتم تحديد العديد من المواد الطبية ليس فقط من خلال مستواها الأقصى، ولكن أيضًا من خلال الوقت الذي يتجاوز فيه تركيز المادة الحد الأدنى المطلوب للتنفيذ التأثير الدوائي. ثانيا، قد يكون التقدير التجريبي للحظة الحد الأقصى لتركيز المادة في الدم غير صحيح. ثالثا، قد لا يكون هذا التقدير دقيقا بسبب الأخطاء التعريفية. كل هذا دفع الباحثين إلى وصف درجة الامتصاص ليس بنقاط فردية، بل بمنحنى الحرائك الدوائية

C = و (ر) بشكل عام.

وبما أنه من الأسهل الحصول على فكرة متكاملة عن المنحنى عن طريق قياس المساحة التي يحدها هذا المنحنى بمحور الإحداثي السيني، فقد اقترح وصف درجة امتصاص الدواء حسب المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية المقابل.

تسمى نسبة المناطق الموجودة تحت المنحنيات التي تم الحصول عليها عند تناول الدواء في الأشكال المدروسة والقياسية بدرجة التوافر البيولوجي:

S x - المساحة الواقعة تحت منحنى PK لمادة الاختبار في شكل الجرعة المدروسة؛

S c هي المساحة الواقعة أسفل منحنى PK لنفس المادة في شكل جرعات قياسي؛

D c وD x هما جرعات المادة في أشكال الجرعات الاختبارية والقياسية، على التوالي.

يتم إجراء دراسات التوافر البيولوجي في شكل تجارب مقارنة "في الجسم الحي"، حيث تتم مقارنة الدواء مع شكل الجرعة القياسي (الأكثر سهولة) لنفس المادة الفعالة.

يتم التمييز بين التوافر الحيوي المطلق والنسبي. كشكل جرعات قياسي، عند تحديد التوافر البيولوجي "المطلق"، يتم استخدام محلول الوريد. حقنة وريد .. الحقن في الوريديعطي النتائج الأكثر وضوحا، لأن الجرعة تدخل دائرة واسعة من الدورة الدموية والتوافر البيولوجي للدواء في هذه الحالة هو الأكثر اكتمالا - ما يقرب من مائة في المئة.

ومع ذلك، فمن الأكثر شيوعًا وربما الأكثر فائدة تحديد التوافر البيولوجي النسبي. في هذه الحالة، يكون شكل الجرعة القياسي، كقاعدة عامة، محلولًا للاستخدام الداخلي، وفقط في الحالات التي تكون فيها المادة غير قابلة للذوبان أو غير مستقرة في محلول مائي، شكل جرعات آخر للإعطاء عن طريق الفم، يتميز جيدًا ويتم امتصاصه جيدًا. ، يمكن استخدام، على سبيل المثال، معلق من مادة ميكرون أو دواء ميكرون داخل كبسولة جيلاتينية.

أظهرت تجربة الصيدلة الحيوية أن توصيف امتصاص المادة الطبية من خلال مدى امتصاصها غير كافٍ. والحقيقة هي أنه حتى مع الامتصاص الكامل للمادة الدوائية، فإن تركيزها في الدم قد لا يصل إلى الحد الأدنى المستوى الفعال، إذا كانت نسبة الامتصاص منخفضة مقارنة بمعدل إخراج (إخراج) هذه المادة من الجسم. في التين. (الشكل 5.1) يعرض بعض المواقف المحتملة التي تنشأ عند إعطاء الأدوية A، B، C، التي تحتوي على نفس الجرعة من نفس المادة الطبية، والتي تختلف في العوامل الصيدلانية المستخدمة في عملية إنشائها.

الشكل 5.1

التغير في تركيز الدواء في السائل البيولوجيبعد تناول الأشكال الصيدلانية التي تختلف في العوامل الصيدلانية.

عند إعطاء الدواءين A وB فإن تركيز الدواء في الدم يتجاوز الحد الأدنى للتركيز الفعال (MEC) في الحالة الأولى، أكثر مما هو عليه في الحالة الثانية، وعندما يتم إعطاء الدواء C، فإن تركيز الدواء لا يصل أبدًا إلى الحد الأدنى. الحد الأدنى تركيز فعال، على الرغم من أن قيم المناطق الموجودة أسفل منحنيات الكمبيوتر الشخصي هي نفسها في جميع الحالات الثلاث. وبالتالي، فإن الاختلافات الواضحة في الحرائك الدوائية للدواء بعد تناوله في الأشكال A، B، C ترجع إلى عدم تكافؤ معدل الامتصاص. ولهذا السبب، عند تحديد التوافر البيولوجي منذ عام 1972 (Riegelman L.)، تم تقديم التحديد الإلزامي لمعدل الامتصاص، أي. المعدل الذي تدخل به المادة إلى الدورة الدموية الجهازية من موقع الإعطاء.

وبالتالي، فإن تعريف التوافر الحيوي يعكس الجوانب المتكاملة (درجة الامتصاص) والحركية (معدل الامتصاص) لتقييم عملية الامتصاص.

