التفاعلات الدوائية والمفاهيم العامة للتوافر الحيوي وتكافؤ الأدوية. التوافر الحيوي والتكافؤ الحيوي للأدوية وطرق تقييمها

لتوفير تأثير علاجي، يجب توصيل المادة الطبية إلى تلك الأعضاء أو الأنسجة التي يتم فيها تنفيذ عملها المحدد (في الطور الحيوي). عند تناوله داخل الأوعية، يدخل الدواء على الفور وبشكل كامل إلى مجرى الدم. مع طرق الإعطاء الأخرى (عن طريق الفم، في العضل، تحت الجلد، وما إلى ذلك)، قبل دخول مجرى الدم، يجب أن يمر الدواء عبر سلسلة من الأغشية البيولوجيةالخلايا (الغشاء المخاطي في المعدة، وخلايا الكبد، والعضلات، وما إلى ذلك) وعندها فقط يدخل جزء منها إلى مجرى الدم النظامي. يعتمد تأثير الدواء إلى حد كبير على أي جزء من الجرعة المعطاة من الدواء يدخل إلى الدورة الدموية الجهازية. يميز هذا المؤشر التوافر البيولوجي للمنتج (F). وبالتالي، فإن التوافر الحيوي للدواء يعكس بشكل أساسي تركيزه في المستقبلات، أي في الدم وأنسجة الجسم بعد الامتصاص. وبطبيعة الحال، فإن التوافر البيولوجي لنفس الدواء سيكون مختلفا لكل مريض. من الواضح أنه عندما يتم إعطاء دواء ما عن طريق الوريد، فإن توافره البيولوجي يبلغ حوالي 100%، ولكن مع طرق الإعطاء الأخرى، لا يصل التوافر البيولوجي أبدًا إلى 100%.

يميز التوافر الحيوي المطلق والنسبي. التوافر الحيوي المطلق هو نسبة الدواء الممتص أثناء الإعطاء خارج الأوعية مقارنة بكميته بعد الإعطاء عن طريق الوريد.

أحد المؤشرات المهمة هو التوافر البيولوجي النسبي، الذي يحدد درجة الامتصاص النسبية مادة طبيةمن دواء الاختبار ومن أدوية المقارنة. بمعنى آخر، يتم تحديد التوافر الحيوي النسبي لسلسلة مختلفة من الأدوية، للأدوية عند التغيير

البحث في تكنولوجيا إنتاج الأدوية التي تنتجها الشركات المصنعة المختلفة، لأشكال الجرعات المختلفة. لتحديد التوافر الحيوي النسبي، يمكن استخدام البيانات المتعلقة بمستوى الدواء في الدم أو إفرازه في البول بعد تناوله مرة واحدة أو بشكل متكرر. هذا المصطلح مهم عند مقارنة عقارين مع بعضهما البعض.

يتم تحديد التوافر الحيوي المقارن لنفس الأدوية التي تنتجها شركات مختلفة (على سبيل المثال: كوكاربوكسيناز من أصل بولندي والمصنوع في دنيبروبيتروفسك) من خلال مقارنة التكافؤ الكيميائي والبيولوجي والعلاجي.

التكافؤ الكيميائي- هذه مصادفة في الأدوية ليس فقط للصيغة الكيميائية للدواء، ولكن أيضًا مصادفة الأيزومرية، التكوين المكاني للذرات في جزيء المادة الدوائية.

التكافؤ البيولوجييعني نفس التركيز المتساوي للمادة الفعالة في الدم عند تناول الدواء من شركات مختلفة.

أخيراً، التكافؤ العلاجييعني نفس التأثير العلاجي المكافئ.

إذا كانت الخصائص الثلاث المذكورة هي نفسها، يقال أن الأدوية لها توافر حيوي متساوي (التوافر البيولوجي). يوجد الآن العديد من الأمثلة على أدوية مماثلة غير متكافئة بيولوجيًا بسبب الاختلافات في التوافر البيولوجي. ويجب على الطبيب الممارس أن يتذكر ذلك، خاصة عند نقل مريض من دواء إلى دواء مماثل من شركة أخرى.

بالطبع، العلم الجديد وحده هو الذي يمكنه الإجابة على كل هذه الأسئلة - أي الصيدلة السريرية. هذا علم مستقل له موضوعه وأهدافه البحثية. لماذا برزت كموضوع مستقل؟ بادئ ذي بدء، لأنه، كما اتضح، لا يمكن دراسة كل شيء في التجارب على الحيوانات. على سبيل المثال، العمليات العقلية المميزة للغاية للبشر فقط.

أدى التطور السريع لصناعة الأدوية إلى إنشاء عدد كبير من الأدوية. ظهر سيل من المخدرات، مما أدى إلى خلق نوع من الغابة الطبية. الوضع الحالي يجعل من الصعب جدًا اختيار الدواء المناسب، حتى في مجموعة واحدة من الأدوية، ويمنع الطبيب من التركيز على الدواء الأمثل لمريض معين. يساعد علم الصيدلة السريرية في الإجابة على كل هذه الأسئلة.

ومن الأمثلة على ذلك إمكانية اختيار دواء لداء الكولاجين (أمراض النسيج الضام، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والروماتيزم، والذئبة الحمامية الجهازية، وما إلى ذلك). فمن ناحية، هناك حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين)، ولكن في الوقت نفسه هناك مسكنات أخرى غير مخدرة حديثة لها عدد من المزايا مقارنة بالأسبرين: نابروكسين، بيروكسيكام، وغيرها.

ما هو الأفضل، أي دواء سيكون أكثر ملاءمة لهذا المريض، أي دواء يعطي التأثير العلاجي الأكثر وضوحا؟ يساعد علم الصيدلة السريرية في الإجابة على هذه الأسئلة.

المهام الرئيسية للصيدلي السريري هي:

1) اختيار الأدوية لعلاج مريض معين.

2) تحديد الأشكال الصيدلانية الأنسب له وطريقة استخدامها.

3) اختيار طريق إعطاء الدواء.

4) مراقبة تأثير الدواء.

ولهذا الغرض، يتم تركيب أجهزة استشعار تعطي صورة ثابتة عن تركيز الدواء في الدم على الشاشة. تتم دراسة جميع الجوانب الأخرى للحركية الدوائية.

5) دراسة التفاعلات غير المرغوب فيها والآثار الجانبية للأدوية والتخلص منها، وكذلك دراسة عواقب التفاعلات الدوائية لدى مريض معين.

6) نقل المعرفة المتراكمة من خلال التدريب.

7) تنظيم خدمات المختبرات والمعلومات، بالإضافة إلى تقديم المشورة بشأن تخطيط البحوث (منظمة الصحة العالمية، 1971).

الديناميكيات الدوائية(PD) هو فرع من فروع علم الصيدلة الذي يدرس

1) آليات العمل (أي جوهر عمليات التفاعل مع الأنسجة أو المستقبلات الخلوية أو تحت الخلوية - محددة أو غير محددة)1.

2) التأثيرات الدوائية (أي محتوى الدواء والتغيرات في تأثيره اعتمادًا على عمر وجنس المريض وطبيعة المرض ومساره وعلم الأمراض المصاحب)، وكذلك 3) توطين عمل الدواء المخدرات. باختصار، يمكن تعريف مرض باركنسون على أنه فرع من فروع علم الصيدلة يدرس تأثير الأدوية على الجسم.

عادة، تتم دراسة آلية عمل الدواء في التجارب على الحيوانات، لأنها دائمًا ما تكون هي نفسها في الحيوانات والبشر. إن معرفة آلية عمل الدواء تسمح للطبيب باختيار الدواء اللازم للعلاج بذكاء.

هناك العديد من آليات عمل الأدوية، ولكن يمكن تقسيمها جميعًا تقريبًا إلى مجموعتين.

ترتبط المجموعة الأولى من الآليات بتلك الحالات التي تعمل فيها الأدوية على مستقبلات محددة - أي أن هذه آليات المستقبلات.

ترتبط المجموعة الثانية من الآليات بالأدوية التي، بسبب خصائصها الفيزيائية والكيميائية، لا تعمل من خلال المستقبلات. هنا، أولا وقبل كل شيء، يمكننا الإشارة إلى تأثير الأدوية على إنزيمات معينة، وتأثيرها الفيزيائي والكيميائي على أغشية الخلايا والتفاعل الكيميائي المباشر مع المواد الخلوية.

مثال على الآليات غير المستقبلة هو

الحال مع التخدير، مثلا مع الفلورتان. إنه مذيب ممتاز للدهون، لذلك يعمل في المقام الأول على أغشية الخلايا العصبية، مما تسبب في التأثير الدوائي - التخدير.

دعونا نلقي نظرة على المستقبلات وآليات عمل الأدوية الرئيسية والأكثر شيوعًا.

المستقبلات في المصطلحات الدوائية هي هياكل غشاء جزيئية كيميائية حيوية وظيفية حساسة بشكل انتقائي لعمل بعض المركبات الكيميائية، وفي حالتنا لعمل الأدوية. أظهرت الأبحاث في السنوات الأخيرة أن المستقبلات الدوائية هي بروتينات أو إنزيمات (بروتينات G عبارة عن سلسلة ببتيد واحدة مكونة من 7 مجالات) - وهذا هو اختلافها الأساسي عن المستقبلات المورفولوجية.

الحساسية الانتقائية للدواء تجاه أحد المستقبلات تعني حقيقة أن مادة الدواء يمكنها، أولاً، الارتباط بالمستقبل، أي أن لها ألفة أو انجذابًا إليه. وبعبارة أخرى، الألفة أو الألفة تعني قدرة المادة الدوائية على الارتباط بمستقبل ما.

الألفة أو الألفة تعكس الثوابت الحركية التي تربط الدواء والمستقبل والتفاعل على المستوى الجزيئي. يؤدي تفاعل الأدوية مع المستقبل إلى عدد من التغيرات البيوكيميائية والفسيولوجية في الجسم، والتي يتم التعبير عنها بطريقة أو بأخرى.

السمة الثانية للمادة الدوائية هي قدرتها على إحداث استجابة دوائية، وهو التأثير بعد التفاعل مع المستقبل. ويشار إلى هذه القدرة على أنها نشاط الدواء الجوهري أو فعاليته. وإلى حد ما، يتم تنظيم الاستجابة البيولوجية عن طريق تغيير عدد المستقبلات وحساسيتها.

في عملية التطور، تم تشكيل مستقبلات حساسة لمختلف المنظمين الداخليين. وفقا لنظرية المستقبلات، فإن آلية عمل الأدوية هي تغيير سرعة عمل أجهزة معينة في الجسم عندما تعمل الوسطاء الطبيعيون أو المواد الخارجية على المستقبلات.

الأدوية التي يرتبط عملها بالتحفيز المباشر أو زيادة في وظيفة (قدرات) المستقبلات تسمى AGONISTS، والمواد التي تتداخل مع عمل ناهضات معينة تسمى ANTAGONISTS. وبعبارة أخرى، إذا كانت المادة الدوائية تتمتع بكلتا الخاصيتين (أي الألفة والنشاط الجوهري)، فهي تعتبر ناهضًا. ولذلك، فإن الناهض هو مادة ذات ألفة عالية للمستقبل ونشاط جوهري مرتفع. إذا كانت المادة لديها القدرة على الارتباط بالمستقبل فقط (أي أن لها ألفة)، ولكنها غير قادرة على إحداث تأثيرات دوائية، فإنها تسبب حصارًا للمستقبل وتسمى مضادًا.

الأدوية التي لها نفس الألفة للمستقبل مثل الناهض، أو الأضعف، ولكن لها جوهر جوهري أقل وضوحًا

يُطلق على النشاط ناهضات جزئية أو ناهض-خصم. هذه الأدوية، المستخدمة بالتزامن مع الناهضات، تقلل من تأثير الأخيرة بسبب قدرتها على شغل المستقبل.

مثال: الأتروبين - له نشاط أكبر من الأسيتيل كولين (الوسيط الداخلي). يتفاعل الأتروبين مع المستقبلات، ولكن نظرًا لعدم وجود نشاط داخلي له، فإنه لن يسبب أي تأثير فسيولوجي. بسبب تقاربه الأكبر للمستقبل مقارنة بالأسيتيل كولين، فإنه سيتداخل مع عمل الناهض، أي الأسيتيل كولين، وبالتالي يكون خصمه.

