تنتج الصناعة الكيميائية والصيدلانية عددًا كبيرًا من الأدوية العلاجية والوقائية. في بلدنا، يتم تسجيل أكثر من 3 آلاف دواء وإدخالها في سجل الدولة. ومع ذلك، يواجه علماء الصيدلة والكيميائيون مهمة البحث المستمر وإنشاء عوامل علاجية ووقائية جديدة أكثر فعالية.

حقق علم الصيدلة وصناعة الأدوية نجاحًا خاصًا في ابتكار أدوية جديدة في النصف الثاني من القرن الماضي. 60-90% من الأدوية الحديثة لم تكن معروفة قبل 30-40 سنة. إن تطوير وإنتاج أدوية جديدة هو عملية طويلة من البحث الدوائي الشامل ومتعدد المراحل والأنشطة التنظيمية المتنوعة لعلماء الصيدلة والكيميائيين والصيادلة.

يمكن تقسيم إنشاء الأدوية إلى عدة مراحل:

1) وضع خطة بحث عن مادة فردية أو مستحضر كلي يمكن الحصول عليه من مصادر مختلفة.

2) الحصول على المواد المقصودة.

3) بحث أوليدواء جديد في حيوانات المختبر. في الوقت نفسه، تتم دراسة الديناميكيات الدوائية للمواد (نشاط محدد، ومدة التأثير، وآلية وتوطين العمل) والحركية الدوائية للدواء (الامتصاص والتوزيع والتحول في الجسم والإفراز). يتم أيضًا تحديد الآثار الجانبية والسمية والسرطان والمسخية والمناعية وفعالية المواد في الحالات المرضية.

4) دراسة أكثر تفصيلاً للمواد المختارة ومقارنتها بالأدوية المعروفة؛

5) تحويل الأدوية الواعدة إلى لجنة دوائية مكونة من خبراء تخصصات مختلفة;

6) الاختبارات السريرية للأدوية الجديدة. في هذا الوقت، يُطلب من الأطباء أن يكون لديهم نهج علمي إبداعي صارم في تحديد الجرعات والأنظمة وتحديد المؤشرات وموانع الاستعمال و آثار جانبية;

7) تقديم نتائج التجارب السريرية الثانوية إلى اللجنة الدوائية. إذا كان القرار إيجابيا، تحصل المادة الطبية على "سجل ميلاد"، ويتم تعيين اسم دوائي لها وتصدر توصية للإنتاج الصناعي؛

8) تطوير تكنولوجيا الإنتاج الصناعي للأدوية.

تشمل مصادر الحصول على الأدوية ما يلي:

· - المعادن.

· - المواد الخام من أصل نباتي وحيواني.

· - المركبات الاصطناعية.

· - مخلفات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

حاليًا يتم البحث عن المواد الطبية في المجالات التالية:

· - التركيب الكيميائي للأدوية.

· - الحصول على الأدوية من المواد الأولية الطبية.

· - التخليق الحيوي للمواد الطبية - مخلفات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

· - الهندسة الوراثية للأدوية.

ينقسم التركيب الكيميائي للأدوية إلى مجالين:

· التوليف الموجه.

· الطريقة التجريبية.

التوليف الموجهيمكن القيام بذلك عن طريق إعادة إنتاج العناصر الغذائية التي تصنعها الكائنات الحية. بهذه الطريقة يتم الحصول على الأدرينالين والنورإبينفرين والأوكسيتوسين وما إلى ذلك، ويتضمن التوليف الموجه البحث عن مضادات الأيض - مضادات المستقلبات الطبيعية. على سبيل المثال، مضادات المستقلبات لحمض بارا أمينوبنزويك، الضرورية لنمو وتطور الكائنات الحية الدقيقة، هي أدوية السلفوناميد. يمكن إنشاء مواد طبية جديدة عن طريق التعديل الكيميائي لجزيئات المركبات المعروفة النشاط البيولوجي. وقد تم تصنيع العديد من أدوية السلفوناميد الأكثر فعالية بهذه الطريقة. ومما يثير الاهتمام بشكل خاص طريقة إنشاء أدوية جديدة تعتمد على دراسة التحولات الكيميائية للأدوية في الجسم ومنتجاتها الأيضية، وكذلك آليات التحولات الكيميائية للمواد. على سبيل المثال، أثناء التحول الحيوي للإيميزين في الجسم، يتم تشكيل ثنائي ميثيل إيميبرامين، الذي له نشاط أعلى. ومن الممكن أيضًا الحصول على أدوية جديدة من خلال الجمع بين تركيبين أو أكثر من المركبات المعروفة مع الخصائص المطلوبة.

من الأهمية أيضًا إنشاء أدوية جديدة المسار التجريبي.ونتيجة للاكتشافات الصدفة، تم اكتشاف عدد من الأدوية. منذ حوالي 40 عامًا، بدأت شركات مستحضرات التجميل في إنتاج كريم للحلاقة يحتوي على مواد مضافة تهيج ألياف العضلات التي ترفع الشعر (اللحية الخشنة أسهل في الحلاقة). عن طريق الصدفة، لاحظ أحد مصففي الشعر الفضوليين أن عملائه الذين عانوا من ارتفاع ضغط الدم، بعد استخدام كريم جديد، لديهم انخفاض في ضغط الدم. الكلونيدين، الذي كان جزءًا من الكريم، يستخدم الآن على نطاق واسع لتقليل ضغط الدم. تم اكتشاف ملين الفينول فثالين والدواء المضاد لمرض السكر بوداميد بالصدفة.

يتم تنفيذ الطريق التجريبي في الغالب لاكتشاف أدوية جديدة عن طريق الفحص(من الإنجليزية إلى الشاشة - غربلة). يعتمد هذا المسار على اختبار العديد من المركبات الكيميائية للتعرف على مركبات جديدة دواء فعال. هذه طريقة غير فعالة وكثيفة العمالة للبحث عن المواد الطبية. في المتوسط، يوجد دواء أصلي واحد لكل 5-10 آلاف مركب تمت دراسته. وتبلغ تكلفة الدواء الواحد الذي يتم الحصول عليه بهذه الطريقة حوالي 7 ملايين دولار.

التكنولوجيا الحيوية- أحد التوجهات المستقبلية للحصول على الأدوية من المواد الأولية ذات الأصل النباتي والحيواني والكائنات الحية الدقيقة.

الاتجاه الواعد لعلم الصيدلة في إنشاء أدوية جديدة هو استخدام إنجازات الهندسة الوراثية.وهكذا، أتاح التلاعب بالجينات تخليق بكتيريا تنتج الأنسولين، وهرمون النمو البشري، والإنترفيرون. هذه الأدوية أرخص بمئات المرات من نظيراتها الطبيعية، وغالباً ما يمكن الحصول عليها في شكل أكثر نقاءً. وإذا أخذنا بعين الاعتبار أن عددا من المواد الفعالة ذات الأصل البروتيني موجودة في أجسام الإنسان والحيوان بكميات دقيقة وحتى دراستها لا بد من معالجة كيلوغرامات من المواد الحيوية، فإن آفاق هذا الاتجاه في علم الصيدلة تتضح . واستناداً إلى أساليب الهندسة الوراثية، تم الحصول على البروتينات التي تنظم الاستجابة المناعية؛ البروتينات التي تشكل أساس مينا الأسنان. البروتينات ذات التأثير الواضح المضاد للالتهابات. البروتينات التي تحفز نمو وتطور الأوعية الدموية.

وقد بدأ عدد من البلدان بالفعل في استخدام منشط البلازمينوجين المعدل وراثيًا، والذي يجعل من الممكن حل جلطات الدم بسرعة وفعالية في الجسم. الأوعية الدموية. ويتزايد استخدام عامل نخر الورم المعدل وراثيا، وهو عامل فعال مضاد للسرطان.

تمت الموافقة على المعايير الفنية لإنتاج منتج طبي وأشكاله وطرق مراقبة الجودة من قبل لجنة دستور الأدوية في روسيا. فقط بموافقتها يتم إطلاق الدواء للاستخدام الطبي أو البيطري على نطاق واسع.

من المعروف أنه في عملية إنشاء أدوية جديدة، كقاعدة عامة، هناك عاملان محددان رئيسيان - موضوعي وذاتي. كل من هذه العوامل مهم بطريقته الخاصة، ولكن فقط إذا كانت ناقلات القوة الخاصة بها أحادية الاتجاه يمكن تحقيق الهدف النهائي لأي بحث صيدلاني - الحصول على دواء جديد.

ويتحدد العامل الذاتي في المقام الأول برغبة الباحث في التعامل مع مشكلة علمية، وسعة الاطلاع، ومؤهلاته، وخبرته العلمية. ويرتبط الجانب الموضوعي من العملية بتحديد مجالات البحث ذات الأولوية والواعدة التي يمكن أن تؤثر على مستوى نوعية الحياة (أي مؤشر جودة الحياة)، فضلا عن الجاذبية التجارية.

النظر التفصيلي عامل شخصييتلخص الأمر في النهاية في العثور على إجابة لأحد الأسئلة الفلسفية الأكثر إثارة للاهتمام: ما المكان الذي تم تخصيصه لصاحب الجلالة تشانس في حقيقة أن هذا الباحث بالذات (أو مجموعة الباحثين) كان موجودًا في الوقت المناسب وفي المكان المناسب؟ تكون ذات صلة بتطوير هذا أو ذاك دواء محدد آخر؟ ومن الأمثلة التاريخية البارزة على أهمية هذا العامل تاريخ اكتشاف أ. فليمنج للمضادات الحيوية والليزوزيم. وفي هذا الصدد، كتب رئيس المختبر الذي عمل فيه فليمنج: "على الرغم من كل احترامي لأب المضادات الحيوية الإنجليزية، يجب أن أشير إلى أنه لا يوجد مساعد مختبر واحد يحترم نفسه، ناهيك عن عالم البكتيريا، لن يسمح لنفسه أبدًا لإجراء التجارب، طبق بتري نظيف لدرجة أنه يمكن للعفن أن ينمو. وإذا أخذنا في الاعتبار حقيقة أن إنشاء البنسلين حدث في عام 1942، أي. في ذروة الحرب العالمية الثانية، وبالتالي في ذروتها المضاعفات المعديةمن أصابة بندقيهفي المستشفيات، عندما احتاجت البشرية أكثر من أي وقت مضى إلى ظهور علاجات فعالة للغاية دواء مضاد للجراثيم، يأتي فكر العناية الإلهية بشكل لا إرادي.

أما العامل الموضوعي فيفهم فيه إلى حد كبيرقابلة للتحليل المنطقي للسبب والنتيجة. وهذا يعني أنه في مرحلة تطوير دواء جديد، تأتي المعايير التي تحدد اتجاهات البحث العلمي في المقدمة. العامل الأساسي في هذه العملية هو الحاجة الطبية العاجلة أو فرصة تطوير علاج جديد أو تحسين العلاج القديم، الأمر الذي يمكن أن يؤثر في النهاية على نوعية الحياة. وخير مثال على ذلك هو تطوير أدوية جديدة فعالة مضادة للأورام وأدوية القلب والأوعية الدموية والهرمونات ووسائل مكافحة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. سيكون الوقت مناسبًا لتذكيرك بذلك مؤشرات مستوى جودة الحياة هي حالة الشخص الجسدية والعاطفية، والنشاط الفكري، والشعور بالرفاهية والرضا عن الحياة، والنشاط الاجتماعي ودرجة الرضا عنه. تجدر الإشارة إلى أن مؤشر جودة الحياة يرتبط ارتباطًا مباشرًا بخطورة المرض، والذي يحدد التكاليف المالية للمجتمع من أجل الاستشفاء ورعاية المرضى وتكلفة دورة العلاج وعلاج الأمراض المزمنة.

يتم تحديد الجاذبية التجارية للدواء من خلال معدل حدوث مرض معين، وشدته، ومبلغ تكاليف العلاج، وحجم عينة المرضى الذين يعانون من هذا المرض، ومدة دورة العلاج، وعمر المريض. المرضى، الخ. بالإضافة إلى ذلك، هناك عدد من الفروق الدقيقة المتعلقة بالقدرات اللوجستية والمالية للمطور والشركة المصنعة في المستقبل. يتم تحديد ذلك من خلال حقيقة أن معظم الأموال مخصصة لذلك بحث علمي، ينفق المطور على الحفاظ على المراكز التي حققها والأقوى في السوق (حيث يكون، كقاعدة عامة، قائدًا بالفعل)؛ ثانيًا، التركيز في تطوير دواء جديد هو العلاقة بين التكاليف المتوقعة وأرقام الربح الفعلية التي يتوقع المطور الحصول عليها من بيع الدواء، بالإضافة إلى العلاقة الزمنية بين هاتين المعلمتين. لذلك، إذا كان في عام 1976 شركات الادويةأنفق ما متوسطه حوالي 54 مليون دولار على البحث وإنتاج دواء جديد، ثم في عام 1998 - ما يقرب من 597 مليون دولار.