عند تحديد التوافر البيولوجي، يتم أخذ عينات متسلسلة من السوائل الضرورية (الدم والبول واللعاب واللمف وما إلى ذلك) خلال فترة زمنية محددة بدقة ويتم تحديد تركيز المادة فيها (انظر الكتاب المدرسي لـ Muravyov I.A., I960 (الجزء الأول ص 295 الفقرتان الأولى والثانية - تحديد مرض BD لدى المتطوعين الأصحاء).

يتم أخذ عينات لتحديد التوافر البيولوجي من أماكن مختلفة حسب نوع الجسم الاستخدام العلاجيالمواد الطبية. عادة، وريدي و الدم الشريانيأو البول. ومع ذلك، هناك أدوية يكون توافرها البيولوجي أكثر ملاءمة لتحديد موقع التعرض الفعلي للمادة الدوائية. على سبيل المثال، الأدوية التي تعمل في الجهاز الهضمي أو أشكال الجرعاتللتطبيق على الجلد.

يتم إدخال البيانات التي تم الحصول عليها حول محتوى المواد (أو مستقلباتها) في السوائل الحيوية في الجداول، والتي على أساسها يتم إنشاء الرسوم البيانية لاعتماد تركيز الدواء في السوائل الحيوية في وقت اكتشافه - (منحنيات PK) ج = و (ر).

وبالتالي، فإن أي اختلاف في التوافر البيولوجي للأدوية المقارنة ينعكس في منحنى تركيز المادة في الدم أو في نمط إفرازها في البول. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تركيز الدواء في الدم يتأثر أيضًا بعوامل متغيرة أخرى: الفسيولوجية والمرضية (الداخلية) والخارجية.

ولذلك، ومن أجل زيادة دقة البحث، من الضروري أن تأخذ في الاعتبار جميع المتغيرات. تأثير عوامل مثل العمر والجنس والاختلافات الجينية في استقلاب الدواء وكذلك وجوده الحالات المرضية، ويمكن التحكم بها إلى حد كبير باستخدام تصميم الكروس أوفر.

تأثير العوامل التي يمكن التحكم فيها بشكل مباشر من قبل الباحث (تناول الطعام، الإدارة المتزامنة أو استخدام أدوية أخرى، كمية الماء الذي يتم شربه، درجة الحموضة في البول، النشاط البدنيالخ) يتم تخفيضها إلى الحد الأدنى من خلال توحيد الظروف التجريبية بشكل صارم.

طرق تقييم إمكانية الوصول البيولوجي. تقييم درجة الامتصاص. دراسات الجرعة الواحدة.

غالبًا ما يتم تحديد درجة الامتصاص من خلال نتائج دراسة محتوى المادة في الدم بعد جرعة واحدة.

مزايا هذه الطريقة هي أنه عند استخدام جرعات واحدة الأشخاص الأصحاءأقل تعرضا للأدوية.

ومع ذلك، يجب مراقبة تركيز المادة الدوائية على الأقل خلال ثلاث أنصاف فترات وجودها في الجسم (أو لفترة أطول). مع طرق إعطاء الدواء خارج الأوعية الدموية، من الضروري تحديد الوقت (t max.) لتحقيق الحد الأقصى للتركيز - C max.

لبناء منحنى C = f (t) لاعتماد تركيز المواد في الدم في الوقت المحدد، من الضروري الحصول عليه، وفقًا لـ على الأقلوثلاث نقاط على الفروع الصاعدة ونفس العدد على الفروع الهابطة للمنحنى. لذلك هو مطلوب عدد كبير منعينات الدم، الأمر الذي يشكل إزعاجاً معيناً للمشاركين في التجربة.

S x وDx - المساحة الموجودة أسفل المنحنى وجرعة مادة الاختبار في شكل جرعة الاختبار؛

S c وD C هما المساحة الموجودة أسفل المنحنى وجرعة نفس المادة في شكل جرعة قياسية.

الشكل 5.2

الاعتماد على تركيز المواد في الدم في الوقت المناسب.

في دراسات التوافر البيولوجي للجرعة الواحدة، تعتبر فحوصات محددة وحساسة للغاية ضرورية. الأساليب التحليلية. المعرفة التفصيلية للخصائص الدوائية للمادة الدوائية ضرورية أيضًا. قد لا تكون هذه الطريقة مناسبة في الحالات التي يكون فيها للمادة الدوائية خصائص حركية دوائية معقدة. على سبيل المثال، عندما يكون الإفراز في الصفراء مصحوبًا بإعادة امتصاص الدواء، مما يؤدي إلى دورانه في الكبد.

دراسات الجرعة المتكررة.

في في بعض الحالات، خاصة من أجل التقييم الصحيح لدرجة التوافر البيولوجي للأدوية المخصصة لها الاستخدام على المدى الطويل، قم بإجراء دراسة الجرعة المتكررة.

تُفضل هذه الطريقة في البيئة السريرية، حيث يتم إجراء الدراسات على المرضى الذين يتلقون الدواء بانتظام وفقًا لمسار العلاج. بشكل أساسي، يتم علاج المريض بدواء، ويتم مراقبة فعاليته من خلال محتواه في السوائل البيولوجية.