قد تعمل الأدوية بشكل مشابه أو معاكس للوسطاء الداخليين. إذا كانت المادة الطبية تعمل كوسيط (أسيتيل كولين، نورإبينفرين، وما إلى ذلك)، فإن هذه المادة تسمى MIMETIC. ميم - جذر "التمثيل الصامت" والتمثيل الإيمائي والتقليد. ومن هنا جاء الناهض الكوليني الأدرينالي.

تسمى المادة الطبية التي تمنع تفاعل الوسيط مع المستقبل بالحاصرات (حاصرات مضادات الكولين، حاصرات الأدرينالين، حاصرات الهيستامين، وما إلى ذلك).

في الأدبيات، يمكنك العثور على مصطلح "Lytic" (تحلل - انحلال، عملية فيزيائية). المصطلح قديم جدًا، ولكنه يستخدم أحيانًا (مضادات الكولين، حال الأدرينالين). وبالتالي، يتم استخدام المصطلحين "lytic" و"blocker" بالتبادل.

في الممارسة الطبية، يتم استخدام الإدارة المتزامنة للعديد من الأدوية بشكل متزايد. وفي الوقت نفسه، يمكنهم التفاعل مع بعضهم البعض، مما يؤدي إلى تغيير شدة وطبيعة التأثير الرئيسي أو مدته أو إضعاف الجانب و الآثار السامة. وفي هذا الصدد، تم تخصيص قسم خاص من الديناميكا الدوائية للتفاعلات الدوائية، والتي تم تصنيفها على النحو التالي. هناك التفاعل الدوائي والتفاعل الدوائي.

ترتبط التفاعلات الدوائية بعدم التوافق الدوائي للأدوية أثناء تصنيعها أو تخزينها، وكذلك عند خلطها في نفس المحقنة. في الوقت نفسه، يتناقص أو يختفي النشاط الدوائي الموجود سابقًا للأدوية، وأحيانًا تظهر خصائص سامة جديدة.

يرتبط التفاعل الدوائي للأدوية بالتغيرات في حركتها الدوائية أو ديناميكيتها الدوائية أو يعتمد على التفاعلات الكيميائية والفيزيائية والكيميائية في بيئات الجسم. علاوة على ذلك، يمكن للأدوية أن تتفاعل مع بعضها البعض في أي مرحلة من مرورها عبر جسم المريض: أثناء الامتصاص، في مرحلة النقل، أثناء عملية التمثيل الغذائي، وكذلك الإفراز (التفاعل الحركي الدوائي).

يعكس التفاعل الديناميكي الدوائي التغيرات في العمليات التي يسببها كل دواء على حدة والتي ترتبط بتنفيذ التأثير. بمعنى آخر، يعتمد نوع التفاعل الدوائي الديناميكي على خصوصيات التغييرات في الآليات وتوطين عمل الأدوية المستخدمة وتأثيراتها الرئيسية. إذا حدث التفاعل على مستوى المستقبلات، فإنه يتعلق بشكل أساسي بالناهضات والمضادات لأنواع مختلفة من المستقبلات. في هذه الحالة، يمكن لمادة دوائية واحدة أن تعزز أو تضعف تأثير مادة أخرى. إذا كانت المواد الطبية تعمل بشكل أحادي الاتجاه فيما يتعلق بالتأثير، فهذه أدوية تآزرية (syn - Together، ergo - Work). وبالتالي، فإن التآزر يرافقه زيادة في التأثير النهائي. وكقاعدة عامة، تعمل هذه الأدوية على نفس المستقبلات. هناك خياران للتآزر:

1) تتطابق التأثيرات وفق مبدأ المجموع البسيط. ملخص (أو مضاف - لات - إضافة - إضافة). يتم ملاحظة التأثير ببساطة عن طريق إضافة تأثيرات كل مكون. على سبيل المثال، هذه هي الطريقة التي تتفاعل بها عوامل التخدير (أكسيد النيتروز + الفلورتان). خيار مماثل للتأثير الإضافي هو الاستخدام المتزامن للأسبرين والأنجين. لماذا عليك أن تعرف هذا؟ إذا اضطر المريض إلى تناول الأسبرين لفترة طويلة، فيجب أن يؤخذ في الاعتبار أن الأسبرين يعمل مسببا للقرحة، أي أنه يسبب تقرح الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، وأنالجين له تأثير غير مرغوب فيه مثل تثبيط تكون الدم. مع الأخذ في الاعتبار التأثير المسكن الإضافي، من الممكن تقليل جرعة كلا الدواءين التي يتناولها المريض وتقليلها بشكل كبير دون وجود خطر كبير لحدوثه.

2) الخيار الثاني للتآزر هو تقوية التأثير أو تعزيزه. يحدث هذا الخيار عندما، عند إعطاء مادتين، يتجاوز التأثير الإجمالي مجموع تأثيرات كلا العقارين. ومن الأمثلة على ذلك تفاعل مضادات الذهان (أمينازين) وأدوية التخدير، وتفاعل المضادات الحيوية ومضادات السلفوناميدات المضادة للميكروبات.

في بعض الأحيان يتم تحديد البديل الثالث (3) للتآزر - التوعية. يحدث التحسس عندما يؤدي أحد الأدوية بجرعة بسيطة إلى تعزيز تأثير دواء آخر في تركيبةهما (استخدام جرعات صغيرة من الأنسولين مع KCl يزيد من مستوى تغلغل البوتاسيوم في الخلايا).

بالإضافة إلى التآزر، هناك ظاهرة العداء. تسمى قدرة مادة ما على تقليل تأثير مادة أخرى بدرجة أو بأخرى بالعداء، أي في هذه الحالة يتداخل دواء ما مع تأثير مادة أخرى.

هناك عداء فيزيائي وكيميائي وفسيولوجي. غالبًا ما يستخدم هذا النوع من التفاعل في حالات الجرعة الزائدة أو التسمم الدوائي الحاد. مثال على التضاد الجسدي هو قدرة المواد الماصة على إعاقة امتصاص المواد من الجهاز الهضمي ( كربون مفعل، يمتص السم على سطحه؛ الكولسترامين).

مثال على التفاعل الكيميائي يمكن أن يكون تكوين المجمعات (أيونات بعض المعادن الثقيلة - الزئبق، الرصاص - تربط البنسيلامين، EDTA)، أو تتفاعل بهذه الطريقة حامض الهيدروكلوريكالمعدة وبيكربونات الصوديوم (القلويات).

يرتبط العداء الفسيولوجي بالتفاعل الدوائي على مستوى المستقبلات، وقد تمت مناقشة طبيعته أعلاه أعلاه.

قياسًا على التآزر، هناك المباشر (عندما تعمل المركبات الطبية على نفس المستقبلات) وغير المباشر ( توطين مختلفعمل المخدرات) الخصومة. وفي المقابل، فإن العداء المباشر هو تنافسي وليس كذلك

تنافسي. مع العداء التنافسي، يدخل الدواء في علاقة تنافسية مع منظمات طبيعية (وسطاء) لمواقع الارتباط في مستقبلات محددة. يمكن عكس حصار المستقبل الناجم عن مضاد تنافسي عن طريق جرعات كبيرة من ناهض أو وسيط طبيعي.

العداء غير التنافسي هو الموقف الذي لا تستطيع فيه المادة الدوائية إزاحة الوسيط الطبيعي من المستقبل، ولكنها تشكل روابط تساهمية معه (الوسيط).

نقاط التفاعل الدوائي.يقع الجزء الأكبر من المستقبلات على السطح الخارجي و داخلأغشية الخلايا وعضياتها. تشمل نقاط التفاعل الأكثر شيوعًا بين الأدوية ما يلي: 1) الوسطاء والمستقبلات الهرمونية. 2) مرحلة ATP لمضخة Na/K، Ca وK وNa عبارة عن قنوات داخل الغشاء.

يثبت هذا الأخير مرة أخرى أن الأدوية تعمل على الآليات الرئيسية المتاحة للتفاعلات البيولوجية، أي على عمليات محددة من الناحية التطورية، وليس عن طريق خلق بعض التفاعلات الجديدة.

يحدث تفاعل الدواء مع المستقبل على مستوى العمليات الكيميائية أو الفيزيائية والكيميائية. في أغلب الأحيان، يتم تحديد طبيعة التفاعل وقوته وانعكاسه ومدته من خلال خصائص العلاقة بين الدواء والمستقبل. تعتمد قوة الرابطة على مسافة التفاعل الكهروستاتيكي بين ذرتين. وكقاعدة عامة، فإن طبيعة التفاعل معقدة، حيث يمكن أن تنطوي على أنواع مختلفة من الاتصالات، والتي يتم تحديدها من خلال تكامل الدواء والمستقبل ودرجة قربهما من بعضهما البعض.

أضعف الروابط هي روابط فان دير فال (وهي تحدد خصوصية تفاعل المواد مع الأنظمة التفاعلية). في معظم الحالات، تحدث روابط أيونية (قابلة للعكس) بين الدواء والمستقبل.

الإنسان أو الحيوان (قدرة الدواء على الامتصاص). التوافر البيولوجي هو المؤشر الرئيسي الذي يميز مقدار الخسائر، أي أنه كلما زاد التوافر البيولوجي لمادة دوائية، كلما قلت خسائرها عند امتصاصها واستخدامها من قبل الجسم.

لدراسة التوافر البيولوجي للأدوية التي يستخدمونها أساليب مختلفة. يتم تنفيذها في أغلب الأحيان دراسة مقارنةالتغيرات في تركيزات الدواء في الدراسة وأشكال الجرعات القياسية في بلازما الدم و/أو البول.

تحديد التوافر البيولوجي

عادة، يتم تحديد التوافر الحيوي من خلال كمية الدواء في الدم، أي كمية الجرعة المعطاة من الدواء غير المتغير التي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية، والتي تعد واحدة من أهم خصائص الحركية الدوائية للدواء. في الوريدالتوافر البيولوجي للدواء هو 100٪. (ولكن حتى في هذه الحالة، يمكن تقليل التوافر البيولوجي عن طريق إدخال دواء آخر). إذا تم إعطاء الدواء بطرق أخرى (على سبيل المثال، عن طريق الفم)، فإن توافره الحيوي ينخفض ​​نتيجة الامتصاص غير الكامل واستقلاب المرور الأول.

يعد التوافر الحيوي أيضًا أحد المعايير الأساسية المستخدمة في الحرائك الدوائية، والتي يتم أخذها في الاعتبار عند حساب أنظمة الجرعات لطرق إعطاء الدواء بخلاف الوريد. ومن خلال تحديد التوافر البيولوجي للدواء، فإننا نحدد كمية المادة الفعالة علاجيًا التي وصلت إلى مجرى الدم الجهازي وأصبحت متاحة في موقع تأثيرها.

التوافر البيولوجي المطلق

التوافر البيولوجي المطلقهي نسبة التوافر البيولوجي، المعرفة على أنها المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز الزمني (AUC)، لمادة دوائية فعالة في الدورة الدموية الجهازية بعد تناولها عن طريق طريق آخر غير الوريد (عن طريق الفم، المستقيم، عبر الجلد، تحت الجلد) إلى التوافر البيولوجي من نفس المادة الدوائية التي يتم الحصول عليها بعد تناوله عن طريق الوريد. إن كمية الدواء الممتصة بعد الإعطاء غير الوريدي ليست سوى جزء صغير من كمية الدواء التي تم امتصاصها بعد الإعطاء عن طريق الوريد.

لا يمكن إجراء مثل هذه المقارنة إلا بعد مقارنة الجرعات، إذا تم استخدام جرعات مختلفة لطرق مختلفة للإعطاء. ويترتب على ذلك أنه يتم تعديل كل مساحة تحت المنحنى (AUC) عن طريق تقسيم الجرعة المناسبة.

من أجل تحديد التوافر الحيوي المطلق لدواء معين، يتم إجراء دراسة حركية دوائية للحصول على رسم بياني لتركيز الدواء مقابل الوقت للإعطاء عن طريق الوريد وغير الوريد. بمعنى آخر، التوافر الحيوي المطلق هو المساحة تحت المنحنى (AUC) للجرعة المعدلة عندما يتم تقسيم المساحة تحت المنحنى (AUC) التي تم الحصول عليها للإعطاء غير الوريدي على المساحة تحت المنحنى (AUC) التي تم الحصول عليها بعد الإعطاء عن طريق الوريد (IV). صيغة حساب قيمة F لدواء معين يتم تناوله عن طريق الفم هي كما يلي.