تستغرق عملية تطوير وتسويق دواء جديد ما بين 12 إلى 15 سنة في المتوسط. وترتبط الزيادة في تكاليف تطوير أدوية جديدة بمتطلبات المجتمع الأكثر صرامة فيما يتعلق بجودة الأدوية وسلامتها. علاوة على ذلك، عند مقارنة تكاليف البحث والتطوير في صناعة الأدوية مع أنواع أخرى من الصناعات تجارة مربحة، على وجه الخصوص، مع الإلكترونيات الراديوية، اتضح أنها أكبر مرتين، وبالمقارنة مع الصناعات الأخرى - 6 مرات.

منهجية العثور على أدوية جديدة

في الماضي القريب، كانت الطريقة الرئيسية للعثور على أدوية جديدة هي الفحص التجريبي الأولي للمركبات الكيميائية الموجودة أو المصنعة حديثًا. وبطبيعة الحال، لا يمكن أن يكون هناك فحص تجريبي "خالص" في الطبيعة، لأن أي دراسة تعتمد في النهاية على مواد واقعية وتجريبية وسريرية متراكمة مسبقًا. من الأمثلة التاريخية الصارخة على هذا الفحص هو البحث عن الأدوية المضادة للزهري الذي أجراه P. Ehrlich بين 10 آلاف مركب من الزرنيخ وانتهى بإنشاء عقار سالفارسان.

تتضمن الأساليب الحديثة ذات التقنية العالية استخدام طريقة HTS (الفحص عالي الإنتاجية)، أي. طريقة التصميم التجريبي لمركب طبي جديد عالي الفعالية. في المرحلة الأولى، باستخدام تكنولوجيا الكمبيوتر عالية السرعة، يتم اختبار مئات الآلاف من المواد للنشاط المتعلق بالجزيء قيد الدراسة (وهذا يعني في أغلب الأحيان التركيب الجزيئي للمستقبل). في المرحلة الثانية، تتم النمذجة المباشرة للنشاط الهيكلي باستخدام برامج خاصة مثل QSAR (علاقة نشاط الهيكل الكمي). والنتيجة النهائية لهذه العملية هي إنشاء مادة ذات أعلى مستوى من النشاط مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية وتكاليف المواد. يمكن أن تسير عملية النمذجة في اتجاهين. الأول هو بناء "مفتاح" مثالي (أي وسيط)، مناسب لـ "قفل" طبيعي (أي مستقبل). والثاني هو تصميم "القفل" لـ "المفتاح" الطبيعي الموجود. تعتمد الأساليب العلمية المستخدمة لهذه الأغراض على مجموعة متنوعة من التقنيات، بدءًا من علم الوراثة الجزيئي وطرق الرنين المغناطيسي النووي إلى النمذجة الحاسوبية المباشرة للجزيء النشط في الفضاء ثلاثي الأبعاد باستخدام برامج CAD (التصميم بمساعدة الكمبيوتر). ومع ذلك، في نهاية المطاف، فإن عملية تصميم وتوليف المواد النشطة بيولوجيا المحتملة لا تزال تعتمد على حدس وخبرة الباحث.

بمجرد تصنيع مركب كيميائي واعد وتحديد بنيته وخصائصه، تبدأ الأبحاث. مرحلة ما قبل السريريةالتجارب على الحيوانات. ويتضمن وصفا للعملية التوليف الكيميائي(يتم توفير بيانات عن بنية الدواء ونقاوته)، وعلم الصيدلة التجريبي (أي الديناميكا الدوائية)، ودراسة الحرائك الدوائية، والتمثيل الغذائي والسمية.

دعونا نسلط الضوء على الأولويات الرئيسية للمرحلة ما قبل السريرية. ل الديناميكا الدوائيةهي دراسة محددة النشاط الدوائيالدواء ومستقلباته (بما في ذلك تحديد المعدل والمدة والانعكاس والاعتماد على الجرعة للتأثيرات في التجارب النموذجية في الجسم الحي، تفاعلات مستقبلات يجند، التأثير على الأنظمة الفسيولوجية الرئيسية: العصبي، العضلي الهيكلي، البولي التناسلي والقلب والأوعية الدموية)؛ ل الدوائيةو الاسْتِقْلاب- هذه هي دراسة الامتصاص والتوزيع وارتباط البروتين والتحول الحيوي والإفراز (بما في ذلك حسابات ثوابت معدل الطرح (Kel)، والامتصاص (Ka)، والإفراز (Kex)، وتصفية الدواء، والمساحة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن، وما إلى ذلك. .); ل علم السموم- هذا هو تحديد السمية الحادة والمزمنة (على نوعين على الأقل من حيوانات التجارب)، السرطنة، الطفرات، المسخية.

تظهر التجربة أنه أثناء الاختبار، يتم رفض ما يقرب من نصف المواد المرشحة على وجه التحديد بسبب انخفاض الاستقرار، وارتفاع الطفرات، والمسخية، وما إلى ذلك. يمكن تقسيم الدراسات ما قبل السريرية، مثل الدراسات السريرية، إلى أربع مراحل (مراحل):

الدراسات ما قبل السريرية (المرحلة الأولى) (اختيار المواد الواعدة)

1.تقييم فرص براءات الاختراع وتقديم طلب براءة الاختراع.

2.الفحص الدوائي والكيميائي الحيوي الأساسي.

3.دراسة تحليلية للمادة الفعالة.

4.دراسات السمية لتحديد الجرعات القصوى المسموح بها.

الدراسات ما قبل السريرية (المرحلة الثانية) (الديناميكية الدوائية/الحركية في الحيوانات)

1.الدراسات الدوائية التفصيلية (التأثير الرئيسي، ردود الفعل السلبية، مدة العمل).

2.الحركية الدوائية (الامتصاص، التوزيع، التمثيل الغذائي، الإطراح).

دراسات ما قبل السريرية ( المرحلة الثالثة) (التقييم الأمني)

1.السمية الحادة (إدارة واحدة لنوعين من الحيوانات).

2.السمية المزمنة (الإعطاء المتكرر لنوعين من الحيوانات).

3.دراسة السمية عن التأثير على الجهاز التناسلي (الخصوبة، المسخية، السمية المحيطة بالولادة وبعدها).

4.دراسة الطفرات.

5.التأثير على الجهاز المناعي.

6.جلد- ردود الفعل التحسسية.

الدراسات ما قبل السريرية (المرحلة الرابعة) (التطور التقني المبكر)

1.التوليف في ظل ظروف الإنتاج.

2.تطوير طرق تحليلية لتحديد الدواء ومنتجات التحلل والتلوث المحتمل.

3.تصنيع دواء موسوم بالنظائر المشعة لتحليل الحرائك الدوائية.

4.دراسة الاستقرار.

5.إنتاج أشكال جرعات للتجارب السريرية.

بمجرد الحصول على أدلة السلامة بناءً على الدراسات قبل السريرية اللازمة و الفعالية العلاجيةللدواء، بالإضافة إلى إمكانية إجراء مراقبة الجودة، يقوم المطورون بإعداد وتقديم طلب إلى السلطات المرخصة والتنظيمية للحصول على الحق في إجراء التجارب السريرية. على أية حال، قبل أن يحصل المطور على إذن لإجراء التجارب السريرية، يجب عليه تقديم طلب إلى جهات الترخيص يحتوي على المعلومات التالية: 1) بيانات عن التركيب الكيميائي المنتجات الطبية; 2) تقرير عن نتائج الدراسات قبل السريرية. 3) إجراءات الحصول على المادة ومراقبة الجودة في الإنتاج. 4) أي معلومات أخرى متاحة (بما في ذلك البيانات السريرية من بلدان أخرى، إذا كانت متوفرة)؛ 5) وصف البرنامج (البروتوكول) للتجارب السريرية المقترحة.

وبالتالي، لا يمكن للتجارب البشرية أن تبدأ إلا إذا تم استيفاء المتطلبات الأساسية التالية: تظهر المعلومات المستمدة من التجارب قبل السريرية بشكل مقنع أن الدواء يمكن استخدامه في علاج هذه الحالة المرضية المحددة؛ أن يكون تصميم التجارب السريرية مصممًا بشكل مناسب، وبالتالي، يمكن للتجارب السريرية أن توفر معلومات موثوقة حول فعالية الدواء وسلامته؛ الدواء آمن بدرجة كافية ليتم اختباره على البشر ولن يتعرض الأشخاص لمخاطر لا داعي لها.

يمكن تمثيل مرحلة الانتقال من الدراسات ما قبل السريرية إلى الدراسات السريرية بشكل تخطيطي على النحو التالي:

يتكون برنامج التجارب السريرية البشرية لدواء جديد من أربع مراحل. يتم تنفيذ الثلاثة الأولى قبل تسجيل الدواء، والرابعة، وتسمى ما بعد التسجيل أو ما بعد التسويق، وتتم بعد تسجيل الدواء والموافقة على استخدامه.

المرحلة الأولى من التجارب السريرية. غالبًا ما تسمى هذه المرحلة أيضًا بالبيولوجية الطبية أو الدوائية السريرية، والتي تعكس بشكل أكثر ملاءمة أهدافها وغاياتها: تحديد التحمل والخصائص الدوائية للدواء لدى البشر. كقاعدة عامة، تتضمن المرحلة الأولى من التجارب السريرية (CT) متطوعين أصحاء يتراوح عددهم من 80 إلى 100 شخص (في حالتنا، عادة ما يتراوح عددهم بين 10 إلى 15 شابًا يتمتعون بصحة جيدة). الاستثناء هو الاختبارات الأدوية المضادة للأوراموالأدوية المضادة للإيدز بسبب سميتها العالية (في هذه الحالات يتم إجراء الاختبارات فوراً على المرضى المصابين بهذه الأمراض). تجدر الإشارة إلى أنه في المرحلة الأولى من CI، في المتوسط، يتم التخلص من حوالي 1/3 من المواد المرشحة. في الواقع، يجب أن تجيب المرحلة الأولى من التجربة على السؤال الرئيسي: هل يستحق مواصلة العمل على دواء جديد، وإذا كان الأمر كذلك، فما هي الجرعات العلاجية وطرق تناوله المفضلة؟

المرحلة الثانية من التجارب السريرية — أول تجربة لاستخدام دواء جديد لعلاج أمراض معينة. غالبًا ما تسمى هذه المرحلة بالدراسات التجريبية أو التجريبية، نظرًا لأن النتائج التي تم الحصول عليها خلال هذه الاختبارات تسمح بالتخطيط لدراسات أكثر تكلفة وأوسع نطاقًا. تشمل المرحلة الثانية كلا من الرجال والنساء بما يتراوح بين 200 إلى 600 شخص (بما في ذلك النساء في سن الإنجاب، إذا كانوا محميين من الحمل وتم إجراء اختبارات الحمل). تقليديا، تنقسم هذه المرحلة إلى 2أ و2ب. في المرحلة الأولى من المرحلة يتم حل مشكلة تحديد مستوى أمان الدواء في مجموعات مختارة من المرضى الذين يعانون من مرض أو متلازمة معينة تحتاج إلى علاج، أما في المرحلة الثانية يتم تحديد مستوى الجرعة الأمثل للدواء تم اختياره للمرحلة الثالثة اللاحقة. وبطبيعة الحال، يتم التحكم في تجارب المرحلة الثانية وتعني وجود مجموعة مراقبة pp، والتي لا ينبغي أن تختلف بشكل كبير عن التجريبية (الرئيسية) من حيث الجنس أو العمر أو المعالجة الخلفية الأولية. وينبغي التأكيد على ذلك معالجة الخلفية(إن أمكن) يجب إيقافه قبل 2-4 أسابيع من بدء الاختبار. بالإضافة إلى ذلك، ينبغي تشكيل المجموعات باستخدام التوزيع العشوائي، أي. بالتوزيع العشوائي باستخدام جداول الأرقام العشوائية.

المرحلة الثالثة من التجارب السريرية - هي دراسات سريرية لسلامة وفعالية الدواء في ظل ظروف مشابهة للظروف التي سيتم استخدامه فيها إذا تمت الموافقة على استخدامه الطبي. أي أنه يتم خلال المرحلة الثالثة دراسة التفاعلات الهامة بين دواء الدراسة والأدوية الأخرى، وكذلك تأثير العمر، الجنس، الأمراض المصاحبةإلخ. عادةً ما تكون هذه الدراسات معماة ويتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي. ، حيث تتم مقارنة دورات العلاج بالأدوية القياسية. وبطبيعة الحال، يشارك عدد كبير من المرضى (ما يصل إلى 10 آلاف شخص) في هذه المرحلة من التجربة السريرية، مما يجعل من الممكن توضيح ميزات عمل الدواء وتحديد ردود الفعل السلبية النادرة نسبيًا مع الاستخدام طويل الأمد. خلال المرحلة الثالثة من التجربة السريرية، يتم أيضًا تحليل مؤشرات الاقتصاد الدوائي، والتي يتم استخدامها لاحقًا لتقييم مستوى جودة حياة المرضى ورفاهيتهم. الرعاية الطبية. تعتبر المعلومات التي تم الحصول عليها من دراسات المرحلة الثالثة أساسية لاتخاذ قرار بشأن تسجيل الدواء وإمكانية استخدامه الطبي.