لا يمكن الحصول على عينات للتحليل باستخدام هذه الطريقة إلا بعد الوصول إلى تركيز ثابت للمادة في الدم. ويتحقق عادة بعد 5-10 جرعات ويعتمد على نصف عمر المادة في الجسم. بعد الوصول إلى تركيز ثابت للمادة في الدم، يصبح الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى لتركيزها ثابتًا. في هذه الحالة، يتم تحديد الحد الأقصى للتركيز في شكل جرعة قياسي، وبعد فترة زمنية محددة، يتم وصف المادة الموجودة في شكل جرعة الاختبار ويتم أيضًا تحديد تركيزها الأقصى في الدم.

يتم حساب درجة التوافر البيولوجي باستخدام الصيغة:

، أين:

C x هو الحد الأقصى للتركيز لدواء الاختبار؛

C st - الحد الأقصى للتركيز للدواء القياسي؛

D x و D c – جرعات من الأدوية المقابلة;

T x و T c - الوقت للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز بعد إجراء الدراسة وأشكال الجرعات القياسية.

يمكن أيضًا حساب درجة التوافر البيولوجي هنا باستخدام المساحة الموجودة أسفل المنحنى أو قيم التركيز القصوى. يتم قياس المساحة تحت المنحنى، في هذه الحالة، خلال فترة جرعات واحدة فقط، بعد الوصول إلى تركيز الحالة المستقرة.

على الجانب الإيجابيتقنيات وصف جرعات متكررة من المواد نسبيا محتوى عاليالمواد الموجودة في الدم، مما يسهل عملية التحديد التحليلية ويزيد من دقتها.

دراسات لتحديد محتوى المادة التي تطرح في البول أو مستقلبه.

تحديد درجة التوافر الحيوي على أساس محتوى المادة التي تفرز في البول يتطلب استيفاء عدد من الشروط:

1) إطلاق جزء على الأقل من المادة دون تغيير؛

2) التفريغ الكامل والشامل مثانةفي كل عينة؛

3) وقت جمع البول، كقاعدة عامة، يساوي 7-10 أنصاف فترات وجود الدواء في الجسم. خلال هذه الفترة يتم إطلاق 99.9٪ من المادة الدوائية المُتناولة من الجسم. من المرغوب فيه أخذ العينات الأكثر تكرارًا للتحليل، حيث يتيح لك ذلك تحديد تركيز المادة بدقة أكبر، ويتم حساب درجة التوافر البيولوجي باستخدام الصيغة:

، أين:

B هي كمية المادة غير المتغيرة التي تفرز في البول بعد تناول الدراسة (x) وأشكال الجرعة القياسية (ج)؛

D x و D c ​​هي جرعات الأدوية المقابلة.

تحديد معدل امتصاص المواد الدوائية. عناصر النمذجة الدوائية.

الأساليب الموجودةتعتمد تقديرات معدل امتصاص الأدوية على افتراض الحركية الخطية لجميع عمليات دخول ونقل وإخراج الأدوية في الجسم.

إن أبسط طريقة لتحديد ثابت معدل الامتصاص هي طريقة دوست (1953)، التي تعتمد على استخدام العلاقة بين ثوابت الإزالة والامتصاص وزمن التركيز الأقصى على منحنى الحركية الدوائية.

، أين:

ه - قاعدة اللوغاريتم الطبيعي = 2.71828...;

t max هو الوقت المناسب للوصول إلى الحد الأقصى لمستوى تركيز المادة في الجسم.

بالنسبة لهذه الصيغة، تم تجميع جدول خاص لاعتماد المنتج K el ·t max والوظيفة E، والذي يتم حسابه بعد ذلك باستخدام الصيغة:

وبالتالي K sun = K el · E

جزء من الجدول ومثال للحساب.

لذلك، إذا كان K el = 0.456، وt max = ساعتين، فإن حاصل ضربهما = 0.912. وفقًا للجدول، فإن هذا يتوافق مع قيمة الدالة E 2.5. استبدال هذه القيمة في المعادلة: K sun = K el · E = 0.456 2.5 = 1.1400 h -1 ;

تم أيضًا اقتراح الصيغة التالية لحساب ثابت الشفط (استنادًا إلى نموذج الجزء الواحد؛ Saunders, Natunen, 1973)

، أين:

C max - الحد الأقصى للتركيز بعد مرور الوقت t max؛

C o هو تركيز المادة في الجسم عند زمن الصفر، بافتراض أن المادة (الجرعة) بأكملها تدخل الجسم وتتوزع بشكل فوري في الدم والأعضاء والأنسجة.

يتم حساب هذه القيم، والتي تسمى بارامترات الحركية الدوائية، باستخدام طريقة رسومية بسيطة. ولهذا الغرض، يتم إنشاء منحنى الحرائك الدوائية فيما يسمى بنظام الإحداثيات شبه اللوغاريتمي. على المحور الإحداثي نرسم قيم السجل t - القيم المثبتة تجريبيا لتركيز المادة في السائل البيولوجي للوقت t، وعلى محور الإحداثي السيني - الوقت لتحقيق هذا التركيز في القيم الطبيعية (ثواني أو دقائق أو ساعات). قطعة المحور الإحداثي المقطوعة باستمرار (في الرسم البياني عبارة عن خط متقطع) للمنحنى الخطي تعطي القيمة C o ، ويكون ظل زاوية ميل المنحنى الخطي إلى محور الإحداثي السيني متساويًا عدديًا إلى ثابت الإزالة. tgω=K el 0.4343

استنادا إلى القيم الموجودة لثابت الإزالة وقيمة CO، يمكن حساب عدد من المعلمات الدوائية الأخرى لنموذج الجزء الواحد.