[AUC] بواسطة * الجرعة IV F= ───────────── [AUC] IV * الجرعة بواسطة

الدواء الذي يتم إعطاؤه عن طريق الوريد له قيمة توافر حيوي تبلغ 1 (F=1)، في حين أن الدواء الذي يتم إعطاؤه عن طريق طرق أخرى له قيمة توافر حيوي مطلقة أقل من واحد.

التوافر الحيوي النسبي

التوافر الحيوي النسبي- هذه هي المساحة تحت المنحنى (AUC) لدواء معين، يمكن مقارنتها بوصفة طبية أخرى لنفس الدواء، أو مقبولة كمعيار، أو يتم إدخالها إلى الجسم بطريقة مختلفة. عندما يمثل المعيار دواءً يُعطى عن طريق الوريد، فإننا نتعامل مع التوافر البيولوجي المطلق.

[AUC] بواسطة * التوافر الحيوي النسبي للجرعة IV= ───────────── [AUC] IV * الجرعة بواسطة

لتحديد التوافر الحيوي النسبي، يمكن استخدام البيانات المتعلقة بمستوى الدواء في الدم أو إفرازه في البول بعد تناوله مرة واحدة أو بشكل متكرر. تزداد موثوقية النتائج التي تم الحصول عليها بشكل كبير عند استخدام طريقة البحث المقطعي، لأن هذا يلغي الاختلافات المرتبطة بتأثير العوامل الفسيولوجية والفسيولوجية. الحالة المرضيةالجسم على التوافر البيولوجي للدواء.

العوامل التي تؤثر على التوافر الحيوي

عادة ما يكون التوافر الحيوي المطلق لبعض الأدوية التي يتم إعطاؤها عبر المسار غير الوعائي أقل من الوحدة (F ‹ 1.0). تعمل العوامل الفسيولوجية المختلفة على تقليل التوافر الحيوي للأدوية قبل دخولها الدورة الدموية الجهازية. وتشمل هذه العوامل:

يتجلى التحريض بواسطة الإنزيمات في شكل زيادة في معدل التمثيل الغذائي، على سبيل المثال، يحفز الفينيتوين (دواء مضاد للصرع) السيتوكرومات CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 وCYP3A4.

يتميز تثبيط الإنزيم بانخفاض معدل الأيض. على سبيل المثال، عصير جريب فروتيثبط وظيفة CYP3A → ويصاحب ذلك زيادة في تركيز النيفيديبين.

الاختلافات الفردية في الاختلافات في عملية التمثيل الغذائي

• العمر: كيف قاعدة عامةيتم استقلاب الأدوية بشكل أبطأ أثناء نمو الجنين، عند الأطفال حديثي الولادة، وعند كبار السن.
• الاختلافات المظهرية، الدورة الدموية المعوية الكبدية، النظام الغذائي، الجنس.
• حالة مؤلمة، على سبيل المثال. تليف كبدى‎ضعف نشاط الكلى.

يمكن أن يختلف كل عامل من هذه العوامل من مريض لآخر (التباين بين الأفراد) وحتى في نفس المريض خلال فترة زمنية معينة (التباين بين الأفراد). هناك تأثيرات أخرى كذلك. وبالتالي، فإن تناول الدواء مع الطعام أو بدونه سيؤثر على امتصاص الدواء. الأدوية التي يتم تناولها بشكل متزامن قد تغير الامتصاص والتمثيل الغذائي الأول. تغير حركية الأمعاء معدل انحلال الدواء وتؤثر على معدل تدميره بواسطة البكتيريا المعوية. كما تساهم أيضًا الحالات المرضية التي تؤثر على استقلاب الكبد أو وظيفة الجهاز الهضمي.

يعتبر التوافر الحيوي النسبي حساسًا جدًا لطبيعة شكل الجرعة ويستخدم لتوصيف التكافؤ الحيوي لدواءين، كما هو موضح في نسبة الدراسة/القياسية في APC. يستخدم الحد الأقصى لتركيز الدواء الذي تم تحقيقه في البلازما أو المصل (Cmax) بشكل شائع لتوصيف التكافؤ الحيوي.

اكتب مراجعة عن مقالة "التوافر البيولوجي"

ملحوظات

مقتطف يصف التوافر البيولوجي

وصل الأمير أندريه إلى سان بطرسبرج في أغسطس 1809. لقد كان هذا وقت ذروة مجد الشاب سبيرانسكي وطاقة الثورات التي قام بها. في شهر أغسطس من هذا العام، سقط الملك أثناء ركوبه في عربة، وأصيب في ساقه، وبقي في بيترهوف لمدة ثلاثة أسابيع، وكان يرى سبيرانسكي يوميًا وحصريًا. في هذا الوقت، لم يكن يجري إعداد اثنين فقط من هذه المراسيم الشهيرة والمثيرة للقلق بشأن إلغاء رتب المحكمة وامتحانات رتب المستشارين الجامعيين ومستشاري الدولة، ولكن أيضًا دستور الولاية بأكمله، الذي كان من المفترض أن يغير النظام القضائي الحالي، الأمر الإداري والمالي لحكومة روسيا من مجلس الدولة إلى مجلس فولوست. الآن أصبحت تلك الأحلام الليبرالية الغامضة التي اعتلى بها الإمبراطور ألكساندر العرش تتحقق وتتجسد، والتي سعى إلى تحقيقها بمساعدة مساعديه تشارتوريجسكي ونوفوسيلتسيف وكوتشوبي وستروجونوف، الذين أطلق عليهم هو نفسه مازحًا اسم comite du salut publique. [ لجنة السلامة العامة ]
الآن تم استبدال الجميع بسبيرانسكي على الجانب المدني وأراكتشيف على الجانب العسكري. الأمير أندريه، بعد فترة وجيزة من وصوله، جاء إلى المحكمة وغادر. القيصر التقى به مرتين ولم يكرمه بكلمة واحدة. بدا للأمير أندريه دائمًا أنه كان مكروهًا تجاه الملك، وأن الملك كان غير سار تجاه وجهه وكل كيانه. في النظرة الجافة البعيدة التي نظر إليها الملك إليه، وجد الأمير أندريه تأكيدًا لهذا الافتراض أكثر من ذي قبل. أوضح رجال الحاشية للأمير أندريه عدم اهتمام الملك به من خلال حقيقة أن جلالة الملك كان غير راضٍ عن حقيقة أن بولكونسكي لم يخدم منذ عام 1805.
"أنا شخصياً أعرف مدى عدم سيطرتنا على ما نحب وما لا نحبه"، فكر الأمير أندريه، وبالتالي ليست هناك حاجة للتفكير في تقديم مذكرتي شخصيًا بشأن اللوائح العسكرية إلى الملك، لكن الأمر سيتحدث عن نفسه. " نقل مذكرته إلى المشير القديم صديق والده. المشير، بعد أن خصص له ساعة، استقبله بلطف ووعد بإبلاغ الملك. وبعد أيام قليلة أُعلن للأمير أندريه أنه سيتعين عليه المثول أمام وزير الحرب الكونت أراكتشيف.
في الساعة التاسعة صباحا، في اليوم المحدد، ظهر الأمير أندريه في غرفة استقبال الكونت أراكتشيف.
لم يكن الأمير أندريه يعرف أراكتشيف شخصيا ولم يره قط، لكن كل ما يعرفه عنه ألهمه بعدم احترام هذا الرجل.
"إنه وزير الحرب، المقرب من الإمبراطور؛ ولا ينبغي لأحد أن يهتم بممتلكاته الشخصية؛ "لقد تم توجيهه للنظر في مذكرتي، لذلك فهو وحده يستطيع أن يجربها"، فكر الأمير أندريه، منتظرًا بين العديد من الأشخاص المهمين وغير المهمين في غرفة استقبال الكونت أراكشيف.
رأى الأمير أندريه، خلال خدمته المساعدة في الغالب، الكثير من الأشخاص المهمين المتبنين وكانت الشخصيات المختلفة لهؤلاء المتبنين واضحة جدًا بالنسبة له. كان للكونت أراكشيف شخصية خاصة جدًا في غرفة الاستقبال الخاصة به. كان الشعور بالخجل والتواضع مكتوبًا على الوجوه غير المهمة المنتظرة في الطابور لاستقبال الجمهور في غرفة استقبال الكونت أراكشيف؛ على الوجوه الأكثر رسمية، تم التعبير عن شعور مشترك بالحرج، مختبئًا تحت ستار التباهي والسخرية من الذات، والموقف، والوجه المتوقع. سار البعض مدروسًا ذهابًا وإيابًا، وضحك آخرون همسًا، وسمع الأمير أندريه لقب قوات أندريه والكلمات: "العم سيسأل"، في إشارة إلى الكونت أراكتشيف. من الواضح أن أحد الجنرالات (شخص مهم)، شعر بالإهانة لأنه اضطر إلى الانتظار لفترة طويلة، فجلس مع ساقيه وابتسم بازدراء لنفسه.
ولكن بمجرد فتح الباب، أعربت جميع الوجوه على الفور عن شيء واحد فقط - الخوف. طلب الأمير أندريه من الضابط المناوب الإبلاغ عن نفسه مرة أخرى، لكنهم نظروا إليه بسخرية وقالوا إن دوره سيأتي في الوقت المناسب. بعد أن تم إدخال وإخراج العديد من الأشخاص من قبل المساعد من مكتب الوزير، سمح للضابط بالدخول عبر الباب الرهيب، وضرب الأمير أندريه بمظهره المهين والخائف. استمر جمهور الضابط لفترة طويلة. وفجأة، سُمعت دقات صوت كريهة من خلف الباب، وخرج من هناك ضابط شاحب ذو شفاه مرتعشة، وأمسك برأسه ومشى عبر منطقة الاستقبال.
بعد ذلك، تم إحضار الأمير أندريه إلى الباب، وقال المضيف بصوت خافت: "إلى اليمين، إلى النافذة".
دخل الأمير أندريه إلى مكتب متواضع وأنيق ورأى في المكتب رجلاً يبلغ من العمر أربعين عامًا ذو خصر طويل ورأس طويل قصير وتجاعيد سميكة، مع حواجب عابسة على عيون بنية وخضراء باهتة وأنف أحمر متدلي. . أدار أراكشيف رأسه نحوه دون أن ينظر إليه.
-ماالذي تسال عنه؟ - سأل أراكشيف.
قال الأمير أندريه بهدوء: "لا أريد... من فضلك يا صاحب السعادة". تحولت عيون أراكشيف إليه.
قال أراكشيف: "اجلس، أيها الأمير بولكونسكي؟"
"أنا لا أطلب أي شيء، لكن الإمبراطور تنازل عن إرسال المذكرة التي قدمتها إلى فخامتك..."
"من فضلك انظر يا عزيزي، لقد قرأت مذكرتك"، قاطع أراكتشيف، وهو يقول الكلمات الأولى فقط بمودة، مرة أخرى دون أن ينظر إليه في وجهه ويسقط أكثر فأكثر في لهجة ازدراء غاضبة. – هل تقترحون قوانين عسكرية جديدة؟ هناك قوانين كثيرة، ولا يوجد من يطبق القوانين القديمة. في أيامنا هذه، كل القوانين مكتوبة، كتابتها أسهل من تنفيذها.
"لقد جئت بإرادة الإمبراطور لأعرف من فخامتك ما هو المسار الذي تنوي تقديمه للمذكرة المقدمة؟" - قال الأمير أندريه بأدب.
"لقد أضفت قرارًا إلى مذكرتك وأرسلته إلى اللجنة." "أنا لا أوافق"، قال أراكتشيف وهو ينهض ويأخذ ورقة من المكتب. - هنا! - سلمها إلى الأمير أندريه.
وعلى الورقة المقابلة لها، بالقلم الرصاص، بدون أحرف كبيرة، بدون تهجئة، بدون علامات ترقيم، كتب: "مؤلفة بلا أساس تقليدًا منسوخًا من القواعد العسكرية الفرنسية ومن المادة العسكرية دون الحاجة إلى التراجع".
- إلى أي لجنة أرسلت المذكرة؟ - سأل الأمير أندريه.
- للجنة اللوائح العسكرية وتقدمت بمقترح لضم سيادتك عضوا. فقط لا يوجد راتب.
ابتسم الأمير أندريه.
- لا أريد ذلك.
كرر أراكشيف: "بدون راتب كعضو". - أتشرف. مهلا، اتصل بي! من أيضا؟ - صرخ وهو ينحني للأمير أندريه.