وبالتالي، فإن التوصية باستخدام الدواء للاستخدام السريري تعتبر مبررة إذا كانت أكثر فعالية؛ لديه قدرة تحمل أفضل من الأدوية المعروفة. أكثر فائدة اقتصاديا. لديه طريقة علاج أبسط وأكثر ملاءمة. يزيد من فعالية الأدوية الموجودة في العلاج المركب. ومع ذلك، تظهر تجربة تطوير الأدوية أن حوالي 8٪ فقط من الأدوية التي تحصل على موافقة التطوير تمت الموافقة عليها للاستخدام الطبي.

المرحلة الرابعة من التجارب السريرية - وهي ما تسمى بدراسات ما بعد التسويق، أو ما بعد التسجيل، التي يتم إجراؤها بعد الحصول على الموافقة التنظيمية للاستخدام الطبي للدواء. كقاعدة عامة، تسير CIs في اتجاهين رئيسيين. الأول هو تحسين نظم الجرعات، وفترات العلاج، ودراسة التفاعلات مع الغذاء والأدوية الأخرى، وتقييم الفعالية في مختلف الفئات العمرية، جمع بيانات إضافية بخصوص المؤشرات الاقتصادية، دراسة التأثيرات طويلة المدى (في المقام الأول تلك التي تؤثر على تقليل أو زيادة معدل وفيات المرضى الذين يتلقون العلاج هذا الدواء). والثاني هو دراسة دواعي الاستعمال الجديدة (غير المسجلة) للدواء وطرق استخدامه وتأثيراته السريرية عند دمجه مع أدوية أخرى. وتجدر الإشارة إلى أن الاتجاه الثاني للمرحلة الرابعة يعتبر بمثابة اختبار لدواء جديد المراحل المبكرةدراسة.

كل ما سبق معروض بشكل تخطيطي في الشكل.

أنواع وأنواع التجارب السريرية: التصميم والتصميم والهيكل

المعيار الرئيسي في تحديد نوع التجربة السريرية هو وجود أو عدم وجود سيطرة. في هذا الصدد، يمكن تقسيم جميع التجارب السريرية إلى تجارب غير خاضعة للرقابة (غير مقارنة) وتجارب خاضعة للرقابة (مع مراقبة مقارنة). وفي الوقت نفسه، الحكم على العلاقة السببية بين أي تأثير على الجسم و إجابةممكن فقط على أساس المقارنة مع النتائج التي تم الحصول عليها في المجموعة الضابطة.

وبطبيعة الحال، فإن نتائج الدراسات غير الخاضعة للرقابة والمراقبة تختلف نوعيا. ومع ذلك، هذا لا يعني أن الدراسات غير المنضبطة ليست ضرورية على الإطلاق. عادةً ما يتم تصميمها لتحديد العلاقات والأنماط التي يتم إثباتها بعد ذلك من خلال الدراسات الخاضعة للرقابة. في المقابل، يتم تبرير الدراسات غير المنضبطة في تجارب المرحلتين 1 و 2، حيث يتم دراسة السمية لدى البشر، وتحديد الجرعات الآمنة، وإجراء دراسات "تجريبية"، ودراسات حركية دوائية بحتة، بالإضافة إلى تجارب ما بعد التسويق طويلة المدى تهدف إلى تحديد آثار جانبية نادرة.

وفي الوقت نفسه، تهدف تجارب المرحلتين الثانية والثالثة إلى إثبات تأثير وتحليل سريري معين الفعالية النسبية أساليب مختلفةالعلاجات، بحكم التعريف، يجب أن تكون مقارنة (أي أن يكون لها مجموعات مراقبة). وبالتالي، فإن وجود مجموعة ضابطة أمر أساسي للدراسة المقارنة (المضبوطة). وفي المقابل، يتم تصنيف المجموعات الضابطة حسب نوع مهمة العلاج وطريقة الاختيار. بناءً على نوع العلاج، تم تقسيم المجموعات إلى مجموعات فرعية تتلقى العلاج الوهمي، ولا تتلقى أي علاج، وتتلقى جرعات مختلفة من الدواء أو أنظمة علاج مختلفة، وتتلقى علاجات أخرى. دواء فعال. وفقًا لطريقة اختيار المرضى في المجموعة الضابطة، يتم التمييز بين الاختيار العشوائي من نفس المجموعة السكانية والاختيار "الخارجي" ("التاريخي")، عندما يختلف السكان عن سكان هذه التجربة. لتقليل الأخطاء في تشكيل المجموعة، يتم أيضًا استخدام طريقة الدراسة العمياء والتوزيع العشوائي مع التقسيم الطبقي.

العشوائية هي طريقة لتعيين المواضيع إلى مجموعات عن طريق أخذ عينات عشوائية (ويفضل استخدام رموز الكمبيوتر على أساس سلسلة من الأرقام العشوائية)، في حين أن التقسيم الطبقي هي عملية تضمن توزيع موحديتم تقسيم الأشخاص إلى مجموعات، مع الأخذ في الاعتبار العوامل التي تؤثر بشكل كبير على نتيجة المرض (العمر، الوزن الزائد، التاريخ الطبي، وما إلى ذلك).

دراسة عمياء يفترض أن الموضوع لا يعرف طريقة العلاج. في طريقة مزدوجة التعمية لا يعرف الباحث عن العلاج الذي يتم إجراؤه، لكن جهاز المراقبة يعرف. وهناك أيضًا ما يسمى بطريقة “التعمية الثلاثية”، حيث لا يعرف الراصد طريقة العلاج، ولكن الكفيل وحده هو الذي يعرفها. جودة البحث لها تأثير كبير امتثال ، أي. الالتزام الصارم بنظام الاختبار من جانب الأشخاص.

بطريقة أو بأخرى، بالنسبة للتجارب السريرية عالية الجودة، من الضروري أن يكون لديك خطة تجربة مكتوبة بشكل جيد وتصميم مع تعريف واضح لمعايير التضمين/الاستبعاد للدراسة والسريرية. ملاءمة (دلالة).

يتم عرض عناصر التصميم للتجربة السريرية القياسية على النحو التالي: التوفر التدخل الطبي; وجود مجموعة المقارنة؛ العشوائية. التقسيم الطبقي. استخدام تمويه. ومع ذلك، على الرغم من وجود عدد من القواسم المشتركة في التصميم، إلا أن تصميمه سيختلف اعتمادًا على أهداف ومرحلة التجربة السريرية. ويرد أدناه هيكل تصاميم الدراسة النموذجية الأكثر استخدامًا في التجارب السريرية.

1) مخطط تصميم دراسة المجموعة الواحدة: يتلقى جميع الأشخاص نفس العلاج، ولكن لا تتم مقارنة نتائجه بنتائج المجموعة الضابطة، بل بنتائج الحالة الأولية لكل مريض أو بنتائج التحكم وفقًا للإحصائيات الأرشيفية، أي. المواضيع ليست عشوائية. ولذلك، يمكن استخدام هذا النموذج في دراسات المرحلة الأولى أو استكمال أنواع أخرى من الدراسات (خاصة تلك التي تقيم العلاج بالمضادات الحيوية). وبالتالي، فإن العيب الرئيسي للنموذج هو عدم وجود مجموعة مراقبة.

2) رسم تخطيطي لنموذج الدراسة الجماعية الموازية: تتلقى موضوعات مجموعتين أو أكثر دورات مختلفةالعلاجات أو جرعات مختلفة من الأدوية. وبطبيعة الحال، في هذه الحالة، يتم تنفيذ التوزيع العشوائي (عادة مع التقسيم الطبقي). هذا النوعيعتبر النموذج هو الأمثل لتحديد مدى فعالية أنظمة العلاج. تجدر الإشارة إلى أن معظم التجارب السريرية تتم في مجموعات متوازية. علاوة على ذلك، تفضل السلطات التنظيمية هذا النوع من التحويلات النقدية، لذلك يتم إجراء دراسات المرحلة الثالثة الرئيسية أيضًا في مجموعات متوازية. عيب هذا النوع من الاختبار هو أنه يتطلب أكثرالمرضى وبالتالي التكاليف الباهظة؛ تزيد مدة البحث وفقًا لهذا المخطط بشكل كبير.

3)مخطط النموذج المتقاطع: يتم تقسيم الأشخاص بشكل عشوائي إلى مجموعات تتلقى نفس دورة العلاج، ولكن بتسلسل مختلف. كقاعدة عامة، يلزم وجود فترة تبييض مدتها خمس فترات نصف عمر بين الدورات حتى يتمكن المرضى من العودة إلى القيم الأساسية. عادة، يتم استخدام نماذج التقاطع في دراسات الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لأنها أكثر فعالية من حيث التكلفة (تتطلب عددًا أقل من المرضى) وعندما تكون الحالات السريرية ثابتة نسبيًا خلال فترة الدراسة.

وهكذا، طوال مرحلة التجارب السريرية بأكملها، من لحظة التخطيط إلى تفسير البيانات التي تم الحصول عليها، يحتل التحليل الإحصائي أحد الأماكن الإستراتيجية. بالنظر إلى مجموعة متنوعة من الفروق الدقيقة وتفاصيل إجراء التجارب السريرية، فمن الصعب الاستغناء عن متخصص في التحليل الإحصائي البيولوجي المحدد.

الدراسات السريرية التكافؤ الحيوي

يدرك الأطباء جيدًا أن الأدوية التي تحتوي على نفس المواد الفعالة ولكن يتم إنتاجها من قبل شركات مصنعة مختلفة (ما يسمى بالأدوية العامة) تختلف بشكل كبير في تأثيرها العلاجي، وكذلك في تكرار وشدة الآثار الجانبية. مثال على ذلك هو الوضع مع الديازيبام رقابة أبوية. وهكذا، فإن أطباء الأعصاب والإنعاش الذين عملوا في السبعينيات والتسعينيات يعرفون أنه من أجل إيقاف النوبات أو تنفيذها التخدير التعريفي، كان يكفي للمريض إعطاء 2-4 مل من السيدوكسين (أي 10-20 ملجم من الديازيبام)، من إنتاج جيديون ريختر (المجر)، عن طريق الوريد، في حين أن 6-8 في بعض الأحيان لم تكن كافية لتحقيق نفس التأثير السريري مل. من الريلانيوم (أي 30-40 ملجم من الديازيبام)، من إنتاج شركة Polfa (بولندا). للتخفيف من أعراض الانسحاب، من بين جميع "الديازيبام" المخصصة للإعطاء بالحقن، كان الدواء الأنسب هو الأباورين الذي تنتجه شركة KRKA (سلوفينيا). شكلت هذه الظاهرة، بالإضافة إلى الفوائد الاقتصادية الكبيرة المرتبطة بإنتاج الأدوية الجنيسة، الأساس لتطوير وتوحيد دراسات التكافؤ الحيوي والمفاهيم البيولوجية والحركية الدوائية المرتبطة بها.

من الضروري تحديد عدد من المصطلحات. التكافؤ الحيوي هو تقييم مقارن لفعالية وسلامة عقارين تحت نفس ظروف الإعطاء وبنفس الجرعات. أحد هذه الأدوية هو دواء قياسي أو مرجعي (عادةً ما يكون دواءً أصليًا معروفًا أو دواءً عامًا)، والآخر دواءً تجريبيًا. المعلمة الرئيسية التي تمت دراستها في الدراسات السريرية للتكافؤ الحيوي هي التوافر البيولوجي (التوافر البيولوجي) . لفهم أهمية هذه الظاهرة، يمكننا أن نتذكر الوضع الذي يحدث في كثير من الأحيان أثناء العلاج بالمضادات الحيوية. قبل وصف المضادات الحيوية، تحديد حساسية الكائنات الحية الدقيقة لهم في المختبر. على سبيل المثال، الحساسية للسيفالوسبورينات في المختبرقد يكون أعلى بمقدار (أي 10 مرات) من البنسلين العادي، أثناء العلاج في الجسم الحي التأثير السريريتبين أن أعلى بالنسبة لنفس البنسلين. وبالتالي، فإن التوافر البيولوجي هو معدل ودرجة تراكم المادة الفعالة في موقع عملها المقصود في جسم الإنسان.

كما ذكرنا أعلاه، فإن مشكلة التكافؤ الحيوي للأدوية لها أهمية سريرية وصيدلانية واقتصادية كبيرة. أولا، يتم إنتاج نفس الدواء من قبل شركات مختلفة باستخدام سواغات مختلفة، بكميات مختلفة وباستخدام تقنيات مختلفة. ثانيًا، يرتبط استخدام الأدوية الجنيسة في جميع البلدان باختلاف كبير في التكلفة بين الأدوية الأصلية والأدوية الجنيسة. وعلى هذا فإن القيمة الإجمالية لمبيعات الأدوية غير المسجلة في المملكة المتحدة، والدنمرك، وهولندا في سوق العقاقير الطبية في عام 2000 بلغت 50% إلى 75% من إجمالي المبيعات. ومن المناسب هنا تقديم تعريف للدواء الجنيس مقارنة بالدواء الأصلي: نوعي- هذا نظير طبي للدواء الأصلي (يتم تصنيعه من قبل شركة أخرى ليست صاحبة براءة الاختراع)، والتي انتهت بالفعل فترة حماية براءة الاختراع الخاصة بها. من المعتاد أن يحتوي الدواء العام على متطابق الدواء الأصليالمادة الفعالة (المادة الفعالة)، ولكنها تختلف في المكونات المساعدة (غير النشطة) (الحشو، المواد الحافظة، الأصباغ، الخ).