حجم التوزيع V هو الحجم الشرطي للسائل المطلوب لإذابة الجرعة الكاملة للمادة المعطاة حتى يتم الحصول على تركيز يساوي C o. الأبعاد - مل، لتر.

الخلوص العام (تصفية البلازما) CI t هو معامل يميز معدل "تطهير" الجسم (بلازما الدم) من مادة دوائية لكل وحدة زمنية. الأبعاد - مل/دقيقة، لتر/ساعة.

فترة نصف القضاء (نصف الوجود) T1/2 أو t1/2 هي وقت التخلص من الجسم لنصف الجرعة المعطاة والممتصة من المادة.

المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية AUC 0-¥

أو

هذه هي مساحة الشكل على الرسم البياني التي يحدها منحنى الحركية الدوائية والمحور السيني.

يتم حساب المستوى الحقيقي للتركيز الأقصى Cmax للمادة في الجسم والوقت الذي تستغرقه للوصول إليه tmax من المعادلة:

ويترتب على هذه المعادلة أن الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى لمستوى المادة في الجسم لا يعتمد على الجرعة ويتم تحديده فقط من خلال النسبة بين ثوابت الامتصاص والإخراج.

تم العثور على قيمة التركيز القصوى باستخدام المعادلة:

يتم أخذ تحديد معلمات الحركية الدوائية، وعلى وجه الخصوص، ثوابت معدل الامتصاص لنموذج مكون من جزأين، بعين الاعتبار أثناء العلاج الدوائي

عادةً ما يتم تحديد معايير PD وBD والحركية الدوائية أثناء عملية تطوير أو تحسين المنتج الطبي، أثناء التقييم المقارن لنفس الدواء المنتج في السوق. المؤسسات المختلفة، من أجل المراقبة المستمرة لجودة وثبات المنتجات الطبية.

إن تحديد التوافر البيولوجي للأدوية له أهمية صيدلانية وسريرية واقتصادية هائلة.

دعونا نفكر في المواد المتعلقة بتأثير العوامل المتغيرة المختلفة على معايير التوافر الدوائي والتوافر البيولوجي.

الأشكال الصيدلانية وأهميتها في زيادة التوافر الدوائي والبيولوجي

تتمتع المحاليل المائية على شكل مخاليط وشراب وإكسير وما إلى ذلك، كقاعدة عامة، بأعلى نسبة توافر صيدلانية وبيولوجية للمكونات النشطة. لزيادة قاعدة البيانات الأنواع الفرديةتنظم أشكال الجرعات السائلة بشكل صارم كمية وطبيعة المثبتات المقدمة ومصححات الطعم واللون والرائحة.

كما تتميز المعلقات السائلة البلورات الدقيقة التي يتم تناولها عن طريق الفم (حجم الجسيمات أقل من 5 ميكرون) بالتوافر البيولوجي العالي. لا عجب محاليل مائيةوتستخدم المعلقات الجريزوفولفين كأشكال جرعات قياسية لتحديد مدى الامتصاص.

تتمتع الكبسولات بميزة على الأقراص، لأنها توفر توافرًا صيدلانيًا وبيولوجيًا أعلى للمواد الطبية المتضمنة. تأثير كبيرتتأثر سرعة ودرجة امتصاص المواد من الكبسولات بحجم جسيمات المكون الموجود في الكبسولة وطبيعة الحشو (الانزلاق والتلوين وما إلى ذلك) المستخدمة عادة لتحسين تعبئة المكونات السائبة في الكبسولات.

وفقًا لزاك أ.ف. (1987) كبسولات الريفامبيسين 150 ملغ، المصنعة من قبل شركات مختلفة، تختلف في معدل تحول المضاد الحيوي إلى محلول بمقدار 2-10 مرات. عند مقارنة التوافر الحيوي لكبسولات الريفامبيسين التي تنتجها الشركتان A وD، وجد أن كمية المضاد الحيوي في دم المتطوعين خلال 10 ساعات من المراقبة بعد تناول الكبسولات من الشركة A كانت أعلى بـ 2.2 مرة منها بعد تناول الكبسولات من الشركة D. المستويات القصوىتم تحديد الريفامبيسين في الحالة الأولى بعد 117 دقيقة وكان يساوي 0.87 ميكروغرام/مل، في الحالة الثانية - بعد 151 دقيقة وكان يساوي 0.46 ميكروغرام/مل.

قد تختلف الأقراص المحضرة بالضغط بشكل كبير في التوافر الصيدلاني والبيولوجي للمواد المتضمنة، نظرًا لتكوين وكمية السواغات، والحالة الفيزيائية للمكونات، وميزات التكنولوجيا (أنواع التحبيب، وضغط الضغط، وما إلى ذلك)، التي تحدد يمكن للخصائص الفيزيائية والميكانيكية للأقراص أن تغير بشكل كبير معدل الإطلاق والامتصاص والكمية الإجمالية للمادة التي تصل إلى مجرى الدم.