في انتظار الإخطار بتسجيله كعضو في اللجنة، جدد الأمير أندريه معارفه القدامى، خاصة مع هؤلاء الأشخاص الذين كان يعرفهم، وكانوا في السلطة ويمكن أن يحتاج إليهم. لقد شهد الآن في سانت بطرسبرغ شعورًا مشابهًا لما عاشه عشية المعركة، عندما كان يعذبه فضول لا يهدأ وينجذب بشكل لا يقاوم إلى مجالات أعلى، حيث يتم إعداد المستقبل، حيث يتم مصير مصير يعتمد الملايين. لقد شعر بمرارة كبار السن، من فضول المبتدئين، من ضبط النفس للمبتدئين، من اندفاع الجميع واهتمامهم، من العدد الذي لا يحصى من اللجان، واللجان، التي تعلم وجودها مرة أخرى كل يوم ، أنه الآن، في عام 1809، تم التحضير هنا في سانت بطرسبرغ، نوع من المعركة المدنية الضخمة، وكان القائد الأعلى لها شخصًا غير معروف له، غامضًا وبدا له عبقريًا - سبيرانسكي. وكانت مسألة التحول الأكثر غموضًا هي أن سبيرانسكي، الشخصية الرئيسية، بدأ يثير اهتمامه بحماس شديد لدرجة أن مسألة اللوائح العسكرية سرعان ما بدأت تنتقل إلى مكان ثانوي في ذهنه.
كان الأمير أندريه في أحد أفضل المناصب التي تم استقباله جيدًا في جميع الدوائر الأكثر تنوعًا والأعلى في مجتمع سانت بطرسبرغ آنذاك. استقبله حزب الإصلاحيين بحرارة وأغروه، أولاً لأنه كان يتمتع بسمعة طيبة في الذكاء والقراءة العظيمة، وثانيًا لأنه بإطلاق سراحه للفلاحين، كان قد اكتسب بالفعل سمعة باعتباره ليبراليًا. ولجأت إليه مجموعة من كبار السن غير الراضين، تمامًا مثل ابن والدهم، للتعاطف معه، وأدانوا الإصلاحات. المجتمع النسائي العالم استقبله بحفاوة، لأنه كان عريساً وغنياً ونبيلاً، ويكاد يكون وجهاً جديداً بهالة قصة رومانسية عنه الموت الخياليوالوفاة المأساوية لزوجته. بالإضافة إلى ذلك، فإن الصوت العام عنه من كل من عرفه من قبل هو أنه تغير كثيرًا نحو الأفضل في هذه السنوات الخمس، وقد رق ونضج، ولم يكن فيه أي ادعاء سابق وكبرياء وسخرية، وكان هناك هذا الهدوء الذي تم شراؤه على مر السنين. بدأوا يتحدثون عنه، وكانوا مهتمين به وكان الجميع يريدون رؤيته.

مع الإدارة داخل الأوعية الدموية، يدخل الدواء بالكامل إلى مجرى الدم. عند تناوله عن طريق الفم أو العضل أو تحت الجلد، يجب أن يمر عبر عدد من الأغشية البيولوجية للخلايا (الأغشية المخاطية للمعدة والكبد والعضلات وما إلى ذلك) ويدخل جزء منه فقط إلى مجرى الدم الجهازي. يعتمد تأثير الدواء إلى حد كبير على حجم هذا الجزء. يميز هذا المؤشر التوافر البيولوجي للدواء. عندما تدار عن طريق الوريد، والتوافر البيولوجي هو 100٪. مع طرق الإعطاء الأخرى (حتى في العضل وتحت الجلد)، لا يصل التوافر البيولوجي أبدًا إلى 100%. يتأثر التوافر البيولوجي لمادة دوائية بطريقة إعطاء الدواء، والخصائص الفردية لجسم المريض، وحالة الجهاز الهضمي، ونظام القلب والأوعية الدموية، والكبد، والكلى، وكذلك العوامل الصيدلانية الحيوية (شكل الجرعة، وتكوينها). ، ميزات تكنولوجيا إنتاج الأدوية). هذا الأخير له أهمية خاصة في استخدام الأدوية عن طريق الفم (معويا) في شكل أقراص وكبسولات. كقاعدة عامة، فإن السواغات الموجودة في الدواء تكون غير مبالية وليس لها أي تأثير دوائي، ولكنها تؤثر في بعض الأحيان على التوافر البيولوجي للدواء. بالنسبة لأقراص الضغط وكبسولات التعبئة، يتم استخدام المواد التي يمكن أن تؤثر سلبًا على معدل ذوبان المركب النشط. يمكن إعاقة ذوبان المواد الطبية بسبب انخفاض قدرة تشتت جزيئات الحشو، ويتم تسهيل تفكيكها بواسطة المواد الخافضة للتوتر السطحي أو المواد الأخرى التي تؤثر على الخواص الكهروستاتيكية للجسيمات. تؤثر تقنية تحبيب المسحوق في مصانع الأدوية أيضًا على طبيعة إطلاق المادة الفعالة من شكل الجرعة. إن طبيعة وتكوين غلاف الأقراص والكبسولات ليس لها أهمية كبيرة بالنسبة للتوافر البيولوجي للأدوية.

يتم استخدام طرق مختلفة لدراسة التوافر البيولوجي للأدوية. في أغلب الأحيان، يتم إجراء دراسة مقارنة للتغيرات في تركيزات الدواء في الدراسة وأشكال الجرعات القياسية في بلازما الدم و/أو البول. إذا أخذنا محلولًا للإعطاء عن طريق الوريد كجرعة قياسية (والتي توفر توافرًا حيويًا بنسبة 100%)، فيمكن تحديد التوافر الحيوي المطلق. يتم تحديد التوافر الحيوي النسبي لسلاسل مختلفة من الأدوية، وللأدوية عندما تتغير تكنولوجيا الإنتاج، وللأدوية التي تنتجها شركات مصنعة مختلفة، ولأشكال الجرعات المختلفة. عادة، يتم قياس التوافر الحيوي النسبي باستخدام نفس طريقة إعطاء الدواء. ومع ذلك، يمكن أيضًا تحديد هذا المؤشر متى بطرق مختلفةإدارة المخدرات. لتحديد التوافر الحيوي النسبي، يمكن استخدام البيانات المتعلقة بمستوى الدواء في الدم أو إفرازه في البول بعد تناوله مرة واحدة أو بشكل متكرر. يتم زيادة موثوقية النتائج التي تم الحصول عليها بشكل كبير عند استخدام طريقة البحث المتقاطع، لأن هذا يلغي الاختلافات المرتبطة بتأثير الحالة الفسيولوجية والمرضية للجسم على التوافر البيولوجي للمادة الدوائية. مؤشر التوافر البيولوجي النسبي له أهمية عملية كبيرة. في الممارسة السريرية، لوحظ منذ فترة طويلة أن الأدوية التي تحتوي على نفس المواد الطبية، ولكن تنتجها شركات أدوية مختلفة، تختلف بشكل كبير في كليهما. الفعالية العلاجيةومن حيث تكرار حدوث وشدة الآثار الجانبية.

أصبح من الممكن فهم وتقييم دور ميزات تكنولوجيا الإنتاج والتركيب النوعي والكمي للسواغات في شكل جرعات والعديد من العوامل الأخرى في عمل الأدوية فقط في السنوات الأخيرة نتيجة للتطور السريع في الأدوية. الصيدلة الحيوية والحركية الدوائية. وتبين أنه في معظم الحالات، يعتمد عدم التكافؤ العلاجي للأدوية التي تحتوي على نفس الأدوية على الاختلافات في توافرها الحيوي. وفي هذا الصدد، نشأ مفهوم جديد - التكافؤ الحيوي. تسمى الأدوية بالمكافئ الحيوي في الحالات التي توفر فيها نفس تركيز المادة الفعالة في دم وأنسجة الجسم.

عند دراسة الأدوية المتكافئة بيولوجيا، فإن أهم العوامل هي ما يلي: 1) الحد الأقصى أو الذروة لتركيز الدواء في الدم؛ 2) الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز و3) المساحة الواقعة تحت منحنى التغيرات في تركيز المادة في البلازما أو المصل مع مرور الوقت.

يمكن تفسير قيمة التركيز الأقصى لمادة ما في الدم باستخدام الشكل 1.

يصور منحنيان حركية تركيز الدم لنفس الدواء المعطى بأشكال جرعات مختلفة (1 و 2). يشير الخط الأفقي إلى الحد الأدنى من التركيز الفعال الذي يكون لمادة معينة عنده تأثير علاجي (على سبيل المثال، 4 ميكروغرام/مل). ومن الواضح أنه عند تغيير شكل الجرعة (2)، فإن المادة الدوائية، على الرغم من امتصاصها بالكامل، لا تصل إلى تركيز علاجي، وبالتالي ليس لها تأثير علاجي.

في التين. يوضح الشكل 8 حركية المادة الدوائية التي تحتوي على حد أدنى للتركيز الفعال يبلغ 4 ميكروجرام/مل وحد أدنى للتركيز السام يبلغ 8 ميكروجرام/مل عند استخدامها في شكلين جرعات (1 و2). عند استخدام الشكل الصيدلاني 1، يتجاوز تركيز المادة الدوائية الحد الأدنى السام، وبالتالي يكون له تأثير سام. عند استخدام شكل الجرعة 2، يتم احتواء الدواء في الدم بتركيز علاجي، لكنه لا يصل إلى تركيز سام وليس له تأثير ضار على جسم المريض.

المعلمة الثانية المهمة هي الوقت للوصول إلى الحد الأقصى لتركيز الدواء. يعكس هذا المؤشر سرعة امتصاصه وسرعة ظهور التأثير العلاجي. في التين. يوضح الشكل 8 أن الحد الأقصى لتركيز المادة عند استخدام شكل الجرعة 1 يتم تحقيقه بعد ساعة واحدة، وشكل الجرعة 2 - بعد 4 ساعات. لفهم معنى هذه المعلمة، تخيل أن الدواء منوم. سيصل إلى الحد الأدنى من التركيز العلاجي وسيكون له تأثير منوم عند استخدام الجرعة 1 بعد 30 دقيقة والجرعة 2 فقط بعد ساعتين، من ناحية أخرى فإن تأثير المادة المنومة عند استخدام الجرعة الأولى يستمر 5.5 ساعات والثانية - 8 ساعات، وبالتالي، بسبب خصوصيات الحرائك الدوائية لنفس المنوم المحضر بأشكال جرعات مختلفة، تختلف مؤشرات استخدامها. الجرعة 1 مناسبة أكثر لاضطرابات النوم، والجرعة 2 مناسبة أكثر لتقليل مدة النوم.

المعلم الثالث، والأكثر أهمية على ما يبدو، للتوافر البيولوجي هو المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن، والتي تعكس كمية مادة الدواء التي تدخل الدم بعد جرعة واحدة من الدواء. في التين. 8، المنحنيان لهما أشكال مختلفة وقمم مختلفة وأوقات مختلفة للوصول إلى أقصى تركيز؛ لكن المناطق الواقعة تحت هذه المنحنيات هي نفسها، وبالتالي، فإن كلا شكلي الجرعة يوفران نفس كمية الدواء في الدم

ملخص

تركز المراجعة على دراسات الحرائك الدوائية والتوافر البيولوجي عند إنشاء أدوية أصلية جديدة ذات بنية الببتيد. يتم إيلاء الكثير من الاهتمام للأساليب تحديد الكمياتمركبات الببتيد في المواد الحيوية، دراسة خصائصها الحركية الدوائية، والعوامل التي تؤثر على التوافر الحيوي لهذه المواد، كما توفر بعض البيانات الدوائية عن تلك التي يتم إدخالها في الممارسة الطبيةالأدوية ذات البنية الببتيدية.

الكلمات الدالة: الحركية الدوائية، الببتيدات القصيرة، التوافر البيولوجي، السواغات

مقدمة

اضطرابات القلق - أمراض عقلية، ويتميز بالقلق العام المستمر والخوف المرضي والتوتر والعصبية. حاليًا، تتراوح نسبة انتشار الأمراض المرتبطة باضطرابات القلق من 13.6 إلى 28.8% في الدول الغربية وهي في تزايد مستمر بسبب بوتيرة سريعةالتوترات الحياتية والبيئية والاجتماعية.