تم عقد عدد من المؤتمرات لتطوير وتوحيد الوثائق الخاصة بتقييم جودة الأدوية الجنيسة. ونتيجة لذلك، تم اعتماد قواعد إجراء دراسات التكافؤ الحيوي. على وجه الخصوص، بالنسبة للاتحاد الأوروبي، هذه هي "لوائح الدولة بشأن المنتجات الطبية في الاتحاد الأوروبي" (الطبعة الأخيرة المعتمدة في عام 2001)؛ وبالنسبة للولايات المتحدة الأمريكية، تم اعتماد قواعد مماثلة في الطبعة الأخيرة في عام 1996؛ بالنسبة لروسيا - في 10 أغسطس 2004، دخل حيز التنفيذ أمر وزارة الصحة في الاتحاد الروسي "بشأن إجراء دراسات عالية الجودة حول التكافؤ الحيوي للأدوية"؛ بالنسبة لجمهورية بيلاروسيا - هذه هي التعليمات رقم 73-0501 بتاريخ 30 مايو 2001 "بشأن متطلبات التسجيل وقواعد إجراء معادلة الأدوية الجنيسة".

مع الأخذ في الاعتبار عددا من الأحكام الواردة في هذه الوثائق الأساسية، يمكن القول أن تعتبر الأدوية متكافئة حيويا إذا كانت متكافئة صيدلانيا، وكان توافرها الحيوي (أي معدل ودرجة امتصاص المادة الفعالة) هو نفسه، وبعد تناولها، يمكنها توفير الفعالية والسلامة المطلوبة بنفس الجرعة.

وبطبيعة الحال، يجب أن يتوافق أداء دراسات التكافؤ الحيوي مع مبادئ GCP. ومع ذلك، فإن إجراء التجارب السريرية على التكافؤ الحيوي له عدد من الميزات. أولاً، ينبغي إجراء الدراسات على متطوعين أصحاء، ويفضل أن يكونوا غير مدخنين، من كلا الجنسين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و55 عاماً، مع معايير إدراج/استبعاد دقيقة وتصميم مناسب (تجارب سريرية متداخلة ومنضبطة مع تعيين عشوائي للمتطوعين). ثانيا، الحد الأدنى لعدد المواضيع هو 12 شخصا على الأقل (عادة 12-24). ثالثا، يجب تأكيد القدرة على المشاركة في الدراسة من خلال الاختبارات المعملية القياسية والتاريخ الطبي والفحص السريري العام. علاوة على ذلك، سواء قبل وأثناء الاختبار، خاص فحوصات طبيه، اعتمادًا على خصائص الخصائص الدوائية للدواء قيد الدراسة. رابعاً: يجب تهيئة الظروف المعيارية المناسبة لجميع المواد الدراسية لفترة البحث بما فيها النظام الغذائي القياسي، استبعاد تناول أدوية أخرى، نفس النظام الحركي والروتين اليومي، نظام النشاط البدني، استبعاد الكحول والكافيين والمواد المخدرة والعصائر المركزة، الوقت الذي يقضيه في مركز البحوثووقت انتهاء الاختبار. علاوة على ذلك، من الضروري دراسة التوافر البيولوجي عند إعطاء جرعة واحدة من الدواء قيد الدراسة، وعند الوصول إلى حالة مستقرة (أي تركيز ثابت للدواء في الدم).

من بين معلمات الحركية الدوائية المستخدمة لتقييم التوافر البيولوجي، يتم عادةً تحديد الحد الأقصى لتركيز الدواء (Cmax)؛ الوقت لتحقيق أقصى قدر من التأثير (يعكس T max معدل الامتصاص وبداية التأثير العلاجي)؛ المنطقة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC - المنطقة تحت التركيز - تعكس كمية المادة التي تدخل الدم بعد تناول الدواء مرة واحدة).

وبطبيعة الحال، يجب أن تكون الطرق المستخدمة لتحديد التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي دقيقة وموثوقة وقابلة للتكرار. وفقا للوائح منظمة الصحة العالمية (1994، 1996)، تقرر ذلك يعتبر العقاران مكافئين حيويًا إذا كان لديهما مؤشرات حركية دوائية متشابهة ولا تتجاوز الاختلافات بينهما 20٪.

وبالتالي، تسمح دراسة التكافؤ الحيوي للشخص بالتوصل إلى استنتاج مستنير حول جودة وفعالية وسلامة الأدوية المقارنة بناءً على حجم أصغر. المعلومات الأوليةوفي وقت أقصر من الأنواع الأخرى من التجارب السريرية.

عند إجراء دراسات التكافؤ بين دواءين في بيئة سريرية، هناك حالات لا يمكن فيها تحديد الدواء أو مستقلبه كميًا في بلازما الدم أو البول. في هذه الحالة ويقدر الشاي التكافؤ الدوائي. وفي الوقت نفسه، يجب أن تتوافق الظروف التي تُجرى فيها هذه الدراسات بشكل صارم مع متطلبات برنامج Google Cloud Platform. وهذا بدوره يعني أنه يجب استيفاء المتطلبات التالية عند تخطيط النتائج وإجرائها وتقييمها: 1) يجب أن تمثل الاستجابة المقاسة تأثيرًا دوائيًا أو علاجيًا يؤكد فعالية الدواء أو سلامته؛ 2) يجب التحقق من صحة هذه التقنية من حيث الدقة والاستنساخ والنوعية والموثوقية؛ 3) يجب قياس التفاعل باستخدام طريقة كمية مزدوجة التعمية، ويجب تسجيل النتائج باستخدام جهاز مناسب مع إمكانية تكرار نتائج جيدة (إذا لم تكن هذه القياسات ممكنة، يتم تسجيل البيانات باستخدام مقياس تناظري مرئي، ومعالجة البيانات سوف تتطلب غير معلمة خاصة تحليل احصائي(على سبيل المثال، استخدام اختبار مان ويتني، واختبار ويلكوكسون، وما إلى ذلك)؛ 4) متى احتمال كبيرتأثير الدواء الوهمي، يوصى بإدراج الدواء الوهمي في نظام العلاج. 5) أن يكون تصميم الدراسة مقطعياً أو متوازياً.

ترتبط بشكل وثيق بالتكافؤ الحيوي مفاهيم مثل التكافؤ الدوائي والعلاجي.

التكافؤ الدوائي يشير إلى الحالة التي تحتوي فيها الأدوية التي تتم مقارنتها على نفس الكمية من نفس المادة الفعالة في نفس شكل الجرعة، وتفي بنفس المعايير المماثلة ويتم إعطاؤها بنفس الطريقة. التكافؤ الدوائي لا يعني بالضرورة التكافؤ العلاجي، حيث أن الاختلافات في السواغات وعمليات التصنيع قد تؤدي إلى اختلافات في فعالية الدواء.

تحت التكافؤ العلاجي فهم الموقف الذي تكون فيه الأدوية متكافئة صيدلانياً وتأثيراتها على الجسم (أي التأثيرات الدوائية والسريرية والمخبرية) هي نفسها.

الأدب

1. بيليخ إل.ن.الطرق الرياضية في الطب. - م: مير، 1987.

2. فالدمان أ.ف.. الحرائك الدوائية التجريبية والسريرية: المجموعة. آر. معهد أبحاث الصيدلة التابع لأكاديمية العلوم الطبية في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية. - م: الطب، 1988.

3.لويد إي.دليل الإحصاء التطبيقي. - م.، 1989.

4. مالتسيف ف.. تجارب الأدوية السريرية. —الطبعة الثانية. - كييف: موريون، 2006.

5. روداكوف أ.ج.. دليل التجارب السريرية / العابرة. من الانجليزية - شركة بروكوود للنشر الطبي المحدودة، 1999.

6. سولوفييف ف.ن.، فيرسوف أ.أ.، فيلوف ف.أ.الدوائية (دليل). - م: الطب، 1980.

7. ستيفانوف أو.ف.الدراسات ما قبل السريرية للمنتجات الطبية (التوصيات المنهجية). - كييف 2001.

8. ستوبر إي.التحليل الآلي للعلاقة بين التركيب الكيميائي والنشاط البيولوجي. - م: مير، 1987.

9. دارفاس ف.، دارفاس ل. // التحليل الكمي للهيكل والنشاط / إد. بواسطة ر. فرانكي وآخرون. - 1998. - ر 337-342.

10.دين ب.م.. // اتجاهات فارم. الخيال العلمي. - 2003. - المجلد. 3. - ص122-125.

11. المبادئ التوجيهية للتجارب السريرية الجيدة. - المبادئ التوجيهية الثلاثية المنسقة الصادرة عن ICN، 1998.

أخبار طبية. - 2009. - رقم 2. - ص 23-28.

انتباه! المقالة موجهة إلى الأطباء المتخصصين. تعتبر إعادة طباعة هذه المقالة أو أجزاء منها على الإنترنت دون ارتباط تشعبي بالمصدر انتهاكًا لحقوق الطبع والنشر.

]

أرز. 3.1 عملية تطوير وتقييم الدواء لإدخاله إلى السوق الأمريكية.

بين لحظات ابتكار دواء جديد وإظهاره الفعالية السريريةوالسلامة الكافية، يمكن تمييز عدة مراحل (الشكل 3.1). مرحلة التطوير الأوليةيتكون عادةً من تحديد هدف علاجي (مرض أو حالة) أو جزيء مستهدف، مثل مستقبل أو إنزيم وما إلى ذلك، ثم اكتشاف المركب الكيميائي الأساسي، أي. المواد ذات التأثير المميز المطلوب لدواء جديد. في برامج تطوير الأدوية الحديثة، من الشائع أكثر تحديد الجزيء المستهدف الذي يمثل الرابط الرئيسي عملية مرضيةوالبحث عن الاصطناعية و مركبات طبيعية، يعمل على هذا الجزيء. وفي المستقبل، تُبذل الجهود لتطوير مركبات أكثر ملاءمة. يعد تحضير مثل هذه المركبات عملية متعددة تتضمن تخليق مشتقات كيميائية مماثلة للمركب الرئيسي. عند تطوير نظائر جديدة، يتم استخدام تحليل العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR أو QSAR إذا كان كميًا) للحصول على الفاعلية المطلوبة.

وصف الشكل. 3.1عملية تطوير وتقييم دواء لإدخاله إلى السوق الأمريكية. قد تختلف بعض متطلبات الأدوية المستخدمة لعلاج الأمراض التي تهدد الحياة

تخضع بعض نظائرها الدوائية لدراسات دوائية وسمية واسعة النطاق لتوصيف الأدوية التي قد تتم الموافقة عليها للتجارب السريرية على المرضى. بعد المسلسل الملاحظات السريريةيتم تقديم البيانات التي تم الحصول عليها إلى الهيئة التنظيمية للحصول على إذن لتسويق الدواء الجديد. ثم يتم جمع النتائج باستخدام طرق مختلفة. التطبيق السريريدواء. تُسمى هذه العملية بمراقبة ما بعد التسويق (انظر اتخاذ القرار العلاجي الدوائي)، وهي أقل تنظيمًا بشكل صارم من الإجراءات المطلوبة قبل الموافقة.

توفر التجارب على الحيوانات الأساس للملاحظات السريرية

معلومات حول التأثيرات الدوائيةتُستخدم الأدوية في المختبر وفي الجسم الحي للتوصل إلى نتيجة أولية حول قيمتها العلاجية. هناك حاجة إلى هذه البيانات لدعم الدراسات البشرية لأنه بدونها لن يكون هناك أساس لتقييم الفوائد المتوقعة والمخاطر المقبولة للآثار الضارة. تشير الأبحاث قبل السريرية إلى التجارب المختبرية والحيوانية المستخدمة لتحديد تأثير الدواء على مستوى الجزيء أو الخلية أو الأنسجة أو الأعضاء المحددة، وتقييم الخصائص الدوائية ودراسة الإمكانات الآثار العلاجيةفي النماذج الحيوانية للأمراض البشرية. تساعد الدراسات على الحيوانات أيضًا في دراسة عملية التمثيل الغذائي وتوزيع الدواء في الجسم وتحديد المؤشرات الرئيسية. ولا يمكن أن تستمر التجارب السريرية إلا إذا ثبت أن الدواء آمن. لتقييم السمية المحتملة لدواء جديد، من الضروري إجراء الدراسات على الحيوانات التالية:

• دراسات السموم في المختبر لتقييم السمية الجينية والكيميائية الحيوية؛

• تقييم السمية الحادة مع الدراسة الأنظمة الفسيولوجية(القلب والأوعية الدموية، الجهاز العصبي المركزي، الجهاز الهضمي)، الجلد والأغشية المخاطية (تهيج حاد وإثارة)؛

• تقييم السمية تحت الحادة والمزمنة؛

• تقييم السرطنة؛

• تقييم السمية الإنجابية؛

• تقييم السمية الوراثية.