وهكذا، بالنظر إلى هوية التركيبة، وجد أن التوافر الحيوي لحمض الساليسيليك والفينوباربيتال في الأقراص يعتمد على حجم ضغط الضغط؛ أميدوبيرين، ألجين - اعتمادا على نوع التحبيب؛ بريدنيزولون، فيناسيتين - من طبيعة السائل المحبب؛ الجريزوفولفين والكينيدين - على مادة جهاز الضغط (أداة الضغط) لآلة تصنيع الأقراص الدقيقة، وأخيرًا، معلمات التوافر الحيوي للفينيل بوتازون والكينيدين في شكل أقراص تعتمد على سرعة تشغيل آلة الأقراص، الضغط أو الضغط الكامل ضغط الهواء من الكتلة المضغوطة.

في مجمع معقد من التأثير المتبادل عوامل مختلفةفي بعض الأحيان يكون من الصعب فهم التوافر البيولوجي للمواد الموجودة في شكل أقراص. ومع ذلك، في العديد من الحالات، من الممكن التحديد الدقيق لتأثير عوامل محددة على معلمات التوافر البيولوجي. بادئ ذي بدء، يتعلق الأمر بالمرحلتين الأكثر أهمية في عملية صنع الأقراص - التحبيب والضغط.

تعتبر مرحلة التحبيب الرطب هي الأكثر مسئولية عن تغيير الخواص الفيزيائية والميكانيكية للأقراص والثبات الكيميائي للمكونات. استخدام المواد المساعدة اللاصقة والانزلاقية والمخففة في هذه المرحلة، والخلط، وملامسة الكتلة المبللة مع عدد كبير من الأسطح المعدنية، وأخيرًا التغير في درجة الحرارة أثناء تجفيف الحبيبات - كل هذا يمكن أن يسبب تحولات متعددة الأشكال للأدوية المواد مع تغيير لاحق في معايير التوافر البيولوجي.

وبالتالي، فإن معدل ومدى امتصاص ساليسيلات الصوديوم في الجهاز الهضمي يختلف بشكل كبير اعتمادًا على نوع التحبيب أو طريقة الأقراص المستخدمة في إنتاج الأقراص. مع التحبيب الرطب، تتميز حركية امتصاص الساليسيلات الصوديوم بزيادة بطيئة في تركيز الساليسيلات في الدم، والتي لا تصل حتى إلى الحد الأدنى للتركيز الفعال (MEC). في الوقت نفسه، من الأقراص التي تم الحصول عليها عن طريق الضغط المباشر، يلاحظ الامتصاص السريع والكامل لساليسيلات الصوديوم.

كما هو الحال مع أي طريقة للتحبيب، تسمح عملية التحبيب الرطب بتحولات مختلفة للمواد الطبية - تفاعلات التحلل المائي، والأكسدة، وما إلى ذلك، مما يؤدي إلى تغيير في التوافر البيولوجي. ومن الأمثلة على ذلك المعلومات المتعلقة بالأقراص التي تحتوي على قلويدات الراوولفيا. يؤدي التحبيب الرطب إلى إتلاف جزئي، كما يقل توافرها الحيوي في شكل أقراص بنسبة 20% تقريبًا مقارنة بالأقراص التي يتم الحصول عليها عن طريق الضغط المباشر.

يؤثر ضغط الضغط بشكل كبير على طبيعة الاتصال بين الجزيئات الموجودة في القرص، وحجم هذه الجزيئات، وإمكانية التحولات متعددة الأشكال، وبالتالي يمكن أن يغير بشكل كبير ليس فقط توافر الأدوية، ولكن أيضًا معلمات الحركية الدوائية والتوافر البيولوجي. إن وجود تجمعات كبيرة أو متينة من جزيئات المواد الطبية التي يتعذر الوصول إليها في محتويات الجهاز الهضمي يؤثر في النهاية على شدة الذوبان والامتصاص ومستوى تركيز المادة في الدم.

وبالتالي، عند ضغوط ضغط كبيرة، يتم تشكيل تكتلات كبيرة من حمض أسيتيل الساليسيليك، وتزداد صلابة الأقراص وينخفض ​​وقت ذوبان (إطلاق) المادة. ويؤثر انخفاض قابلية ذوبان الأدوية ضعيفة الذوبان سلبًا على توافرها الحيوي.

وفقا لبيانات (Welling، I960) للدراسات الصيدلانية الحيوية في 6 عيادات أمريكية (ولاية نيويورك)، لوحظت زيادة في حدوث السكتات الدماغية بعد أن بدأوا في استخدام أقراص الفنتانيل (مسكن) من مصنع آخر. وتبين أن هذه الظاهرة ترتبط بتغير في التوافر الحيوي للأقراص الجديدة بسبب التغير في طبيعة السواغ وضغط ضغط بلورات الفنتانيل المسحوقة.

أظهر العديد من الباحثين أن أقراص الديجوكسين المتاحة تجاريًا في الخارج، والمصنعة باستخدام تقنيات مختلفة باستخدام سواغات وأنواع مختلفة من التحبيب، يمكن أن تختلف بشكل كبير جدًا في التوافر البيولوجي - من 20٪ إلى 70٪. تبين أن مشكلة التوافر البيولوجي لأقراص الديجوكسين حادة للغاية لدرجة أنه في الولايات المتحدة، بعد الأبحاث الصيدلانية الحيوية، تم حظر بيع الأقراص من حوالي 40 شركة تصنيع، حيث تبين أن معلمات التوافر البيولوجي الخاصة بها منخفضة للغاية. بالمناسبة، تبين أن أقراص الديجوكسين المنتجة في رابطة الدول المستقلة هي على مستوى أفضل العينات العالمية من حيث التوافر البيولوجي (Kholodov L.E. et al., 1982).