نظرًا للزيادة الكبيرة في الأمراض المرتبطة بالقلق والاضطرابات الاكتئابية، أصبح تطوير وتنفيذ أدوية مزيل القلق الجديدة أمرًا مهمًا. واليوم، تتمثل الأدوية التي لها مثل هذا التأثير الدوائي بشكل رئيسي في مجموعة من مركبات البنزوديازيبين، والتي تتميز بالتعب والنعاس وضعف الذاكرة والمشاكل العقلية والجسدية. إدمان المخدرات، متلازمة الانسحاب، مما يقلل من نوعية حياة المرضى. أحد مزيلات القلق، الخالية من هذه الآثار الجانبية، هو عقار أفوبازول. وما سبق يؤكد ضرورة البحث عن غيرها أدوية فعالة للغايةخالية من ردود الفعل السلبية للبنزوديازيبينات. العلم يدفع اهتمام كبيرالببتيدات الداخلية. المثبتة حاليا دور مهمكوليسيستوكينين الببتيد العصبي الداخلي في التسبب في المرض اضطرابات القلق. من المعروف أن الكوليسيستوكينين، الذي يعمل على مستقبلات CCK-B الموجودة في الجهاز العصبي المركزي، يظهر نشاطًا مزيلًا للأكسجين - يسبب نوبات الهلع، ويتفاعل مع النظام الأفيوني وبالتالي يمكن أن يكون له تأثير مضاد للمسكنات. ومن الممكن أيضًا أن يلعب الكوليسيستوكينين دورًا في التسبب في الاكتئاب والفصام.

نظرًا لأن الببتيدات العصبية الذاتية تتمتع بثبات إنزيمي منخفض، وتخضع للتحلل المائي في الجهاز الهضمي، ولا تنشط إلا بعد اختراقها عبر الحاجز الدموي الدماغي، فقد كانت هناك حاجة للبحث عن مزيلات القلق المحتملة (مضادات مستقبلات الكوليسيستوكينين) ذات بنية أكثر إحكاما ومحمية. فعالة عندما تدار بشكل منهجي.

بناءً على الفرضية التي طورتها Gudasheva T.A. مرة أخرى في عام 1985، حول إمكانية محاكاة بنية نموذج أولي غير الببتيد مع نشاط عصبي معين، بالإضافة إلى الجزء النشط من الببتيد الأصلي مع نشاط مماثل، مزيل القلق ثنائي الببتيد الجديد GB-115 (N-phenyl-N) -hexanoyl-L-glycyl-L amide) تم تصنيعه -tryptophan) وهو نظير رجعي للكوليسيستوكينين-4. تم إثبات النشاط الدوائي للمركب: لقد ثبت تجريبيًا أن GB-115 يُظهر خصائص مزيلة للقلق ومضادة للكحول ومضادة للاكتئاب ومسكن. عند تناوله عن طريق الفم، أظهر GB-115 أقصى نشاط مزيل للقلق بجرعة 0.1 ملغم/كغم. يوقف الدواء التفاعل المولد للأكسجين الناتج عن انسحاب الإيثانول بجرعة 0.2 ملغم / كغم، ص. يتجلى النشاط المسكن الأقصى بجرعة 10 ملغم / كغم، وتأثير مضاد للاكتئاب بجرعة 0.025-0.05 ملغم / كغم، IP.

إجراء دراسات تجريبية للحركية الدوائية لمنتج طبي خطوة ضروريةلمزيد من التقدم في الممارسة الطبية. يسمح تحسين معلمات الحركية الدوائية بإنشاء شكل جرعة مثالي يتميز بالدرجة المناسبة ومعدل الامتصاص، وخصائص التوزيع، ومسارات التمثيل الغذائي والإفراز. يسمح تقييم التوافر الحيوي النسبي للشخص بالاختيار لصالح شكل جرعة مع أفضل معلمات الحركية الدوائية للمركب الذي تتم دراسته.

حركية الدواء هي علم حديث سريع التطور يدرس خصائص تغلغل الدواء في الجسم وتوزيعه وتحوله الحيوي وإفرازه. إن دراسة هذه العمليات، بما في ذلك تقييمها الكمي، هو الهدف الرئيسي للحركية الدوائية.

تعد دراسة الحركية الدوائية للمواد الفعالة دوائيًا الجديدة في التجربة خطوة إلزامية في البحث والتطوير وتنفيذها في الممارسة الطبية. تعتمد فعالية الدواء بشكل مباشر على عمليات امتصاص وتوزيع وإفراز الأدوية من الجسم.

تتيح بيانات الحركية الدوائية تحديد مسار وطريقة الإعطاء، وموقع تغلغل الدواء، ونظام الجرعات التقريبي، فضلاً عن الطرق الرئيسية للتخلص من الدواء.

إن الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز مركب الدواء هي عمليات مترابطة. وتتأثر جميعها بعدة عوامل: يعتمد معدل الامتصاص على الشكل الصيدلاني للدواء، وتركيز المادة الفعالة، ودرجة الحموضة للوسط الذي تذوب فيه المادة، وحركية الأمعاء وحالة سطح الامتصاص. منطقة. تتأثر مؤشرات التوزيع والتحول الحيوي للدواء بالجنس والعمر والحالة الجسدية لجسم المريض، وكذلك حالة الأنظمة الأنزيمية في الجسم، والتي غالبًا ما تكون بسبب الفروق الفردية. وبالتالي، فإن معدل الأيض لبعض الأدوية العقلية يمكن أن يختلف من 6 إلى 30 ساعة مرضى مختلفين. يمكن أن تتأثر عملية إزالة المستقلبات من الجسم الأمراض المصاحبةوكذلك تأثير المواد الطبية الأخرى.

لتقييم العمليات الدوائية المختلفة للأدوية في جسم الحيوانات والبشر، يتم حساب معلمات الحركية الدوائية المقابلة، بما في ذلك التوافر البيولوجي (F، %) - جزء من جرعة الدواء التي تصل إلى مجرى الدم الجهازي بعد تناوله خارج الأوعية الدموية.

من المهم ملاحظة شروط إجراء تجارب الحرائك الدوائية في التجارب قبل السريرية للمركبات النشطة دوائيًا الجديدة.

تعتبر العوامل الدوائية المدروسة موضوع بحث يتم إجراؤه في الممارسة قبل السريرية على الحيوانات السليمة: الجرذان والفئران والأرانب والكلاب والقرود وغيرها، والتي يجب ألا يختلف وزنها عن المعيار لكل نوع حسب أكثر من 10%.

الأنواع الرئيسية للمواد البيولوجية هي بلازما مصل الدم، والدم الكامل، والأعضاء والأنسجة المختلفة، والبول، والبراز.

يتم تحديد مسار الإعطاء حسب شكل الدواء، الموصى به على أساس دراسات الحرائك الدوائية لمزيد من الدراسة الدوائية. يمكن أن تكون طرق الإعطاء مختلفة: عن طريق الوريد، أو داخل الصفاق، أو في العضل، أو تحت الجلد، أو عن طريق الفم، وما إلى ذلك. يتم إعطاء الدواء عن طريق الفم للحيوانات باستخدام البلعوم أو أنبوب الاثني عشرعلى معدة فارغة لتجنب تفاعل الدواء مع الطعام.

الإدارة يمكن أن تكون متكررة أو واحدة. مع إدارة واحدة، من الضروري دراسة الحرائك الدوائية للمادة الفعالة باستخدام على الأقل ثلاثة مستوياتجرعات. وهذا ضروري للتحقق من الخطية الدوائية.

يجب أن تتوافق مدة التجربة مع وقت أطول بخمس مرات من عمر النصف.

يجب أن لا يقل عدد الحيوانات لكل نقطة (قيمة التركيز المقابلة) عن 5 إذا تم أخذ عينة واحدة فقط من كل حيوان من العينة (في التجارب على الفئران في حالة قطع الرأس: حيوان واحد - نقطة واحدة).

واحد من مراحل مهمةدراسة الحرائك الدوائية والصيدلانية الحيوية لمركب نشط دوائيًا جديدًا هي دراسة التوافر الحيوي المطلق والنسبي (انظر قسم "التوافر البيولوجي للأدوية").

• الطرق التحليلية لتقدير الببتيدات ومشتقاتها

هناك طرق مختلفة للتحديد النوعي والكمي للأحماض الأمينية والببتيدات ومشتقاتها. ومن الضروري أن تختار بشكل معقول الطريقة المثلىلتحليل بنية الببتيد المحتملة للدواء. وهذا سيسمح لنا بتحقيق تحليل حساس والحصول على نتائج دقيقة وقابلة للتكرار من شأنها أن تظهر الحرائك الدوائية لمركب معين.

تصنيف:

• طرق الفصل اللوني السائل:

كروماتوغرافيا سائلة ذات طبقة رقيقة

سائل فاصل للون عالي الكفائه

• كروماتوغرافيا الغاز
• طرق التحليل الكيميائي المناعي
• الشعرية الكهربائي

1.2 كروماتوغرافيا الأحماض الأمينية والببتيدات

الكروماتوغرافيا هي طريقة فيزيائية كيميائية لفصل مكونات الخليط الذي تم تحليله، على أساس الفرق في معاملات توزيعها بين مرحلتين: ثابتة ومتحركة. أكثر طرق الكروماتوغرافيا الواعدة هي: كروماتوغرافيا الغاز (GC) وكروماتوغرافيا السوائل عالية الأداء (HPLC) بالاشتراك مع كاشف قياس الطيف الكتلي - GC-MS وHPLC-MS. تتطور هذه الأساليب بوتيرة سريعة، مما يرتبط بنمو المهام التي نشأت في السنوات الأخيرة: علم البروتينات، وعلم التمثيل الغذائي، وتحليل الوقود الحيوي، وتحديد المؤشرات الحيوية للأمراض، وإنشاء الأدوية ومراقبة جودتها، ومراقبة الجودة وسلامة الأغذية. وكذلك الإرهاب (تحديد المواد السامة، مواد مؤذيةوالمقاتلين) والسرعة في تحديد العواقب حالات طارئة.

1.2.1 طرق الفصل اللوني السائل

1.2.1.1. سائل فاصل للون عالي الكفائه

HPLC هي طريقة فيزيائية كيميائية لفصل مكونات خليط من المواد، بناءً على توزيعها المختلف بين مرحلتين غير قابلتين للامتزاج، إحداهما متحركة والأخرى غير متحركة. اعتمادًا على قطبية الطور المتحرك والثابت، يتم تقسيم HPLC عادةً إلى طور عادي (الطور الثابت أكثر قطبية من الطور المتحرك) وطور عكسي (الطور الثابت أقل قطبية من الطور المتحرك).

غالبًا ما يستخدم HPLC ذو الطور العكسي لفصل الأحماض الأمينية والببتيدات نظرًا لأن معظم التحاليل شديدة الذوبان في الأطوار المتحركة المائية ولها قابلية ذوبان محدودة في معظم المذيبات غير القطبية. ومع ذلك، يتم استخدام HPLC في المرحلة العادية للتحليل اللوني لمشتقات الأحماض الأمينية قصيرة السلسلة والببتيدات ذات الكارهة المائية المنخفضة، والتي لا يتم الاحتفاظ بها بواسطة الطور الثابت في HPLC في المرحلة العكسية. كان HPLC ذو الطور المعكوس هو المعيار الذهبي لفصل الببتيد وتنقيته قبل تطبيق قياس الطيف الكتلي في هذا المجال. يتمتع RP-HPLC بالمزايا التالية مقارنة بطرق التحليل الكروماتوغرافي الأخرى: إمكانية تكرار النتائج، وقوة الفصل العالية، والانتقائية (القدرة على تمييز الببتيدات بفارق حمض أميني واحد)، والحساسية، والسرعة العالية في التنفيذ، واستخدام جهاز تحليل الكروماتوغرافي. حجم صغير من المذيبات المتطايرة.

تعتمد انتقائية وجودة تحليل الببتيد في HPLC للمرحلة العكسية على الاختيار الصحيح للمراحل: المتنقلة والثابتة.

كمرحلة ثابتة، يتم استخدام الممتزات، وهي عبارة عن هلام السيليكا المعدل بمشتقات الكلوروسيلان المختلفة. تتميز هذه المرحلة بقوة عالية وعدم مبالاة بالمذيبات العضوية. تتميز المرحلة العكسية بخصائص المصفوفة - هلام السيليكا وبنية الجذر المطعمة، والتي تختلف في تكوين وبنية جزء الكربون. عندما يتم تحديد كروماتوغرافيا الببتيدات ، يتم تحديد اختيار الطور العكسي حسب حجم الببتيدات وكراهيتها للماء: بالنسبة للببتيدات ذات السلسلة القصيرة ، يتم استخدام المرحلتين C8 (n-octyl) و C18 (n-octadecyl) ، بالنسبة للكروماتوغرافيا الببتيدية ، وتلك الكارهة للماء - المرحلة C3 (تريميثيل- أو ثنائي ميثيل بروبيل)، C4 (ن-بوتيل)، C6 (فينيل).