تقوم دراسات السمية الحادة بتقييم التأثيرات التي تحدث بعد عدة ساعات أو أيام من جرعة واحدة. تبحث دراسات السمية المزمنة في التأثيرات بعد الجرعات المتكررة على مدار عدة أسابيع أو أشهر.

ومع ذلك، فإن موثوقية البيانات الحيوانية للتنبؤ بالنتائج السريرية تعتمد على مستوى الأهمية السريرية للنموذج. على سبيل المثال، نموذج للالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات العنقودية الذهبية، يمكن التنبؤ به بشكل جيد. عدوى الجسم هي نفسها في كل من البشر والحيوانات. الاستجابة المناعية ضد البكتيريا والأمراض الرئوية متشابهة جدًا في الحيوانات والبشر. في المقابل، فإن النماذج الحيوانية للأمراض الأخرى تحاكي الأمراض البشرية بشكل غير مباشر فقط وتكون أقل قابلية للتنبؤ بها. عادة، ترتبط القدرة على تطوير نموذج حيواني بفهم الفيزيولوجيا المرضية لمرض معين. في هذا المثال، السبب المباشر للالتهاب الرئوي معروف جيدًا، في حين أن المسببات الدقيقة للعديد من الأمراض غير مؤكدة.

تتكون دراسة الطب في العيادة من عدة مراحل

تبدأ التجارب السريرية بعد جمع بيانات كافية من الدراسات على الحيوانات لدعم تقييم الدواء الجديد في العيادة والحصول على الموافقة التنظيمية اللازمة. يشار إلى مراحل تطوير الدواء بالمرحلة الأولى والمرحلة الثانية والمرحلة الثالثة. المرحلة الرابعة هي مرحلة مراقبة ما بعد التسويق والدراسات السريرية الأخرى بعد التسويق (انظر الشكل 3.1).

تتضمن المرحلة الأولى الدراسات السريرية الأولى على البشر. يتم إجراء هذه الدراسات تحت إشراف صارم للغاية، وعادة ما تكون مفتوحة التسمية أو أحادية التعمية (الجدول 3.2) وتحدد أقل جرعة مقبولة للسمية. يتم إجراء المزيد من الدراسات بجرعات أقل. عادةً ما تشمل هذه الدراسات رجالًا شبابًا أصحاء. وفي المستقبل يتم استبدالهم بمجموعة من المرضى. وخلال هذه المرحلة أيضًا، يتم الحصول على بيانات الحرائك الدوائية الأولية.

تبدأ المرحلة الثانية بعد تحديد النطاق الجرعات المسموح بهاويعتبر دليلا على المفهوم. تتم هذه المرحلة بمشاركة المرضى الذين يجب أن يُظهر الدواء الجديد تأثيره المحتمل عليهم. الهدف الرئيسي هو الحصول على دليل على أن الدواء الجديد فعال، أي. له تأثيرات تم الحصول عليها في الدراسات قبل السريرية. في بعض الأحيان تكون نقطة نهاية المرحلة الثانية من التجارب السريرية هي العلاج نفسه، وفي حالات أخرى، يتم استخدام نقاط نهاية بديلة للدراسة. تتنبأ نقطة النهاية البديلة أو يُفترض أنها تتنبأ بنقطة النهاية الحقيقية. على سبيل المثال، قد يكون لدراسة دواء لعلاج قصور القلب نقطة نهاية حقيقية تتمثل في زيادة القدرة على ممارسة التمارين الرياضية أو البقاء على قيد الحياة. يمكن أن تكون نقطة النهاية البديلة لنفس الدواء هي انخفاض في مقاومة الأوعية الدموية الطرفية وتحسين النتاج القلبي. بالنسبة للدواء الذي يمكن أن يمنع تكوين الخثرة أثناء رأب الأوعية الدموية، قد تكون نقطة النهاية البديلة هي تثبيط تراكم الصفائح الدموية، وقد تكون نقطة النهاية الحقيقية هي تقليل عودة التضيق.

تكون نقطة النهاية البديلة مفيدة للغاية عندما تكون مرتبطة بشكل وثيق بنقطة النهاية الحقيقية. على سبيل المثال، نقطة النهاية البديلة هي انخفاض ضغط الدم. الهدف من علاج ارتفاع ضغط الدم هو تقليل ردود الفعل السلبية على القلب والأوعية الدموية والفشل الكلوي كعواقب لارتفاع ضغط الدم. وبالتالي، فإن خفض ضغط الدم هو نقطة النهاية البديلة للحد من آثار ارتفاع ضغط الدم.

الأهداف الأخرى للمرحلة الثانية هي تحديد الحرائك الدوائية للدواء والعلاقة بين التأثير وتركيز الدواء في البلازما، إن أمكن. كما تتم دراسة تأثير أمراض الكبد والكلى على إفراز الأدوية من الجسم، والتفاعلات الدوائية والديناميكية الدوائية للدواء الجديد مع الأدوية الأخرى التي يمكن وصفها معًا.

قد تكون دراسات المرحلة الثانية أحادية أو مزدوجة التعمية، متوازية أو متقاطعة، باستخدام عينات عشوائية من المرضى. في المجموعات السكانية المتنوعة عرقيًا، مثل الولايات المتحدة، تدرس دراسات الحركية الدوائية أحيانًا أنماط استقلاب الدواء في مجموعات عرقية مختلفة. التجانس العرقي هو متوسط ​​تقريبي للتصنيف الجيني. ربما في المستقبل، سيكون النهج الأكثر دقة لتقييم المسارات الأيضية والنتائج السريرية هو تصنيف المرضى وفقا لحالتهم الاستعداد الوراثيلاستقلاب الدواء. بعد ذلك سيكون من الممكن التنبؤ بالنمط الوراثي الذي سيكون فيه الدواء أكثر فائدة والذي سيكون سامًا له. ويسمى هذا الفرع من علم الصيدلة علم الوراثة الدوائي.

تحدد المرحلة الثالثة فعالية وسلامة الدواء الجديد. إذا أمكن، يتم إجراء دراسات عشوائية مضبوطة ومزدوجة التعمية، والتي تكون دائمًا متوازية. يعتمد تصميم وحجم جميع الملاحظات السريرية، وخاصة المرحلة الثالثة، على خطوات إحصائية، مثل التوزيع العشوائي للإجراءات، لتوفير نتيجة قوية في نهاية الدراسة. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن تقوم دراسات المرحلة الثالثة القائمة على السكان بمتوسط ​​عدد السكان المستهدف من هذا الدواء. يجب أن تشمل الدراسة المرضى الذين يعانون من مظاهر مختلفة للمرض قيد الدراسة. وينبغي أن يعكس التوزيع حسب المجموعة العرقية والجنس توزيع السكان. معظم الاهتمامدراسة الأطفال، إلا عندما يكون ذلك غير عملي، على سبيل المثال عند دراسة الأدوية لعلاج الأمراض لدى كبار السن مثل مرض الزهايمر.

إن تطوير الأدوية عملية طويلة

• تتراوح الفترة الزمنية من تقديم طلب التسجيل إلى استلامه من 6 أشهر إلى عدة سنوات، وفي أغلب الأحيان 1-2 سنة

• عادة ما تستغرق عملية تطوير الدواء قبل التسجيل من 6 إلى 10 سنوات

الجدول 3.2 التجارب السريرية والمصطلحات

شرط	تعريف
مجموعة التحكم	العلاج القياسي (أو العلاج الوهمي في غياب المعايير) الذي يتم من خلاله مقارنة فعالية الدواء الجديد
تجربة عشوائية	يتمتع المرضى المشاركون في الدراسة بنفس الفرصة لضمهم إلى المجموعة التجريبية أو الضابطة، ويتم توزيع العوامل التي قد تؤثر على النتائج بالتساوي بين المجموعتين
دراسة مزدوجة التعمية	ولا يعرف الطبيب ولا المريض ما إذا كان المريض يتلقى الدواء التجريبي أو الضابط، مما يساعد على تجنب الذاتية
دراسة عمياء واحدة	يعرف الطبيب الدواء الموصوف لهذا المريض، لكن المريض لا يعرف
دراسة مفتوحة	عكس التعمية المزدوجة: يعرف كل من الطبيب والمريض الدواء الموصوف (التجريبي أو الضابط) وبأي جرعة
دراسات موازية	يتم تقييم نظامين على الأقل في وقت واحد، ولكن يتم تخصيص نوع واحد فقط من العلاج للمريض
دراسات مستعرضة	يتلقى المرضى كل علاج بشكل تسلسلي وبالتالي يعملون كمجموعة مراقبة خاصة بهم. على سبيل المثال، إذا تم تقييم العلاج A مقارنة بالعلاج B، فإن بعض المرضى يحصلون على A أولاً، ثم B، بينما يتلقى آخرون B أولاً، ثم A. هذه هي الطريقة التي يتم بها تقييم تأثيرات العلاج الدوائي، وليس ترتيب الإدارة
نقطة النهاية	يتم القياس لتقييم تأثير الدواء (على سبيل المثال، يعد تطبيع ضغط الدم نقطة نهاية لتقييم العوامل الخافضة للضغط، ويعتبر تقليل الألم نقطة نهاية لتقييم المسكنات)
نقطة النهاية البديلة	نتائج العلاج التي تتنبأ الهدف الحقيقيعلاج آخر غير هذا الهدف (على سبيل المثال، تقليل الورم كبديل للبقاء على قيد الحياة)

يعد إنشاء منتج طبي عملية طويلة، بما في ذلك عدة مراحل رئيسية - من التنبؤ إلى البيع في الصيدلية (الشكل 2.1).

الممارسة المخبرية الجيدة (GLP) - الممارسة المخبرية الجيدة (قواعد الدراسات قبل السريرية لسلامة وفعالية الأدوية المستقبلية)
ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) - ممارسات التصنيع الجيدة (قواعد تنظيم الإنتاج ومراقبة جودة الأدوية)
الممارسة الصيدلانية الجيدة (GPP) - النشاط الصيدلاني المناسب (الصيدلة).

الممارسة التعليمية الجيدة (GEP) - الممارسة التعليمية الجيدة

أرز. 2.1. فترات "حياة" الدواء

أساس التنبؤ بالنشاط البيولوجي للمادة الدوائية هو إقامة علاقة بين العمل الدوائي(النشاط البيولوجي) والبنية، مع الأخذ بعين الاعتبار الخواص الفيزيائية والكيميائية للمادة الطبية والوسائط البيولوجية (الشكل 2.2).

كما يتبين من الشكل، من أجل إظهار النشاط البيولوجي، يجب أن يحتوي المركب الكيميائي على عدد من المعلمات الفيزيائية والكيميائية المقابلة لخصائص مماثلة للوسائط البيولوجية. فقط في حالة وجود مزيج مثالي من هذه الخصائص يمكن اعتبار المركب الكيميائي "مرشحًا" للمشاركة في الفحص الدوائي.

إن المعلمات الفيزيائية والكيميائية المدرجة للمادة الطبية هي وظيفة لبنيتها. يتيح لنا التقييم الكمي للنشاط البيولوجي للمركبات العضوية تنفيذ طريقة Q S AR (QSAR) المذكورة سابقًا.

دعونا نلقي نظرة على بعض الأمثلة التي توضح الطرق الرئيسية لصنع الأدوية.

تعديل هياكل الأدوية المعروفة. وخير مثال على ذلك هو إنتاج مواد التخدير الاصطناعية - نوفوكائين (بروكائين)، ديكايين (تتراكائين)، وهي نظائر هيكلية للكوكايين القلوي الطبيعي. الكوكايين هو مركب ثنائي الحلقة يحتوي على حلقات البيروليدين والبيبريدين. جميع المواد الثلاث تنتمي إلى المجموعة الدوائية تخدير موضعي، يمنع بشكل عكسي توصيل النبضات العصبية.

في صيغ الكوكايين والنوفوكائين والديكايين، يمكن تمييز مجموعات مماثلة: حلقة عطرية (مجموعة محبة للدهون)، متصلة من خلال مجموعة أثير مع مجموعة قابلة للتأين - أمين ثلاثي (مجموعة محبة للماء):

في الوقت الحالي، يعتبر علماء الصيدلة أن الليدوكائين، وهو دواء اصطناعي أيضًا، هو معيار التخدير الموضعي. على عكس تلك التي تمت مناقشتها أعلاه، يحتوي جزيء الليدوكائين على مجموعة أميد بدلاً من مجموعة إستر:

مثال آخر على تصنيع الأدوية عن طريق تعديل الأدوية المعروفة هو إنتاج أدوية جديدة من مجموعة البنسلينات والسيفالوسبورينات والسلفوناميدات (انظر القسم الفرعي المقابل، الجزء 2).

تقليد المواد الفعالة فسيولوجيا المعروفة. على سبيل المثال، دعونا ننظر في تطوير التركيب الكيميائي الكامل للمضاد الحيوي الكلورامفينيكول. أولا الكلورامفينيكول (الكلورامفينيكول)

تم عزله من السائل الثقافي لبكتيريا Streptomyces venezuelae. ويتم إنتاجه حاليًا صناعيًا من خلال تركيب من 10 مراحل من الستايرين.