يمكن أن يؤدي الاختيار غير العقلاني للعوامل المتغيرة (التكنولوجية) في إنتاج الأقراص إلى زيادة أثر جانبيالكامنة في هذه المادة الطبية. وهكذا في حالة حمض أسيتيل الساليسيليك والذي كما هو معروف يسبب التهابات في المعدة و نزيف معويالنزيف الأكثر أهمية - 2؛ يتم ملاحظة 3 مل يوميًا لمدة 7 أيام بعد وصف الأقراص المضغوطة بدون إضافات عازلة، وبالنسبة لما يسمى بـ "المخزنة" - 0.3 مل فقط.

بالنسبة لبلدنا، فإن مشكلة التكافؤ الحيوي للأدوية اللوحية ليست ذات صلة كما هي الحال في الخارج، حيث يتم إنتاج الأجهزة اللوحية التي تحمل الاسم نفسه بواسطة واحدة أو أقل في كثير من الأحيان شركتين أو ثلاث شركات وفقًا لنفس اللوائح التكنولوجية. وبالتالي فإن المنتجات تصبح متجانسة في جميع النواحي، بما في ذلك التوافر البيولوجي.

عند تحسين التكنولوجيا، واستبدال بعض السواغات بأخرى، وما إلى ذلك. دراسات إلزاميةالتوافر البيولوجي للمواد من الأقراص. على سبيل المثال، عند إنتاج أقراص النتروجليسرين باستخدام طريقة السحن، أصبح التوافر البيولوجي أكبر بمقدار 2.1 مرة من الأقراص التي تم الحصول عليها باستخدام التقنية السابقة، وكان الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز في الدم بالفعل 30 دقيقة (3 ساعات سابقًا)، ( ليباكين ف.ك. وآخرون، 1982).

في الخارج، تم العثور على الاختلافات الأكثر أهمية في التوافر البيولوجي للمواد في شكل أقراص، بالإضافة إلى الديجوكسين، للكلورامفينيكول، أوكسي تتراسيكلين، التتراسيكلين، هيدروكلوروثيازيد، الثيوفيلين، الريبوفلافين وبعض الآخرين.

ولذلك، عند شراء تكنولوجيا الأقراص بغرض استيرادها أو إعادة إنتاجها بموجب تراخيص، هناك حاجة أيضًا إلى تحديد معايير المستحضرات الصيدلانية وخاصة التوافر البيولوجي. على سبيل المثال، نقدم نتائج دراسة (Kholodov L.E. et al., 1982) للتوافر الحيوي للمادة المضادة للتصلب 2,6-بيريدين-ديميثانول-بيسميثيلكاربامات من أقراصها التماثلية البالغة 0.25: بارميدين (تحسين دوران الأوعية الدقيقة في تصلب الشرايين في الدماغ وأوعية القلب) (روسيا)، والذبحة الصدرية (اليابان) والبرودكتين (المجر). وقد ثبت أن تركيز المادة في مصل الدم عند تناول البارميدين والأنجينين هو نفسه تقريباً، في حين أن تناول البروديكتين يؤدي إلى نصف التركيز تقريباً. لا يختلف التركيز الأولي الظاهر C0 والمساحة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن للبارميدين والأنجين بشكل كبير، ويبلغ ارتفاعهما تقريبًا ضعف ما هو عليه بالنسبة للبرودكتين. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها، تم التوصل إلى أن التوافر الحيوي لـ 2،6-بيريدين ثنائي ميثانول-بيسميثيل كاربامات عند تناول Prodectin (أقراص من VNR) أقل بحوالي مرتين من أقراص البارميدين والأنجين.

أشكال جرعات المستقيم - التحاميل، ZhRK، الحقن الشرجية الدقيقة وغيرها. أثبتت الدراسات الصيدلانية الحيوية والحركية الدوائية المتعمقة مزايا كبيرة للإعطاء المستقيمي لمختلف الأدوية التي تحتوي على مواد تنتمي إلى جميع المجموعات الدوائية المعروفة تقريبًا.

نعم لاجل الوقاية بعد العملية الجراحيةفي حالات الجلطات الدموية، يوصى باستخدام تحاميل مع بوتاديون، والتي يوفر تناولها مستوى أعلى من المادة في الدم وانخفاضًا في عدد الآثار الجانبية لهذه المادة مقارنة بعد تناول الأقراص عن طريق الفم (Thuele et al.، 1981).

إدارة المستقيميوفر الإندوميتاسين والفينيل بوتازون، بالإضافة إلى التوافر البيولوجي العالي، إطالة مفعول هذه الأدوية المضادة للالتهابات (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).

إن تناول هيدروكلوريد المورفين عن طريق المستقيم بجرعة 0.3 ملغم / كغم للنساء قبل العمليات الجراحية لأمراض النساء من حيث التوافر البيولوجي والفعالية ليس أقل شأنا من الحقن العضلي لهذه المادة (Westerling I984).