لتحديد الطور المتحرك بشكل صحيح، من الضروري مراعاة الرقم الهيدروجيني وتكوين وتركيز المذيب العضوي:

لتقليل قطبية الببتيدات وضمان الاحتفاظ بها بشكل أفضل بواسطة الممتزات، يجب أن يكون الرقم الهيدروجيني للشاطف في حدود 2-3. أيضًا، لزيادة وقت الاحتفاظ بالببتيدات، يتم إدخال ما يسمى بالمعدلات أو كواشف الزوج الأيوني (العدادات)، القادرة على تكوين أزواج أيونية مع مجموعات الببتيد المشحونة بشكل إيجابي، في الطور المتحرك. المعدل الأيوني الرئيسي في RP HPLC هو حمض ثلاثي فلورو أسيتيك. يمكن إزالته بسهولة من الشطف عن طريق التبخر، ويذيب الببتيدات جيدًا، وهو شفاف للأشعة فوق البنفسجية في منطقة الطول الموجي القصير، مما لا يخلق قمم إضافية أثناء الكشف. يستخدم حمض الفورميك أيضًا كمعدل ويوفر فصلًا جيدًا، ولكن استخدامه محدود بسبب الامتصاص القوي في منطقة الأشعة فوق البنفسجية.

إن تأثير المذيب العضوي على قدرة الشطف في الطور المتحرك كبير جدًا. وبالتالي فإن قوة شطف المذيب تزداد بالترتيب التالي: الماء - الميثانول - الأسيتونيتريل - الإيثانول - الديوكسان - رباعي هيدروفيوران - 2-بروبانول - 1-بروبانول. هذا التسلسل يرجع إلى انخفاض في القطبية المواد العضويةفي هذا الصف. غالبًا ما يستخدم الأسيتونيتريل كمكون عضوي في الطور المتحرك، نظرًا لأنه شفاف في منطقة الأشعة فوق البنفسجية حتى 200 نانومتر، وله لزوجة منخفضة، وهو شديد التقلب، مما يسمح، إذا لزم الأمر، بإزالته بسهولة من الشطافة المجمعة الكسر، ويتميز بالانتقائية الجيدة.

يمكن إجراء فصل مركبات الببتيد في ظل ظروف إيزوقراطية، حيث يكون تركيز المذيب العضوي ثابتًا، أو عن طريق الشطف المتدرج، وفي هذه الحالة يزداد تركيز المذيب العضوي بمرور الوقت. يتم التخلص من مواد الاختبار حسب زيادة الكارهة للماء.

1.2.1.2. طرق الكشف عن الببتيدات في التحليل اللوني السائل عالي الأداء: الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية، قياس الطيف الكتلي.

ل التنفيذ الدقيقالجودة و تحليل كميبعد فصل المواد الطبية بواسطة HPLC، من الضروري استخدام معدات للكشف عنها، والتي بدورها لها المتطلبات التالية: يجب أن تتمتع أجهزة الكشف بحساسية عالية (إشارة جيدة، بدون ضوضاء)، والسرعة، والمدى الديناميكي الخطي الواسع، والاستقرار، و لا يوجد تفاعل مع المرحلة المتنقلة.

إحدى طرق الكشف الأكثر شيوعًا في التحليل الكروماتوغرافي السائل عالي الأداء هي الأشعة فوق البنفسجية، وهو ما يفسره الحساسية العالية للتحليل والبساطة والقدرة على تحمل التكاليف من وجهة نظر اقتصادية. ومع ذلك، فإن الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية هو وسيلة أقل حساسية من قياس الطيف الكتلي. يتم تمثيل أجهزة الكشف عن الأشعة فوق البنفسجية بأربعة أنواع رئيسية اليوم:

• مع طول موجي ثابت
• مع جهاز أحادي اللون يسمح لك بتغيير الأطوال الموجية في نطاقه؛
• مع جهاز أحادي اللون قابل للضبط تلقائيًا والذي يسمح باكتشاف الأطوال الموجية المتعددة والقنوات المتعددة؛
• كاشفات مصفوفة الصمام الثنائي التي تسمح بالحصول على معلومات طيفية كاملة في نطاق معين.

نظرًا لوجود بعض الكروموفورات في تركيبة الأحماض الأمينية، بالإضافة إلى الرابطة الببتيدية نفسها، فقد أصبح من الممكن اكتشاف مركبات الببتيد باستخدام الأشعة فوق البنفسجية باستخدام أحد الأنواع الأربعة من المعدات المذكورة أعلاه.

مركبات الببتيد قادرة على امتصاص الأشعة فوق البنفسجية في ثلاث مناطق:

أعلى من 250 نانومتر (280 = 280 نانومتر)، وذلك بسبب وجود الأحماض الأمينية العطرية في المركب الذي تم تحليله - التربتوفان (278 = 278 نانومتر)، التيروزين (275 = 275 نانومتر) والفينيل ألانين.

عند 210-250 نانومتر، يمكن إعطاء مثل هذه الإشارة بواسطة أحماض أمينية أخرى ذات روابط هيدروجينية داخل الجزيئات وبين الجزيئات في جزيئات البروتين.

عند 190 نانومتر، وهو ما يفسر بوجود روابط الببتيد.

ومع ذلك، لم يتم الكشف عن المركبات قيد الدراسة عند الأطوال الموجية الأقل من 210 نانومتر بسبب تأثير المذيبات المستخدمة في HPLC، والتي لها امتصاصها الخاص عند الأطوال الموجية الأقل من 210 نانومتر، وكذلك بسبب وجود الشوائب. ولذلك، عند الكشف عن المواد الببتيدية، غالبا ما يستخدم نطاق الطول الموجي فوق 250 نانومتر. إذا كانت المركبات لا تحتوي على كروموفورات من شأنها أن تمتص الأشعة فوق البنفسجية في هذه المنطقة، فإنها تلجأ إلى طريقة الاشتقاق.

الاشتقاق هو التعديل الكيميائي للمادة التحليلية لإنتاج مركب مشتق تم تحسينه الخصائص التحليلية. عند العمل مع HPLC-UV من خلال الاشتقاق، من الضروري الحصول على مركب مسجل في طيف الأشعة فوق البنفسجية في منطقة مناسبة لتحليل المواد البيولوجية. هكذا في عمل رودنكو أ.و. عند تحديد أهم الأحماض الأمينية في المصفوفات البيولوجية المعقدة، تم استخدام طريقة اشتقاق 16 حمض أميني. تم استخدام O-phthalaldehyde كعامل مشتق.

وتتكون طريقة الكشف عن الطيف الكتلي من ثلاث مراحل: التأين والفصل على أساس مبدأ نسبة الكتلة إلى الشحنة والكشف اللاحق باستخدام محلل الكتلة. لتحليل مركبات الدواء، يتم استخدام تقنيات التأين "الناعمة": التأين بالرش الكهربائي، وكذلك امتصاص الليزر بمساعدة المصفوفة (MALDI). تمثل هذه الأساليب وضع التأين اللطيف، وهو أمر مهم بشكل خاص للجزيئات الحيوية غير المستقرة حرارياً. ومع ذلك، فإن هذه الأنواع من التأين ليست مفيدة بما فيه الكفاية، لذلك غالبًا ما تلجأ إلى قياس الطيف الكتلي الترادفي (MS/MS)، وهي طريقة لتسجيل أجزاء من التحاليل. ولكي نكون أكثر دقة، فإن هذه الطريقة تتكون من عدة مراحل: أولا، يتم تأين المركبات التي تم تحليلها بشكل ناعم، وتمر عبر المحلل الأول، ثم يتم زيادة طاقتها، ونتيجة لذلك يتم تجزئة الجزيئات قيد الدراسة ويقوم المحلل الثاني بتسجيل الكتلة الناتجة نطاق.

من أجل التحديد الكمي للمركبات الدوائية الجديدة، يتم استخدام الأنواع التالية من أجهزة تحليل الكتلة:

رباعي (محلل الكتلة يعتمد على ثلاثة رباعيات)، وهو "المعيار الذهبي" في دراسة المركبات الطبية الجديدة؛

يحقق زمن الرحلة (TOF)، عند استخدامه، حساسية أقل مقارنةً باستخدام المحللات الرباعية الثلاثية.

رنين السيكلوترون الأيوني ومصيدة الأيونات المدارية، وهي عبارة عن محللات كتلة عالية الدقة ونادرًا ما يتم استخدامها حتى الآن بسبب التكلفة العالية وتعقيد هذه الأجهزة.

إن استخدام الكشف عن قياس الطيف الكتلي بالاشتراك مع HPLC قد أتاح تحقيق معدلات عالية من التحليل، وزيادة حد الكشف عن مركبات الأدوية، وتحسين استقرار الدراسات ودقتها بشكل كبير.

• طبقة رقيقة اللوني

اليوم، يتم استخدام TLC بدرجة أقل بكثير حيث أصبحت المزيد من الطرق عالية التقنية لفصل الببتيد متاحة، مثل HPLC، وكروماتوغرافيا العمود السائل، وكروماتوغرافيا التبادل الأيوني، والرحلان الكهربائي لهلام بولي أكريلاميد البروتين، والرحلان الكهربائي الشعري. ومع ذلك، أثبتت TLC أنها طريقة كمية وعالية التقنية وغير مكلفة نسبيًا وقابلة للتكرار بسهولة في وقتها. كان كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة شائعًا في الثمانينيات، حيث تم عزل الأحماض الأمينية من النباتات والحيوانات ومختلف أنواعها السوائل البيولوجية.

للحصول على الاقتباس:شيخ إي.في. التوافر البيولوجي للأدوية عن طريق الفم // سرطان الثدي. 2007. رقم 2. ص 95

في سياق التطوير المكثف لصناعة الأدوية ومجموعة كبيرة ومتنوعة من الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم، يحتاج المتخصصون إلى تحديث معرفتهم بالأدوية في هذه الفئة والعمليات التي تحدث في الجسم أثناء امتصاصها.