وكما يتبين من الأمثلة المقدمة، فإن كلا النهجين المدروسين متشابهان في جوهرهما. ومع ذلك، يجب التأكيد على أنه، على عكس التخدير الموضعي، عند نسخ الكلورامفينيكول الطبيعي، فإن التغييرات الصغيرة في بنيته تؤدي إلى انخفاض أو فقدان كامل لنشاط هذا المضاد الحيوي (انظر القسم الثالث).

ابحث عن مضادات المستقلبات (مضادات المستقلبات الطبيعية). أظهرت الاختبارات المعملية للخصائص المضادة للبكتيريا للصبغة الحمراء برونتوسيل عدم فعاليتها. ومع ذلك، في الجسم الحي، عرضت Prontosil نشاط عاليضد العقدية الانحلالية. اتضح أن البرونتوسيل في الجسم يتحول إلى عقار نشط - السلفوناميد. طوال تاريخ تطوير أدوية السلفوناميد، ظهر حوالي 150 تعديلًا مختلفًا في سوق الأدوية.

السلفوناميدات عبارة عن نظائر هندسية هيكلية لحمض أمينوبنزويك ن وتعطل تخليق حمض الفوليك: الإنزيم المسؤول عن تخليق الأخير لا يستخدم حمض الأمينوبنزويك نفسه، ولكن محاكيه - السلفوناميد. حمض الفوليكضروري لتخليق قواعد البيورين والتوليف اللاحق للأحماض النووية. يؤدي ظهور مشتقات حمض السلفانيليك في البيئة إلى توقف نمو الخلايا البكتيرية.

من الصيغ المعروضة أدناه يتبين بوضوح أن السلفوناميدات هي مضادات الأيض لحمض أمينوبنزويك.

ز/كوه

CH2CH2COOH.

جزء من حمض الجلوتاميك

جزء من حمض البترويك

حمض الفوليك

دراسة استقلاب الدواء. بعض الأدوية لديها القدرة على أن يتم استقلابها في جسم الإنسان لتكوين مواد أكثر فعالية. يعد عقار مجموعة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين Prestarium (perindopril) ، والذي يستخدم على نطاق واسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، بمثابة مقدمة للدواء. يتم استقلابه في الجسم إلى مستقلب أكثر نشاطًا - بيريندوبريلات.

يتم تحويل بعض الأدوية، على سبيل المثال، مضاد الاكتئاب إيميبرامين، في الجسم إلى ديسيبرامين مضاد الاكتئاب الأكثر نشاطًا، والذي يستخدم أيضًا كدواء.

يتم استقلاب الكوديين المخدر والمخدر الهيروين شبه الاصطناعي إلى المورفين، وهو قلويد أفيون طبيعي.

استخدام الخصائص الجديدة للأدوية المعروفة بالفعل في العلاج. تم العثور على حاصرات بيتا، وهي مواد تحاكي الغدة الكظرية، ولها خصائص خافضة للضغط. الأسبرين المستخدم على نطاق واسع (حمض أسيتيل الساليسيليك) لا يمكن أن يكون له تأثيرات مضادة للالتهابات ومسكن وخافض للحرارة فحسب، بل أيضًا مضاد للتجميع ويوصف لأمراض القلب التاجية ووجود عدد من عوامل أمراض القلب الإقفارية.

إنشاء الأدوية المركبة. يتميز العمل المتزامن لمكونات بيسيبتول (باكتريم) - تريميثوبريم وسلفاميثوكسازول بالتآزر، أي. تعزيز العمل عند الجمع. وهذا يسمح باستخدام الأدوية بجرعات أقل وبالتالي تقليل سميتها. يوفر مزيج هذه الأدوية نشاطًا مبيدًا للجراثيم عاليًا ضد الكائنات الحية الدقيقة إيجابية الجرام وسالبة الجرام، بما في ذلك البكتيريا المقاومة لأدوية السلفوناميد.

تقليد الأدوية المشهورة. إن البحث عن المواد الطبية الأصلية ليس دائما مربحا، لأنه يتطلب تكاليف اقتصادية كبيرة ويجعلها غير متاحة للمستهلك. ولذلك، تستخدم العديد من شركات الأدوية المواد التي انتهت فترة حماية براءات الاختراع الخاصة بها لتصنيع الأدوية. تسمى هذه الأدوية بالأدوية الجنيسة (انظر القسم 2.6).

الأدوية التي تنظم وظائف الجهاز العصبي المحيطي

أ. الأدوية التي تؤثر على التعصيب الوارد (الفصول 1، 2)

الفصل الأول الأدوية التي تقلل من حساسية نهايات الأعصاب الواردة أو تمنع استثارتها

الفصل الثاني الأدوية التي تحفز أطراف الأعصاب الواردة

ب. الأدوية التي تؤثر على التعصيب الصادر (الفصول 3، 4)

الأدوية المنظمة لوظائف الجهاز العصبي المركزي (الفصول 5-12)

الأدوية المنظمة لوظائف الأجهزة والأعضاء التنفيذية (الفصول 13 إلى 19) الفصل الثالث عشر الأدوية التي تؤثر على وظائف أعضاء الجهاز التنفسي

الفصل الرابع عشر الأدوية التي تؤثر على جهاز القلب والأوعية الدموية

الفصل الخامس عشر: الأدوية المؤثرة على وظائف الجهاز الهضمي

الفصل 18 الأدوية التي تؤثر على تسمم الدم

الفصل التاسع عشر الأدوية التي تؤثر على تجمع الصفائح الدموية وتخثر الدم وانحلال الفيبرين

الأدوية المنظمة للعمليات الأيضية (الفصول 20-25) الفصل العشرون الهرمونات

الفصل 22 الأدوية المستخدمة لعلاج فرط شحميات الدم (الأدوية المضادة لتصلب الشرايين)

الفصل الرابع والعشرون الأدوية المستخدمة في العلاج والوقاية من هشاشة العظام

الأدوية المثبطة للالتهاب والمؤثرة على جهاز المناعة (الفصول 26 إلى 27) الفصل السادس والعشرون الأدوية المضادة للالتهاب

مضادات الميكروبات والطفيليات (الفصول 28-33)

الفصل 29 العلاج الكيميائي المضاد للبكتيريا 1

الأدوية المستخدمة في علاج الأورام الخبيثة الفصل 34 الأدوية المضادة للأورام (المضادة للورم الأرومي) 1

3. حول إنشاء أدوية جديدة

3. حول إنشاء أدوية جديدة

يتميز التقدم في علم الصيدلة بالبحث المستمر وإنشاء أدوية جديدة أكثر فعالية وأمانًا. يتم عرض مسارهم من مركب كيميائي إلى دواء في المخطط 1.1.

في الآونة الأخيرة، أصبحت البحوث الأساسية ذات أهمية متزايدة في الحصول على أدوية جديدة. إنها لا تتعلق فقط بالمسائل الكيميائية (الكيمياء النظرية، والكيمياء الفيزيائية، وما إلى ذلك)، ولكن أيضًا بالمشاكل البيولوجية البحتة. بدأت نجاحات البيولوجيا الجزيئية، وعلم الوراثة الجزيئية، وعلم الصيدلة الجزيئية في التأثير بشكل كبير على هذا الجانب التطبيقي من علم الصيدلة مثل إنشاء أدوية جديدة. في الواقع، اكتشاف العديد من الروابط الداخلية، والمرسلات الثانوية، والمستقبلات قبل المشبكي، والمعدلات العصبية، وعزل المستقبلات الفردية، وتطوير طرق لدراسة وظيفة القنوات الأيونية وربط المواد بالمستقبلات، والتقدم في الهندسة الوراثية، وما إلى ذلك. - كل هذا لعب دورًا حاسمًا في تحديد الاتجاهات الواعدة لتصميم الأدوية الجديدة.

الأهمية الكبيرة لأبحاث الديناميكية الدوائية في حل المشكلات التطبيقية الصيدلة الحديثةبديهي. وهكذا فإن اكتشاف آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية قد أحدث تغييرًا جذريًا في طريقة البحث عن هذه الأدوية وتقييمها. يرتبط الاتجاه الجديد في علم الصيدلة بالعزلة والبحث المكثف والتنفيذ الممارسة الطبيةالبروستاجلاندين. كان اكتشاف نظام البروستاسيكلين-ثرومبوكسان أساسًا علميًا جادًا للبحث المستهدف والاستخدام العملي للعوامل المضادة للصفيحات. حفز إطلاق الإنكيفالين والإندورفين الأبحاث حول تخليق ودراسة الببتيدات الأفيونية ذات الطيف المختلف من عمل المستقبلات. أدى إنشاء دور مضخة البروتون في إفراز حمض الهيدروكلوريك من المعدة إلى إنشاء أدوية غير معروفة سابقًا - مثبطات مضخة البروتون. سمح باكتشاف عامل الاسترخاء البطاني (NO).

المخطط 1.1.تسلسل إنشاء وإدخال الأدوية.

ملحوظة. وزارة الصحة في الاتحاد الروسي - وزارة الصحة في الاتحاد الروسي.

شرح آلية تأثير توسع الأوعية الدموية لمحاكيات الكولين m. كما ساهمت هذه الأعمال في توضيح آلية تأثير النتروجليسرين ونيتروبروسيد الصوديوم الموسع للأوعية الدموية، وهو أمر مهم لمزيد من البحث عن فسيولوجية جديدة. المركبات النشطة. أتاحت دراسة آليات انحلال الفيبرين إنشاء مادة تحلل الفيبرين ذات قيمة انتقائية - منشط أنسجة البروفيبرينوليسين. ويمكن إعطاء العديد من هذه الأمثلة.

يبدأ تصنيع الأدوية عادة بالأبحاث التي يجريها الكيميائيون والصيادلة، الذين يشكل تعاونهم الإبداعي الأساس "لتصميم" الأدوية الجديدة.

يتطور البحث عن أدوية جديدة في الاتجاهات التالية.

أنا. التركيب الكيميائي للأدويةأ. التوليف الموجه:

1) تكاثر العناصر الغذائية.

2) إنشاء مضادات الأيض.

3) تعديل جزيئات المركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف؛

4) دراسة هيكل الركيزة التي يتفاعل معها الدواء؛

5) مزيج من شظايا هياكل مركبين مع الخصائص اللازمة؛

6) التوليف على أساس دراسة التحولات الكيميائية للمواد في الجسم (الأدوية الأولية؛ العوامل التي تؤثر على آليات التحول الحيوي للمواد).

ب. الطريقة التجريبية:

1) الاكتشافات العشوائية؛

2) الفرز.

ثانيا. الحصول على الأدوية من المواد الخام الطبية وعزل المواد الفردية:

1) الأصل الحيواني؛

2) الأصل النباتي.

3) من المعادن.

ثالثا.عزل المواد الطبية التي هي نتاج النشاط الحيوي للفطريات والكائنات الحية الدقيقة. التكنولوجيا الحيوية (الهندسة الخلوية والوراثية)

كما ذكرنا سابقًا، يتم الحصول على الأدوية حاليًا بشكل أساسي من خلال التخليق الكيميائي. إحدى الطرق المهمة للتوليف الموجه هي استنساخ العناصر الغذائية،تتشكل في الكائنات الحية . على سبيل المثال، تم تصنيع الأدرينالين والنورإبينفرين وحمض جاما أمينوبوتيريك والبروستاجلاندين وعدد من الهرمونات وغيرها من المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية.

البحث عن مضادات الأيض (مضادات المستقلبات الطبيعية) أدت أيضًا إلى تطوير أدوية جديدة. مبدأ إنشاء مضادات الأيض هو تخليق نظائرها الهيكلية للأيضات الطبيعية التي لها تأثير معاكس للأيضات. على سبيل المثال، تتشابه العوامل المضادة للبكتيريا السلفوناميدات في تركيبها مع حمض بارا أمينوبنزويك (انظر أدناه)، وهو ضروري لحياة الكائنات الحية الدقيقة، وهو مضاد مستقلباته. من خلال تغيير بنية شظايا جزيء الأسيتيل كولين، من الممكن أيضًا الحصول على مضاداته. أقل

يتم إعطاء هيكل الأسيتيل كولين وخصمه، هيجرونيوم مانع العقدة. وفي كلتا الحالتين، هناك تشابه بنيوي واضح في كل زوج من المركبات.