تعتبر أشكال الجرعات المستقيمية مع مستحضرات جليكوسيدات القلب ذات أهمية استثنائية في حالات الخلل الوظيفي الكبير من نظام القلب والأوعية الدموية. لا توفر التحاميل والحقن الشرجية الدقيقة والأيروسول المستقيمي توصيلًا سريعًا للمكونات النشطة إلى الجسم فحسب، بل تساعد أيضًا في تقليل آثارها الجانبية غير المرغوب فيها.

وهكذا، الستروفانثين والكورجليكون في التحاميل الشرجية(Peshekhonova L.L., 1982-84) تتمتع بقيم توافر حيوي عالية جدًا، في حين أن هناك انخفاضًا كبيرًا في آثارها الجانبية عمل غير مرغوب فيه، من سمات الأدوية القابلة للحقن.

انتباه خاصيستحق تحديد معايير التوافر البيولوجي للمادة في أشكال جرعات المستقيم تحريض التخديرفي الأطفال. لاحظ عدد من المؤلفين وجود ارتفاع في التوافر البيولوجي للفونيترازيبام في التحاميل الشرجية مقارنة بالحقن العضلي. لقد ثبت أن التخدير المستقيمي باستخدام الفلونيترازيبام يوفر التكيف الجيدتخدير الأطفال بدون آثار جانبية.

يتم وصف نتائج التخدير الناجح لدى الأطفال الذين يعانون من تركيبات المهدئات والباربيتورات في شكل تحاميل وحقن دقيقة.

إن نوع قاعدة التحميلة، وطبيعة المادة الخافضة للتوتر السطحي المستخدمة، والحالة الفيزيائية للمادة الطبية المستخدمة (المحلول، المعلق، المستحلب)، وكثافة ونوع المعالجة التكنولوجية (الذوبان، والصب، والضغط، وما إلى ذلك) لها تأثير كبير. ليس فقط على سرعة واكتمال الامتصاص مواد مختلفةمن أشكال الجرعات الشرجية، ولكن أيضًا على مستوى الآثار الجانبية المميزة لبعض المواد.

ذُكر تأثير كبيرطبيعة قاعدة التحميلة على التوفر الدوائي والبيولوجي للأمينوفيلين والأمينوفيلين والديبروفيللين والباراسيتامول وغيرها من المواد الموجودة في التحاميل. علاوة على ذلك، فإن التوافر الحيوي للباراسيتامول على شكل تحاميل يمكن أن يتراوح من 68% إلى 87% اعتمادًا على التكنولوجيا المستخدمة وقاعدة التحميلة (فيلدمان، 1985). بالنسبة لحمض أسيتيل الساليسيليك، يكون الانخفاض في مستوى الإطراح في البول واضحًا بعد إعطاء المرضى تحاميل تحتوي على بلورات كبيرة من هذه المادة مغلفة بقشرة واقية.

المراهم هي الشكل الصيدلاني الأكثر شيوعًا في ممارسة طب الأمراض الجلدية. من خلال إدخال المواد الطبية في قواعد مختلفة، باستخدام سواغات مختلفة (المذيبات، المشتتات، المواد الخافضة للتوتر السطحي، DMSO، وما إلى ذلك)، من الممكن زيادة شدة (سرعة ودرجة) امتصاص المواد الطبية بشكل حاد أو، على العكس من ذلك، تقليلها بشكل كبير.

وبالتالي، فإن مواد السلفوناميد لديها أعظم تأثير علاجيعند إدخالها في قواعد مرهم مستحلب. وبإضافة توين-80، من الممكن زيادة امتصاص النورسولفازول من قاعدة المرهم (الفازلين) من 0.3% إلى 16.6%. إن إضافة العديد من المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية يمكن أن يزيد بشكل كبير من تأثير مبيد الجراثيم للمراهم التي تحتوي على الفينول وبعض المضادات الحيوية والسلفوناميدات.

أكدت الدراسات الصيدلانية الحيوية للمراهم التي تحتوي على الفينشيسول ومرهم البيوتاميرول التي تم تطويرها في قسم تكنولوجيا الأدوية بجامعة ZSMU الاعتماد الكبير على التوافر البيولوجي مكونات نشطةمن المراهم من طبيعة قاعدة المرهم. لم توفر قاعدة مرهم أكسيد البولي إيثيلين إطلاقًا مكثفًا للمكونات فحسب، بل ساهمت أيضًا بشكل أكبر مستوى عالالتوافر الحيوي للكينازوبيرين والبوتاديون بالمقارنة مع القواعد الأخرى المحبة للماء والكارهة للماء. عند مقارنة المرهم المستورد "بوتاديون" (VNR) والمرهم "بوتاميدرول" الذي تم تطويره في القسم (L.A. Puchkan)، فقد ثبت بشكل موثوق أنه من حيث قوة التأثير المضاد للالتهابات، وذلك بفضل الاختيار العلمي لـ الناقل، والأخير هو الأفضل المخدرات المستوردة 1.5 - 2.1 مرة.

ستانويفا ل. وآخرون. أكد التأثير الكبير لطبيعة قاعدة المرهم على التوافر الحيوي لاكتات إيثاكريدين في شكل مرهم، وقد أثبت عدد من المؤلفين تأثير قاعدة المرهم على التوافر الحيوي للديكساميثازون (Moes-Henschel 1985)، وحمض الساليسيليك، وما إلى ذلك.