تتيح التقنيات الصيدلانية الحديثة تغيير المعلمات الدوائية للدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم ضمن نطاق معين. عادةً، تهدف هذه التقنيات إلى زيادة التوافر البيولوجي للدواء و/أو تقليل مخاطر التفاعلات الضارة. السمة الموضوعية لكمية المادة الممتصة هي المنطقة الواقعة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC).
على المعلمات الدوائية الرئيسية عن طريق الفم تناول الدواء(أقصى تركيز، وقت الوصول إليه، نصف العمر، ثابت معدل الطرح، وما إلى ذلك)، بالإضافة إلى خصائصه الفيزيائية والكيميائية، وحالة الجهاز الهضمي للمريض و العمليات الفسيولوجيةفي الجهاز الهضمي.
في هذا الصدد، يبدو من المهم مراعاة العوامل الموجودة في جسم الإنسان والتي تؤثر على التوافر البيولوجي لشكل الجرعة عند تناوله عن طريق الفم.
العمليات الفسيولوجية في الجهاز الهضمي التي تؤثر على التوافر البيولوجي
أشكال الجرعة عن طريق الفم
عند تناوله عن طريق الفم، تمر المادة الفعالة للقرص (حتى يذوب) بالتتابع عبر تجويف الفم والمريء والمعدة والأمعاء الدقيقة.
في تجويف الفم، يكون القرص مغلفًا باللعاب. كثير أشكال الجرعاتللإعطاء عن طريق الفم المغطاة قذيفة خاصة، تمنع عمل الإنزيمات اللعابية عليها، لذلك لا ينصح بمضغ الأدوية الموصوفة عن طريق الفم.
يبلغ طول الأمعاء الدقيقة 5 م (الاثني عشر 27-30 سم). يبقى الطعام في المعدة لمدة 30 دقيقة. ما يصل إلى ساعة ونصف، في الأمعاء الدقيقة - حوالي 4 ساعات. كقاعدة عامة، تظل الفواصل الزمنية نفسها للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم.
تبدأ عملية امتصاص بعض الأدوية في المعدة. ليس فقط حموضة عصير المعدة تلعب دورا، ولكن أيضا وقت إفراغ المعدة. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع حموضة عصير المعدة، بسبب تشنج منطقة البواب، يتباطأ إفراغ المعدة، ونتيجة لذلك يتباطأ امتصاص الأدوية أيضًا. في حالة الحموضة، يحدث إفراغ المعدة بسرعة، وهذا يؤدي إلى تسريع امتصاص الأدوية وبداية أسرع للتأثير الدوائي.
من المعدة يدخل الدواء الاثنا عشريحيث تنفتح القناة الصفراوية المشتركة والقناة البنكرياسية. تساهم المكونات الصفراوية في إذابة الأدوية المحبة للدهون، والطلاءات، والكبسولات، والأقراص المغلفة معويًا. في الأمعاء، يتم إطلاق المادة الفعالة من شكل جرعة وتتفاعل مع عصير الأمعاء. وفي الوقت نفسه، يمكن للأملاح الصفراوية أن تشكل مجمعات غير قابلة للذوبان مع بعض الأدوية، مما يؤدي إلى انخفاض في توافرها البيولوجي.
يتم امتصاص معظم المواد التي يتم تناولها عن طريق الفم في الأمعاء الدقيقة، والتي تتمتع بمساحة سطحية متطورة للغاية (حوالي 200 متر مربع). يعتمد معدل الدخول إلى الدورة الدموية الجهازية على تدفق الدم إلى الأمعاء في منطقة الامتصاص.
تتأثر عملية امتصاص المواد الطبية بشكل كبير بالطعام. تتميز معظم الأدوية بامتصاص أبطأ تحت تأثير الطعام، ويرتبط ذلك ببطء إفراغ المعدة. الأطعمة الساخنة أو الحامضة أو الدهنية أو المالحة أو الحلوة بشكل مفرط، وكذلك الأطعمة ذات القوام السميك، تعمل بشكل خاص على إبطاء عملية إخلاء محتويات المعدة. ولكن في بعض الحالات، يساهم الإقامة الطويلة للأدوية في المعدة في حلها الكامل، وبعد أن يمر الكيموس إلى الأمعاء الدقيقة، قد يزيد التوافر البيولوجي (على سبيل المثال، نيتروفورانتوين، هيبوثيازيد). وفي هذا الصدد، يرتبط تناول الأدوية بالنظام الغذائي.
أولاً، يمكن أن يعمل الطعام كحاجز ميكانيكي يمنع تلامس الدواء مع ظهارة الأمعاء. ثانياً، يمكن أن يؤثر عدد من الأطعمة على درجة الحموضة لمحتويات المعدة. ثالثًا، يمكن أن يتفاعل الغذاء مع الأدوية لتكوين معقدات مخلبية.
يوصى بتناول الدواء قبل الوجبات إذا كنت بحاجة إلى خلق تركيز عالٍ في الدم بسرعة. وفي حالات أخرى، يُنصح بوصف الأدوية بعد الوجبات. الأدوية التي تتميز بالتحول الحيوي الكبير أثناء المرور الأول عبر الكبد يجب أن تؤخذ مباشرة بعد الوجبات، في حين أن توافرها البيولوجي يزداد بسبب انخفاض عملية الطرح قبل النظامية.
تجدر الإشارة إلى أن انخفاض التوافر البيولوجي عند تناول بعض الأدوية مع الطعام لا يعتبر مؤشرا على تناولها قبل الوجبات، لأنه في هذه الحالة يمكن أن يكون للدواء تأثير مزعج، ويسبب تفاقم التهاب المعدة، القرحة الهضميةوالمساهمة في تطور ظاهرة عسر الهضم.
بالنظر إلى الحرائك الدوائية للفيتامينات، فمن المستحسن تناولها مع وجبات الطعام.
يعد الطريق المعوي (الفموي) لإعطاء الدواء هو الأكثر شيوعًا في الطب العملي.
هذا هو الأكثر ملاءمة وآمنة نسبيا للمريض. ومع ذلك، بالنسبة للدواء نفسه، فهذا هو المسار الأطول والأصعب، ونتيجة لذلك هناك خسارة طبيعية للمادة الفعالة نفسها التي تصل إلى جهاز المستقبلات. في هذا الصدد، لا تحتوي بعض المواد على شكل جرعات للإعطاء عن طريق الفم، حيث يتم تدميرها بواسطة إنزيمات الجهاز الهضمي (على سبيل المثال، الأنسولين والبروتينات الأخرى)، والبيئة الحمضية للمعدة (على سبيل المثال، البنزيل بنسلين).
آليات الشفط
إن أبسط آلية لنقل الدواء هي الانتشار السلبي عبر أغشية خلايا جدار الأمعاء (الخلايا المعوية). يتناسب معدل الامتصاص في هذه الحالة مع تدرج تركيز المواد ويعتمد بشكل كبير على قابليتها للذوبان في الغشاء (يتم امتصاص المواد غير القطبية المحبة للدهون بسهولة بهذه الطريقة). كقاعدة عامة، تخضع الإلكتروليتات الموجودة في حالة غير منفصلة للانتشار. يتم تحديد قابلية ذوبان الدواء ودرجة تأينه من خلال الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة والأمعاء. ويجب التأكيد على أن الأدوية يتم امتصاصها بشكل جيد عن طريق الانتشار السلبي ليس فقط في الأمعاء الدقيقة، ولكن أيضًا في القولون والمستقيم، وهو ما يعد بمثابة الأساس لتطوير العديد من الأدوية مع تأخير إطلاق المادة الفعالة، وكذلك إدارة المخدرات عن طريق المستقيم.
يتم نقل الماء والكهارل والجزيئات الصغيرة المحبة للماء (مثل اليوريا) إلى الدم عن طريق آلية أخرى - الترشيح من خلال المسام الموجودة في ظهارة الأمعاء.
النقل النشط، باستخدام آليات متخصصة لأغشية الخلايا والجزيئات الحاملة، يضمن امتصاص الجزيئات القطبية المحبة للماء، والأيونات غير العضوية، والأحماض الأمينية، والبيريميدين. يتطلب مدخلات الطاقة لتنفيذه ويتميز بالانتقائية والتشبع وإمكانية النقل مقابل تدرج التركيز. أثناء النقل النشط، غالبًا ما يكون هناك تنافس بين المواد على المجموع آلية النقل(على سبيل المثال، عند امتصاص بعض الفيتامينات و المعادن). تعتمد درجة الامتصاص على جرعة الدواء، حيث أن ظاهرة "تشبع البروتين الناقل" ممكنة.
الآلية الرئيسية لامتصاص المواد الطبية الغريبة الحيوية (المركبة) هي الانتشار السلبي، ونادرا ما يستخدم النقل النشط. بالنسبة للمواد ذات الأصل الطبيعي، مثل الأحماض الأمينية والفيتامينات والعناصر الدقيقة الأساسية، وما إلى ذلك، فإن الجسم لديه آليات نقل نشطة متخصصة. في هذه الحالة، يكون الطريق الرئيسي للامتصاص هو النقل النشط، ويبدأ الانتشار السلبي في لعب دور فقط عند التركيزات العالية جدًا.
يتم امتصاص الأدوية الجزيئية الكبيرة أو مجمعات الدواء التي تحتوي على جزيء نقل كبير عن طريق كثرة الخلايا. في هذه الحالة، يحدث غزو غشاء الخلية الظهارية المعوية وتشكيل حويصلة (فجوة) مليئة بالسائل المحصور مع الدواء. تنتقل الفجوة عبر سيتوبلازم الخلية إلى الجانب الآخر وتطلق محتوياتها فيها البيئة الداخليةجسم. ومع ذلك، فإن عملية احتساء الخلايا ليست ضرورية لامتصاص الأدوية وتستخدم فقط في في حالات نادرة(على سبيل المثال، عند هضم مركب السيانوكوبالامين مع البروتين - عامل داخليكاستلا).
يعد الترشيح عبر المسام مهمًا لامتصاص الأدوية التي يقل وزنها الجزيئي عن 100 دا.
التقنيات الحديثة
سيطرة مطلقة
في إنتاج الأدوية
تتيح الأساليب التحليلية الحديثة تحديد التركيزات المنخفضة للغاية للمواد الطبية المدروسة في بلازما الدم، مما يجعل من الممكن بناء منحنى الحرائك الدوائية بدقة كبيرة، وبالتالي الحكم على معلماته بمزيد من اليقين. وهذا، بالإضافة إلى معرفة آلية امتصاص مادة معينة عند تناولها عن طريق الفم، يسمح بالتطوير المستهدف لشكل جرعاتها.
بالنسبة للأدوية اللوحية عن طريق الفم، يتم استخدام الطرق التكنولوجية التالية:
- استخدام السواغات؛
- التحبيب
- الكبسلة الدقيقة.
- استخدام الضغط الخاص؛
- طلاء بقذائف، الخ.
بمساعدتهم، يمكنك تغيير وقت تفكك الجهاز اللوحي، ومعدل ذوبان الدواء أو إطلاقه، وموقع الإطلاق ومدة الإقامة في منطقة معينة من الجهاز الهضمي (فوق نافذة الامتصاص). وهذا بدوره يحدد سرعة واكتمال الامتصاص، وديناميكيات تركيز الدواء في الدم، أي التوافر البيولوجي للدواء.
لسوء الحظ، فإن معظم تقنيات إنتاج الأدوية اللوحية المستخدمة في المستحضرات الصيدلانية لا تسمح بالتأثير المستقل على وقت ومكان امتصاص المادة الفعالة، حيث عادة ما يتحرك الدواء بشكل مستمر عبر الجهاز الهضمي مع بلعة الغذاءأو الكيموس. وهذا يعني أن التأخير في وقت إطلاق المادة الفعالة يؤدي حتماً إلى تغيير موقع الإطلاق إلى الأسفل في الجهاز الهضمي. بالنسبة لبعض الأدوية المحددة، يتم اقتراح طرق أصلية لحل هذه المشكلة: أقراص مصنوعة من جزيئات دقيقة ذات خصائص لاصقة "تلتصق" بالغشاء المخاطي، أو أقراص تنتفخ في المعدة لدرجة أنها تطفو على السطح و/أو لا يمكنها المرور من خلال العضلة العاصرة البوابية إلى الأمعاء.
يتأثر معدل تفكك الأقراص في المعدة بطريقة إنتاجها. وبالتالي، فإن الأقراص العادية (المضغوطة) تكون أقوى من الأقراص المطحونة (المقولبة). ويعتمد معدل التفكك أيضًا على السواغات المستخدمة لنقل الخصائص الضرورية إلى خليط الأقراص (قابلية التدفق، اللدونة، الانضغاط، محتوى الرطوبة، إلخ).
يتم تحضير الأقراص المعوية عن طريق تغليفها بطبقة مقاومة للمعدة أو عن طريق ضغط الحبيبات أو الكبسولات الدقيقة المطلية مسبقًا بمثل هذه الطلاءات. إذا لزم الأمر، يمكن أن توفر القذائف المزيد تأخير طويليذوب من الساعة التي يقضيها القرص في المعدة.
يمكن أن تكون القشرة سميكة جدًا، على سبيل المثال، السكر، الذي يكون له في بعض الأحيان كتلة أكبر من قلب القرص الذي يحتوي على المادة الطبية. يمكن تصنيع أغلفة الأغشية الرقيقة (أقل من 10% من وزن القرص) من السليلوز، والبولي إيثيلين جلايكول، والجيلاتين، والصمغ العربي، وما إلى ذلك.
من خلال اختيار القشرة وإدخال مواد إضافية، من الممكن إبطاء الزيادة في تركيز المادة الفعالة في الدم، وهو أمر مهم لتقليل خطر حدوث تفاعل غير مرغوب فيه و/أو تحويل الوقت للوصول إلى الحد الأقصى لعدة ساعات إذا كان من الضروري إطالة تأثير الدواء وبالتالي تقليل تكرار الإعطاء من أجل زيادة الامتثال.
على سبيل المثال، يتم تحضير الأقراص ممتدة المفعول (المؤخرة) عادة عن طريق ضغط حبيبات الدواء الدقيقة في غلاف بوليمر حيوي أو توزيعها في مصفوفة بوليمر حيوي. مع الذوبان التدريجي (طبقة تلو الأخرى) للقاعدة أو القشرة، يتم إطلاق أجزاء متتالية من المادة الطبية.
تتيح طرق التوصيل الحديثة ذات التقنية العالية تحقيق إطلاق تدريجي وموحد للدواء. على سبيل المثال، عن طريق خلق الضغط الاسموزي داخل الكبسولة مع المادة الفعالة. بناءً على هذا المبدأ، تم إنشاء أشكال جرعات جديدة من الأدوية المعروفة نيفيديبين (Procardia XL، Pfeizer)، وكلوريد الأوكسيبوتين (Ditrovan XL، Ortho-McNeil)، والميثيلفينيديت (Concerta، ALZA).
يمكن تحقيق الإطلاق المتحكم فيه باستخدام كبسولات دقيقة تحتوي على مادة دوائية مغلفة ببوليمر خاص في أقراص. بعد ذوبان الطبقة الخارجية، يبدأ السائل بالتدفق إلى داخل الكبسولة، ومع ذوبان القلب، يتم إطلاق الدواء تدريجيًا وانتشاره عبر غشاء الكبسولة.
يظل العامل الرئيسي الذي يحد من إنتاج واستخدام أشكال الجرعات هذه هو شرط إطلاق كل المادة الفعالة أثناء مرور القرص عبر المواقع الرئيسية لامتصاص الدواء في الجهاز الهضمي - 4-5 ساعات.
مشاكل استخدام تقنيات الإطلاق الخاضعة للرقابة لإنتاج مجتمعة
المخدرات
يتم طرح مشاكل تكنولوجية خاصة للمطورين من خلال الأدوية المركبة التي تحتوي على العديد من المواد الفعالة التي تتطلب ظروفًا مختلفة للامتصاص الأمثل.
بالطبع، إذا كانت متطلبات مكان ووقت الامتصاص هي نفسها بالنسبة للمكونات، يمكنك ببساطة تحضير الخليط في أقراص، أو، إذا لزم الأمر (على سبيل المثال، للحد من الاتصال بين المكونات أثناء التخزين)، قم بتحبيبه مسبقًا وتغليفه. عناصر.
إذا كانت المكونات تتطلب أجزاء مختلفة من الجهاز الهضمي من أجل الامتصاص الأمثل (المعدة والأمعاء الدقيقة أو الأجزاء القريبة والبعيدة) الأمعاء الدقيقة)، ثم يتم ضغط الأقراص من حبيبات ذات معدلات ذوبان مختلفة. في هذه الحالة، من الممكن أيضًا استخدام تقنيات الأقراص متعددة الطبقات أو تقنيات الإطلاق المتحكم فيه (متعددة الأجزاء).
إذا كانت المكونات دواء معقديجب أن يتم استيعابها في وقت مختلف(ولكن في مكان واحد من الجهاز الهضمي)، ثم البدائل قبول منفصللا. ومن الأمثلة على ذلك بعض وسائل منع الحمل عن طريق الفم.
عادةً، لا تشتمل تركيبة المنتج الطبي المركب على مكونات تؤثر سلبًا على سلامة بعضها البعض أو امتصاصها أو تأثيرها الدوائي. مع مجمعات الفيتامينات المعدنية يكون الوضع أكثر تعقيدًا. يحتوي العديد منها على عشرات المكونات في قرص واحد، والتي من الممكن حدوث تفاعلات عدائية موصوفة بينها. الأسئلة التالية طبيعية. ما مدى إمكانية الجمع بين هذا العدد الكبير من المواد النشطة بيولوجيا في قرص واحد؟ هل يمكن للتقنيات الصيدلانية الحديثة إنشاء شكل جرعة يضمن الامتصاص الأمثل لجميع المكونات عند تناولها في وقت واحد؟
ملامح امتصاص الفيتامينات
والعناصر الدقيقة
دعونا نفكر في ميزات امتصاص الفيتامينات في الجهاز الهضمي (الجدول 1).
تنقسم جميع الفيتامينات إلى فئتين حسب قابليتها للذوبان: قابلة للذوبان في الدهون (محبة للدهون) وقابلة للذوبان في الماء (محبة للماء). الأول يشمل الفيتامينات A و D و E و K، والثاني - جميع فيتامينات B والفيتامينات C و H (البيوتين). وبطبيعة الحال، تؤثر الذوبان بشكل كبير على الامتصاص.
يمكن للفيتامينات التي تذوب في الدهون أن تمر إلى البيئة المائية فقط كجزء من المذيلات التي تتشكل أثناء استحلاب الدهون مع الصفراء (الأملاح الصفراوية) في الأمعاء الدقيقة القريبة. ويتم امتصاص هذه الفيتامينات أيضًا هناك، أي. إطلاقها من المذيلات إلى خلايا جدار الأمعاء (الخلايا المعوية)، ونقلها عن طريق البروتينات السكرية الخاصة (الكيلومكرونات) من سيتوبلازم الخلايا المعوية إلى اللمف والدم. يحدث امتصاص الفيتامينات التي تذوب في الدهون بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي ويعتمد على وجود الدهون في الكيموس.
عند الشفط الفيتامينات القابلة للذوبان في الماءيلعب الانتشار السلبي دورًا مهمًا فقط عند تناول جرعات تحميل (عالية). عند تناول مجمعات الفيتامينات التي تحتوي على مكونات بجرعات وقائية، فإن النقل النشط له أهمية أساسية. تختلف آلية النقل باختلاف الفيتامينات.
تشتمل تركيبة مجمعات الفيتامينات المعدنية الوقائية في أغلب الأحيان على العناصر الكبيرة والصغرى التالية على شكل أملاح: الكالسيوم والمغنيسيوم والحديد والنحاس واليود والسيلينيوم والزنك والمنغنيز.
مثل الفيتامينات، يتم امتصاص هذه المعادن في المقام الأول في الأمعاء الدقيقة. وللانتقال النشط إلى البيئة الداخلية، يتطلب معظمها نواقل. ومع ذلك، فإن خصوصية عملية النقل ليست كبيرة كما هو الحال في حالة الفيتامينات. ولذلك، ليس من غير المألوف أن تتنافس المعادن على آلية نقل مشتركة، عندما يؤدي وجود معدن واحد في الأمعاء إلى تقليل امتصاص معدن آخر. وبالتالي، في وجود الكالسيوم والمغنيسيوم، يمكن أن ينخفض ​​امتصاص الحديد بنسبة 50٪.
يمكن أن تقلل المعادن من امتصاص بعض الفيتامينات، مما يؤثر على قابليتها للذوبان أو يعطل عمل آليات نقل نشطة محددة. وبالتالي فإن أيونات الكالسيوم والمغنيسيوم تقلل من ذوبان الفيتامين، وفي وجود النحاس أو الزنك أو الحديد، ينخفض ​​امتصاص الريبوفلافين.
هناك أيضًا أمثلة على تفاعلات الفيتامينات، عندما يقوم أحد الفيتامينات بتعطيل فيتامين آخر أو تعطيل امتصاصه.
وبالتالي، يقوم فيتامين C بأكسدة الكوبالامين الموجود بالفعل في القرص ويمنع امتصاصه عندما يذوب القرص في الجهاز الهضمي.
العشرات من التفاعلات السلبية المماثلة معروفة بالمغذيات الدقيقة الأساسية الموجودة في مستحضرات الفيتامينات والمعادن المركبة.
لسوء الحظ، فإن أشكال الجرعات الحديثة من مجمعات الفيتامينات والمعادن التي تمت مناقشتها أعلاه لا يمكنها إلا أن تمنع بعض هذه التفاعلات غير المرغوب فيها.
أسهل طريقة هي منع الاتصال غير المرغوب فيه للمكونات أثناء التخزين. على سبيل المثال، يساعد التحبيب المنفصل للمخاليط التي تحتوي على فيتامينات C وB12 على حماية الأخير من الأكسدة.
ولكن إذا كان من الضروري أن تأخذ في الاعتبار العديد من هذه التفاعلات، فإن تعقيد العملية التكنولوجية غير مقبول لأسباب اقتصادية.
يمكن تجنب التفاعلات غير المرغوب فيها للمغذيات الدقيقة في الجهاز الهضمي، عندما يكون للمكونات المضادة مواقع امتصاص مختلفة، وذلك باستخدام حبيبات تختلف في وقت الذوبان أو صنع أقراص متعددة الطبقات عند تناولها على شكل أقراص. لسوء الحظ، يتم امتصاص معظم المغذيات الدقيقة بشكل أفضل في نفس المنطقة من الجهاز الهضمي - في الأمعاء الدقيقة القريبة، والتي يمر عبرها الكيموس في وقت كافٍ. وقت قصير(حوالي 3 ساعات).
على سبيل المثال، من أجل منع انخفاض امتصاص الحديد من قرص معقد من الفيتامينات والمعادن، فقد تم اقتراح وضع الحديد في قلب القرص قليل الذوبان، وإدخال الكالسيوم والمعادن ثنائية التكافؤ الأخرى في الطبقة الخارجية القابلة للذوبان. لسوء الحظ، تبين أن هذه الطريقة غير فعالة، لأنه بحلول الوقت الذي يتم فيه إطلاق النواة وحلها، يكون القرص قد ترك المكان الأمثل للامتصاص في الجهاز الهضمي.
يكاد يكون من المستحيل استخدام الأساليب التكنولوجية لتقليل تأثير التفاعلات السلبية لمركب الفيتامينات المعدنية على المسارات الأيضية في الجسم. وهذا يتطلب تغييرًا منسقًا في الحرائك الدوائية للمكونات.
أقصى طريقة فعالةلمنع التفاعلات السلبية بين مكونات مجمعات الفيتامينات المعدنية اليوم هو تقسيم تناول المغذيات الدقيقة المضادة على فترات 4 ساعات.