إحدى الطرق الأكثر شيوعًا للعثور على أدوية جديدة هي التعديل الكيميائي للمركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف.وتتمثل المهمة الرئيسية لمثل هذا البحث في إنشاء أدوية جديدة (أكثر نشاطا وأقل سمية)، والتي تقارن بشكل إيجابي مع الأدوية المعروفة بالفعل. يمكن أن تكون المركبات الأولية عبارة عن مواد نباتية طبيعية (الشكل I.8) وأصل حيواني، بالإضافة إلى مواد اصطناعية. وهكذا، على أساس الهيدروكورتيزون الذي تنتجه قشرة الغدة الكظرية، تم تصنيع العديد من الجلايكورتيكويدات الأكثر نشاطًا بشكل ملحوظ، والتي لها تأثير أقل على استقلاب الماء والملح من نموذجها الأولي. تُعرف المئات من مركبات السلفوناميدات والباربيتورات والمركبات الأخرى المُصنَّعة، والتي تم إدخال المواد الفردية منها فقط في الممارسة الطبية، والتي يوفر هيكلها الخصائص العلاجية اللازمة. تهدف مثل هذه الدراسات لسلسلة من المركبات أيضًا إلى حل إحدى المشكلات الرئيسية في علم الصيدلة - توضيح العلاقة بين التركيب الكيميائي للمواد وخصائصها. الخصائص الفيزيائية والكيميائيةوالنشاط البيولوجي. إنشاء مثل هذه الأنماط يسمح بتوليف الأدوية بشكل أكثر استهدافًا. في هذه الحالة، من المهم معرفة المجموعات الكيميائية والسمات الهيكلية التي تحدد التأثيرات الرئيسية للمواد قيد الدراسة.

في السنوات الأخيرة، ظهرت أساليب جديدة لإنشاء الأدوية. الأساس ليس المادة الفعالة بيولوجيا، كما كان يحدث سابقا، ولكن الركيزة التي تتفاعل معها (المستقبل، الإنزيم، وما إلى ذلك). لمثل هذه الدراسات، هناك حاجة إلى البيانات الأكثر تفصيلاً حول البنية ثلاثية الأبعاد لتلك الجزيئات الكبيرة التي تمثل "الهدف" الرئيسي للدواء. يوجد حاليًا بنك لمثل هذه البيانات، بما في ذلك عدد كبير من الإنزيمات والأحماض النووية. وقد ساهم عدد من العوامل في التقدم في هذا الاتجاه. في البداية، تم تحسين تحليل حيود الأشعة السينية، وتم تطوير التحليل الطيفي على أساس الرنين المغناطيسي النووي. فتحت الطريقة الأخيرة إمكانيات جديدة بشكل أساسي، لأنها مكنت من إنشاء بنية ثلاثية الأبعاد للمواد في المحلول، أي. في حالة غير بلورية. وهناك نقطة أخرى مهمة وهي أنه بمساعدة الهندسة الوراثية، كان من الممكن الحصول على كمية كافية من الركائز للدراسات الكيميائية والفيزيائية والكيميائية التفصيلية.

وباستخدام البيانات المتاحة عن خصائص العديد من الجزيئات الكبيرة، من الممكن محاكاة بنيتها باستخدام أجهزة الكمبيوتر. وهذا يعطي فكرة واضحة عن هندسة ليس فقط الجزيء بأكمله، ولكن أيضًا مراكزه النشطة التي تتفاعل مع الروابط. تتم دراسة ملامح التضاريس السطحية

أرز. I.8.(I-IV) الحصول على الأدوية من المواد النباتية وإنشاء بدائلها الاصطناعية (على سبيل المثال الأدوية المشابهة للكورار).

أنا.في البداية، عزل الهنود سم السهم من عدد من النباتات في أمريكا الجنوبية - الكورار، الذي يسبب الشلل العضلات الهيكلية.

أ، ب - النباتات التي يتم الحصول عليها من الكورار؛الخامس - أوعية اليقطين المجففة مع أدوات الصيد الهندية والكوراري؛ز - الصيد بالكوار. وضع الهنود سهامًا خفيفة صغيرة ذات نقاط مدهونة بالكوار في أنابيب طويلة (بنادق النفخ) ؛ مع الزفير النشط، أرسل الصياد سهما إلى الهدف؛ تم امتصاص الكورار من النقطة التي ضرب فيها السهم، وحدث شلل في العضلات، وأصبح الحيوان فريسة للصيادين.

ثانيا.في عام 1935، تم إنشاء التركيب الكيميائي لأحد قلويدات الكورار الرئيسية، توبوكورارين.

ثالثا.في الطب ، بدأ استخدام الكورار المنقى الذي يحتوي على خليط من القلويدات (أدوية كورارين ، إنكوسترين) في عام 1942. ثم بدأوا في استخدام محلول كلوريد توبوكورارين القلوي (يُعرف الدواء أيضًا باسم "توبارين"). يستخدم كلوريد توبوكورارين لاسترخاء العضلات الهيكلية أثناء العمليات الجراحية.

رابعا.وفي وقت لاحق، تم الحصول على العديد من الأدوية الاصطناعية الشبيهة بالكورار. عند إنشائها، انطلقت من هيكل كلوريد توبوكورارين، الذي يحتوي على مركزين كاتيونيين (N+ - N+)، يقعان على مسافة معينة من بعضهما البعض.

الركيزة وطبيعة عناصرها الهيكلية و الأنواع الممكنةالتفاعل بين الذرات مع المواد الداخلية أو المواد الغريبة الحيوية. من ناحية أخرى، فإن النمذجة الحاسوبية للجزيئات، واستخدام الأنظمة الرسومية والأساليب الإحصائية المقابلة، تجعل من الممكن الحصول على صورة كاملة إلى حد ما للبنية ثلاثية الأبعاد للمواد الدوائية وتوزيع مجالاتها الإلكترونية. مثل هذه المعلومات الموجزة حول المواد الفعالة من الناحية الفسيولوجية والركيزة يجب أن تسهل التصميم الفعال للروابط المحتملة ذات التكامل والتقارب العالي. حتى الآن، لم يكن من الممكن إلا أن نحلم بمثل هذه الفرص، لكنها أصبحت الآن حقيقة واقعة.

تفتح الهندسة الوراثية فرصًا إضافية لدراسة أهمية مكونات المستقبلات الفردية لارتباطها المحدد بالناهضات أو الخصوم. تتيح هذه الطرق إنشاء مجمعات تحتوي على وحدات فرعية مستقبلية فردية، أو ركائز بدون مواقع ربط ليجند مفترضة، أو هياكل بروتينية ذات تركيبة معطلة أو تسلسل أحماض أمينية، وما إلى ذلك.

ليس هناك شك في أننا على عتبة تغييرات جوهرية في تكتيكات إنتاج أدوية جديدة.

إن إمكانية إنشاء أدوية جديدة تجذب الانتباه بناءً على دراسة تحولاتها الكيميائية في الجسم.هذه الدراسات تتطور في اتجاهين. الاتجاه الأول يتعلق بإنشاء ما يسمى بالعقاقير الأولية. وهي إما عبارة عن مجمعات "مادة حاملة - مادة فعالة" أو سلائف حيوية.

عند إنشاء مجمعات "مادة حاملة للمادة الفعالة"، يُقصد في أغلب الأحيان النقل الموجه. عادة ما ترتبط "المادة الحاملة" بالمادة الفعالة من خلال روابط تساهمية. يتم إطلاق المركب النشط تحت تأثير الإنزيمات المناسبة في موقع عمل المادة. ومن المرغوب فيه أن يتم التعرف على الناقل بواسطة الخلية المستهدفة. في هذه الحالة، يمكن تحقيق انتقائية كبيرة للعمل.

وظيفة الناقلات يمكن أن تؤديها البروتينات والببتيدات والمركبات الأخرى. على سبيل المثال، من الممكن الحصول على أجسام مضادة وحيدة النسيلة لمستضدات معينة من ظهارة الغدة الثديية. ومن الواضح أن هذه الأجسام المضادة الحاملة، بالاشتراك مع الأدوية المضادة للورم الأرومي، يمكن اختبارها في علاج سرطان الثدي المنتشر. من بين الهرمونات الببتيدية، يعد الميلانوتروبين β، الذي تتعرف عليه خلايا سرطان الجلد الخبيثة، ذا أهمية كحامل. يمكن أن تتفاعل البروتينات السكرية بشكل انتقائي تمامًا مع خلايا الكبد وبعض خلايا سرطان الكبد.

لوحظ توسع انتقائي لأوعية الكلى باستخدام γ-glutamyl-DOPA، الذي يخضع لتحولات أيضية في الكلى مما يؤدي إلى إطلاق الدوبامين.

في بعض الأحيان تُستخدم "المواد الحاملة" لنقل الأدوية عبر الأغشية البيولوجية. ومن المعروف أن الأمبيسلين يمتص بشكل سيء من الأمعاء (حوالي 40٪). يتم امتصاص دواءه الأولي المحب للدهون، الباكامبيسيلين، من السبيل الهضميبنسبة 98-99%. الباكامبيسلين نفسه غير نشط. يتجلى النشاط المضاد للميكروبات فقط عندما ينشق الأمبيسلين بواسطة الاستريزات في مصل الدم.

لتسهيل المرور عبر الحواجز البيولوجية، عادة ما تستخدم المركبات المحبة للدهون. بالإضافة إلى المثال المذكور بالفعل، يمكننا أن نذكر حمض γ-أمينوبوتيريك سيتيل إستر (GABA)، والذي، على عكس GABA، يخترق أنسجة المخ بسهولة. يمر استر ديبيفالين الخامل دوائيًا للأدرينالين جيدًا عبر قرنية العين. في أنسجة العين، تخضع للتحلل المائي الأنزيمي، مما يؤدي إلى التكوين المحلي للأدرينالين. في هذا الصدد، كان إستر ديبيفالين للإبينفرين، المسمى ديبيفيفرين، فعالاً في علاج الجلوكوما.

نوع آخر من الأدوية الأولية يسمى السلائف الحيوية (أو السلائف الأيضية). على عكس مركب "المادة الحاملة للمادة الفعالة"، الذي يعتمد على الاتصال المؤقت لكلا المكونين، فإن السلائف الحيوية هي مادة جديدة مادة كيميائية. ويتكون منه في الجسم مركب آخر - مستقلب وهو المادة الفعالة. ومن المعروف جيدا أن هناك أمثلة على تكوين المستقلبات النشطة في الجسم (برونتوسيل-سلفانيلاميد، إيميبرامين-ديسميثيليميبرامين، L-دوبا-دوبامين، وما إلى ذلك). وعلى نفس المبدأ تم تصنيعه برو-2-رام,والتي، على عكس 2-ذاكرة الوصول العشوائييخترق جيدًا الجهاز العصبي المركزي، حيث يتم إطلاق المنشط النشط للأسيتيل كولينستراز 2-RAM.

بالإضافة إلى زيادة انتقائية العمل، وزيادة محبة الدهون، وبالتالي التوافر البيولوجي، يمكن استخدام العقاقير الأولية

لإنشاء أدوية قابلة للذوبان في الماء (للإعطاء بالحقن)، وكذلك للقضاء على الخصائص الحسية والفيزيائية والكيميائية غير المرغوب فيها.

أما الاتجاه الثاني، الذي يعتمد على دراسة التحول الحيوي للمواد، فيتضمن دراسة آليات تحولاتها الكيميائية. معرفة العمليات الأنزيمية التي تضمن استقلاب المواد تجعل من الممكن إنشاء أدوية تغير نشاط الإنزيمات. على سبيل المثال، تم تصنيع مثبطات الأسيتيل كولينستراز (البروزرين وغيره أدوية مضادات الكولينستراز)، مما يعزز ويطيل عمل الوسيط الطبيعي أستيل كولين. تم أيضًا الحصول على مثبطات إنزيم MAO، الذي يشارك في تعطيل نشاط النورإبينفرين والدوبامين والسيروتونين (بما في ذلك نيالاميد المضاد للاكتئاب، وما إلى ذلك). من المعروف أن المواد تحفز (تقوي) تخليق الإنزيمات المشاركة في عمليات إزالة السموم من المركبات الكيميائية (على سبيل المثال، الفينوباربيتال).

بالإضافة إلى التوليف الموجه، لا يزال الطريق التجريبي للحصول على الأدوية يحتفظ بأهمية معينة. تم إدخال عدد من الأدوية في الممارسة الطبية نتيجة لاكتشافاتها بالصدفة. وهكذا، فإن الانخفاض في مستويات السكر في الدم، الذي تم العثور عليه عند استخدام السلفوناميدات، أدى إلى تخليق مشتقاتها ذات خصائص سكر الدم الواضحة. وهي الآن تستخدم على نطاق واسع في العلاج السكرى(بوتاميد وأدوية مماثلة). كما تم اكتشاف تأثير التيتورام (antabuse)، المستخدم في علاج إدمان الكحول، بالصدفة فيما يتعلق باستخدامه الصناعي في صناعة المطاط.

أحد أنواع البحث التجريبي هو الفحص 1. في هذه الحالة، يتم اختبار أي مركبات كيميائية قد تكون مخصصة أيضًا لأغراض غير طبية للنشاط البيولوجي باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات. يعد الفحص طريقة كثيفة العمالة وغير فعالة للبحث التجريبي عن المواد الطبية. ومع ذلك، في بعض الأحيان لا يمكن تجنب ذلك، خاصة إذا كانت هناك فئة جديدة من المركبات الكيميائية قيد الدراسة، والتي يصعب التنبؤ بخصائصها بناءً على بنيتها.