على سبيل المثال، مع نفس الجرعة من مخدر الباناكين الموجود في المرهم، تراوحت قوة التأثير المسكن للمرهم معها، اعتمادًا على طبيعة القاعدة، من 10 إلى 30 مرة.

وهكذا، في تجربة صيدلانية حيوية، تم إثبات التأثير على معايير التوافر الصيدلاني والبيولوجي ونوع أشكال الجرعات. يتم تحديد درجة تأثير شكل الجرعة على عمليات الإطلاق والامتصاص من خلال تركيبته، حالة فيزيائيةالمكونات والميزات التكنولوجية للتحضير والعوامل المتغيرة الأخرى، وهو ما يتضح بشكل خاص في أشكال الجرعات المحاكاة. وفقا لجيبالدي (1980)، من حيث التوافر الصيدلاني، يمكن ترتيب جميع أشكال الجرعات الرئيسية بالترتيب التالي: المحاليل > المعلقات البلورية > RLF > كبسولات > أقراص > أقراص مغلفة بالفيلم.

خوارزمية لتحديد إمكانية تكوين ايزومرات المواد العضوية

طرق بديلة في الدراسات السمية للمواد الكيميائية. Probants هم من المتطوعين والجوارب ذوي الخبرة.

المضادات الحيوية هي مواد كيميائية تنتجها الكائنات الحية الدقيقة ولها القدرة على قتل البكتيريا والميكروبات الأخرى أو قمع نشاطها.

ونتيجة للتعديل الكيميائي، تفقد الأدوية عادة خصائصها النشاط البيولوجي. وبالتالي، فإن هذه التفاعلات تحد من تأثير الأدوية في الوقت المناسب. في أمراض الكبد، مصحوبة بانخفاض في نشاط الإنزيمات الميكروسومية، تزيد مدة عمل عدد من المواد الطبية. بعض الأدوية تقلل من نشاط نظام أحادي الأكسجين. على سبيل المثال، يمنع الكلورامفينيكول والبوتادين إنزيمات الأكسدة الميكروسومية. عوامل مضادات الكولينستراز، مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين، تعطل عمل مرحلة الاقتران، لذا فهي تطيل مفعول الأدوية التي يتم تعطيلها بواسطة هذه الإنزيمات. بالإضافة إلى ذلك فإن معدل كل تفاعل من تفاعلات التحول الحيوي الدوائي يعتمد على العوامل الوراثية والفسيولوجية والحالة البيئية للبيئة.

خصائص العمر. حساسية ل الأدويةيختلف حسب العمر. على سبيل المثال، يختلف نشاط استقلاب الدواء عند الأطفال حديثي الولادة في الشهر الأول من الحياة بشكل كبير عن نشاطه عند البالغين. ويرجع ذلك إلى نقص العديد من الإنزيمات المشاركة في التحول الحيوي للأدوية، ووظائف الكلى، وزيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي، وتخلف الجهاز العصبي المركزي. وبالتالي، يكون الأطفال حديثي الولادة أكثر حساسية لبعض المواد التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (خاصة المورفين). ليفوميسيتين شديد السمية بالنسبة لهم. ويفسر ذلك حقيقة أن الإنزيمات اللازمة للتحول الحيوي غير نشطة في كبد الأطفال حديثي الولادة. في سن الشيخوخة، يكون استقلاب الأدوية أقل كفاءة: يتناقص النشاط الوظيفي للكبد، ويضعف معدل إفراز الدواء عن طريق الكلى. بشكل عام، تزداد الحساسية لمعظم الأدوية في الشيخوخة، وبالتالي يجب تقليل جرعاتها.

عوامل وراثية. يتم تفسير الفروق الفردية في استقلاب عدد من الأدوية وفي التفاعلات مع الأدوية من خلال تعدد الأشكال الجيني، أي. وجود الأشكال الإسوية لبعض إنزيمات التحول الحيوي في السكان. في بعض الحالات زيادة الحساسيةقد يكون سبب تعاطي المخدرات هو النقص الوراثي لبعض الإنزيمات المشاركة في التعديل الكيميائي. على سبيل المثال، في حالة النقص الوراثي في ​​إنزيم الكولينستراز في بلازما الدم، تزيد مدة عمل الديتيلين المرخي للعضلات بشكل حاد ويمكن أن تصل إلى 6-8 ساعات أو أكثر (في الظروف العاديةيعمل الديتيلين خلال 5-7 دقائق). من المعروف أن معدل أستلة عقار أيزونيازيد المضاد للسل يختلف بشكل كبير. هناك أفراد لديهم نشاط استقلابي سريع وبطيء. من المعتقد أنه في الأشخاص الذين يعانون من التعطيل البطيء للأيزونيازيد، يتم تعطيل بنية البروتينات التي تنظم تخليق إنزيم أسيتيل ترانسفيراز، والذي يضمن اقتران الأيزونيازيد مع بقايا الأسيتيل.

العوامل البيئية. العوامل البيئية، مثل الإشعاعات المؤينة، ودرجة الحرارة، وتركيب الغذاء، وخاصة المواد الكيميائية المختلفة (الغريبة الحيوية)، بما في ذلك المواد الطبية نفسها، لها أيضًا تأثير كبير على استقلاب المواد الطبية في الجسم.