في ترسانة الأدوية بالإضافة إلى المخدرات الاصطناعية، تحتل مكانا هاما الاستعدادات والمواد الفردية من المواد الخام الطبية(الأصل النباتي والحيواني والمعدني؛ الجدول I.2). وبهذه الطريقة، تم الحصول على العديد من الأدوية المستخدمة على نطاق واسع ليس فقط في شكل مستحضرات أكثر أو أقل نقاوة (جالينيك، نوفوجالين، أدوية عضوية)، ولكن أيضًا في شكل مركبات كيميائية فردية (قلويدات 2، جليكوسيدات 3). وهكذا يتم عزل قلويدات المورفين والكوديين والبابافيرين من الأفيون، والريسربين من الراولفيا السربنتين، والجليكوسيدات القلبية ديجيتوكسين والديجوكسين من الديجيتاليس، كما يتم عزل الهرمونات من عدد من الغدد الصماء.

1 من الانجليزية الى الشاشة- نخل.

2 القلويدات هي مركبات عضوية نيتروجينية توجد بشكل رئيسي في النباتات. القلويدات الحرة هي قواعد [ومن هنا جاء اسم القلويدات: القيلي(عربي) - قلوي، معرف com لهذا التطبيق هو com.eidos(يونانية) - عرض]. وعادة ما توجد في النباتات على شكل أملاح. العديد من القلويدات لها نشاط بيولوجي مرتفع (المورفين، الأتروبين، البيلوكاربين، النيكوتين، وما إلى ذلك).

3 الجليكوسيدات هي مجموعة من المركبات العضوية ذات الأصل النباتي والتي تتحلل عند تعرضها للأنزيمات أو الأحماض الموجودة على السكر، أو الجليكون (من الكلمة اليونانية. com.glykys- الحلو)، والجزء غير السكر، أو أجليكون. يتم استخدام عدد من الجليكوسيدات كأدوية (الستروفانثين والديجوكسين وما إلى ذلك).

الجدول I.2.الاستعدادات من أصل طبيعي

بعض الأدوية هي نفايات الفطريات والكائنات الحية الدقيقة.

أدى التطور الناجح لهذا المسار إلى إنشاء طرق حديثة التكنولوجيا الحيوية,إرساء الأساس لإنشاء جيل جديد من الأدوية. تشهد صناعة الأدوية بالفعل تغييرات كبيرة، ومن المتوقع حدوث تغييرات جذرية في المستقبل القريب. ويرجع ذلك إلى التطور السريع للتكنولوجيا الحيوية. من حيث المبدأ، كانت التكنولوجيا الحيوية معروفة لفترة طويلة. بالفعل في الأربعينيات من القرن العشرين. بدأ إنتاج البنسلين عن طريق التخمير من الثقافة أنواع معينةفطر البنسليوم العفن. كما تم استخدام هذه التكنولوجيا في التخليق الحيوي للمضادات الحيوية الأخرى. ومع ذلك، في منتصف السبعينيات، كانت هناك قفزة حادة في تطوير التكنولوجيا الحيوية. ويرجع ذلك إلى اكتشافين رئيسيين: تطور تقنية الورم الهجين (هندسة الخلايا) وطريقة الحمض النووي المؤتلف (الهندسة الوراثية)، والتي حددت مدى تقدم التكنولوجيا الحيوية الحديثة.

التكنولوجيا الحيوية هي مجال متعدد التخصصات تلعب فيه البيولوجيا الجزيئية دورًا رئيسيًا، بما في ذلك علم الوراثة الجزيئية، وعلم المناعة، ومختلف مجالات الكيمياء وعدد من التخصصات التقنية. المحتوى الرئيسي للتكنولوجيا الحيوية هو استخدام النظم والعمليات البيولوجية في الصناعة. عادة، يتم استخدام الكائنات الحية الدقيقة، ومزارع الخلايا، والأنسجة النباتية والحيوانية للحصول على المركبات اللازمة.

واستنادا إلى التكنولوجيا الحيوية، تم إنشاء العشرات من الأدوية الجديدة. وهكذا تم الحصول على الأنسولين البشري. هرمون النمو الانترفيرون. انترلوكين -2؛ عوامل النمو التي تنظم تكون الدم - إريثروبويتين، فيلغراستيم، مولغراموستيم. ليبيرودين مضاد للتخثر (نسخة مؤتلفة من هيرودين) ؛ يوروكيناز الفيبرين. منشط الأنسجة من بروفيبرينوليسين ألتيبلاز. الأدوية المضادة لسرطان الدم L-asparaginase وغيرها الكثير.

من الأمور ذات الأهمية الكبيرة أيضًا الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي يمكن استخدامها في علاج الأورام (على سبيل المثال، دواء هذه المجموعة، تراستوزوماب، فعال ضد سرطان الثدي، وريتوكسيماب، ضد الورم الحبيبي اللمفي). تشتمل مجموعة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أيضًا على العامل المضاد للصفيحات abciximab. بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كمضادات، خاصة في حالة التسمم بالديجوكسين وغيره من جليكوسيدات القلب. يتم تسويق أحد هذه الترياق تحت الاسم الديجوكسين المناعي (ديجيبيند).

من الواضح تمامًا أن دور وآفاق التكنولوجيا الحيوية فيما يتعلق بإنتاج أجيال جديدة من الأدوية كبيرة جدًا.

في الدراسة الدوائية للأدوية المحتملة، تتم دراسة الديناميكيات الدوائية للمواد بالتفصيل: نشاطها المحدد، ومدة تأثيرها، وآلية وتوطين العمل. أحد الجوانب المهمة للدراسة هو الحرائك الدوائية للمواد: الامتصاص والتوزيع والتحول في الجسم، وكذلك طرق التخلص منها. يتم إيلاء اهتمام خاص للآثار الجانبية، والسمية مع الاستخدام الفردي والطويل الأجل، والمسخية، والسرطان، والطفرات. من الضروري مقارنة المواد الجديدة مع الأدوية المعروفة من نفس المجموعات. في التقييم الدوائي للمركبات، يتم استخدام مجموعة متنوعة من طرق البحث الفسيولوجية والكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية والمورفولوجية وغيرها من طرق البحث.

من الأهمية بمكان دراسة فعالية المواد في الحالات المرضية المقابلة (العلاج الدوائي التجريبي). وبالتالي، يتم اختبار التأثير العلاجي للمواد المضادة للميكروبات على الحيوانات المصابة بمسببات الأمراض لبعض أنواع العدوى، والأدوية المضادة للورم الأرومي - على الحيوانات المصابة بأورام تجريبية وعفوية. بالإضافة إلى ذلك، من المستحسن الحصول على معلومات حول خصوصيات عمل المواد على خلفية تلك الحالات المرضيةالحالات التي يمكن استخدامها فيها (على سبيل المثال، تصلب الشرايين، واحتشاء عضلة القلب، والالتهاب). هذا الاتجاه، كما سبقت الإشارة، كان يسمى "علم الصيدلة المرضية". لسوء الحظ، نادراً ما تتوافق النماذج التجريبية الموجودة بشكل كامل مع ما يتم ملاحظته في العيادة. ومع ذلك، فإنها تقلد إلى حد ما الشروط التي يتم بموجبها وصف الأدوية، وبالتالي تجعل الصيدلة التجريبية أقرب إلى الطب العملي.

يتم إحالة نتائج دراسة المواد الواعدة كأدوية إلى اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي والتي تضم خبراء تخصصات مختلفة(الصيادلة والأطباء بشكل رئيسي). وإذا رأت اللجنة الدوائية أن الدراسات التجريبية التي تم إجراؤها شاملة، يتم تحويل المركب المقترح إلى العيادات التي لديها الخبرة اللازمة في دراسة المواد الطبية. هذا جدا مرحلة مهمةلأن الأطباء لهم الكلمة الأخيرة في تقييم الأدوية الجديدة. يتم إعطاء دور كبير في هذه الدراسات لعلماء الصيدلة السريريين، ومهمتهم الرئيسية هي دراسة سريريةالحركية الدوائية والديناميكا الدوائية للمواد الطبية، بما في ذلك الأدوية الجديدة، وعلى هذا الأساس تطوير الطرق الأكثر فعالية وغير ضارة لاستخدامها.

في تجربة سريريةيجب أن تستند الأدوية الجديدة إلى عدد من المبادئ (الجدول 3.I). بادئ ذي بدء، يجب دراستها على عدد كبير من المرضى. في العديد من البلدان، غالبًا ما يسبق ذلك إجراء اختبار على الأشخاص الأصحاء (المتطوعين). من المهم جدًا مقارنة كل مادة جديدة مع الأدوية المعروفة من نفس المجموعة (مثل:

الجدول I.3.مبادئ البحث السريري للأدوية الجديدة (فعاليتها العلاجية وآثارها الجانبية والسمية)

المسكنات الأفيونية - مع المورفين، جليكوسيدات القلب - مع جليكوسيدات الستروفانثين والديجيتاليس). يجب أن يكون الدواء الجديد مختلفًا عن الأدوية الموجودة للأفضل.

عند اختبار المواد سريريًا، من الضروري استخدام طرق موضوعية لتحديد التأثيرات الملحوظة. تعد الدراسة الشاملة باستخدام مجموعة كبيرة من التقنيات المناسبة متطلبًا آخر للتجارب السريرية للمواد الدوائية.

في الحالات التي يمكن أن يلعب فيها عنصر الإيحاء (الاقتراح) دورا هاما في فعالية المواد، يتم استخدام الأدوية الوهمية: 1 - أشكال جرعات التي مظهروالرائحة والطعم وغيرها من الخصائص تحاكي الدواء الذي يتم تناوله، ولكنها لا تحتوي على مادة طبية (تتكون فقط من مواد تكوينية غير مبالية). في "التحكم الأعمى"، يتم تبديل الدواء والدواء الوهمي بتسلسل غير معروف للمريض. فقط الطبيب المعالج يعرف متى يتناول المريض دواءً وهمياً. وفي حالة "التحكم المزدوج التعمية"، يتم إبلاغ طرف ثالث (رئيس القسم أو طبيب آخر) بذلك. يسمح مبدأ دراسة المواد بإجراء تقييم موضوعي خاص لتأثيرها، لأنه في عدد من الحالات المرضية (على سبيل المثال، مع بعض الألم)، يمكن أن يكون للعلاج الوهمي تأثير إيجابي على نسبة كبيرة من المرضى.

موثوقية البيانات التي تم الحصول عليها طرق مختلفة، يجب التأكد إحصائيا.

أحد العناصر المهمة في البحث السريري للأدوية الجديدة هو الالتزام بالمبادئ الأخلاقية. على سبيل المثال، موافقة المرضى مطلوبة لإدراجها في برنامج معين لدراسة دواء جديد. لا ينبغي إجراء الاختبارات على الأطفال والنساء الحوامل والمرضى الذين يعانون من مرض عقلي. يتم استبعاد استخدام الدواء الوهمي إذا كان المرض يهدد الحياة. ومع ذلك، فإن حل هذه المشكلات ليس بالأمر السهل دائمًا، لأنه من مصلحة المرضى في بعض الأحيان يكون من الضروري تحمل بعض المخاطر. لحل هذه المشاكل، هناك لجان أخلاقية خاصة

1 من اللات. placeo- سوف يعجبني.

مراجعة الجوانب ذات الصلة عند اختبار الأدوية الجديدة.

في معظم الدول تجربة سريريةتمر الأدوية الجديدة عادة بأربع مراحل.

المرحلة الأولى.أجريت على مجموعة صغيرة من المتطوعين الأصحاء. يتم تحديد الجرعات المثالية التي تسبب التأثير المطلوب. من المستحسن أيضًا إجراء دراسات حركية الدواء المتعلقة بامتصاص المواد ونصف عمرها والتمثيل الغذائي. من المستحسن أن يتم إجراء مثل هذه الدراسات من قبل الصيدلة السريرية.

المرحلة الثانية.يتم إجراؤه على عدد صغير من المرضى (عادة ما يصل إلى 100-200) المصابين بالمرض الذي يُقترح لهذا الدواء من أجله. تتم دراسة الديناميكيات الدوائية (بما في ذلك الدواء الوهمي) والحركية الدوائية للمواد بالتفصيل، ويتم تسجيل أي آثار جانبية تحدث. يوصى بإجراء هذه المرحلة من الاختبار في المراكز السريرية المتخصصة.

المرحلة الثالثة.تجربة سريرية (عشوائية 1 محكومة) على مجموعة كبيرة من المرضى (تصل إلى عدة آلاف). تتم دراسة الفعالية (بما في ذلك "التحكم المزدوج التعمية") وسلامة المواد بالتفصيل. ويولى اهتمام خاص للآثار الجانبية، بما في ذلك الحساسية، وسمية الدواء. تتم المقارنة مع أدوية أخرى في هذه المجموعة. إذا كانت نتائج الدراسة إيجابية، يتم تقديم المواد إلى المنظمة الرسمية، التي تعطي الإذن بتسجيل الدواء وإطلاقه للاستخدام العملي. في بلدنا، هذه هي اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي، والتي تتم الموافقة على قراراتها من قبل وزير الصحة.