الأدب
1. خاركيفيتش د.أ. علم العقاقير. كتاب مدرسي لطلاب الطب العالي المؤسسات التعليمية. موسكو، دار النشر منزل "جيوتار ميد". 2001.
2. توتيليان في.أ.، سبيريشيف في.بي.، سوخانوف بي.بي.، كوداشيفا في.إيه. المغذيات الدقيقة في التغذية الشخص السليم. موسكو، كولوس. 2002.
3. كورزافيخ إ.أ.، روميانتسيف أ.س. الأقراص وأصنافها، الصيدليات الروسية، 2003، العدد 12.
4. أو إس ميدفيديف في الطباعة
5. Theeuwes F. المضخة الأسموزي الأولية. جي فارم. الخيال العلمي. 64، 1987-1991 (1975).
6. ثيويس ف. وآخرون. المضخة الاسموزية الأولية للإندوميتاسين. جي فارم. الخيال العلمي. 72، 253-258 (1983).
7. سيمينشوك إم آر أفينزا إيلان. العملة. رأي. تحقيق. المخدرات. 3، 1369-1372 (2002).
8. جيانجويدو ريندي وأمبرتو لافورينزا. النقل المعوي الثيامين والقضايا ذات الصلة: الجوانب الحديثة. بروك سوك إكس بيول ميد 2000 224:246-255
9. زيمبليني ج.، جالاوي ج.ر. وماكورميك دي.بي. الحركية الدوائية للريبوفلافين عن طريق الفم أو الوريد في البشر الأصحاء. آم جي كلين نوتر 1996 63:54-66
10. بول هولمان M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. أعيد طبعه من. مجلة الكلية الأسترالية للطب الغذائي والبيئي المجلد. 14 رقم 1؛ يوليو 1995: الصفحات 5-16 البيريدوكسين - فيتامين ب-6
11. المفوضية الأوروبية. المديرية العامة للصحة وحماية المستهلك. المديرية ج – الفتاوى العلمية . ج3- إدارة اللجان العلمية II؛ التعاون العلمي والشبكات. اللجنة العلمية للأغذية. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 نهائي. 28 نوفمبر 2000
12. ترابر إم جي، ريدر دي، أكوف آر في، راماكريشنان إس، بروير إتش بي، كايدن. فيتامين ه
دراسات الاستجابة للجرعة في البشر باستخدام RRR-alpha-tocopherol المخفف. آم جي كلين نوتر 1998؛ 68: 847-53.
13. Pereira SP، Shearer M J، Williams R، Mieli-Vergani G. لا يمكن الاعتماد على الامتصاص المعوي للفيلوكينون المختلط (فيتامين K1) عند الرضع الذين يعانون من فرط بيليروبين الدم المترافق: الآثار المترتبة على الوقاية عن طريق الفم من نزيف نقص فيتامين K. قوس. ديس. طفل. الجنين حديثي الولادة إد. 2003; 88:F113-F118.
14. براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,752,479.
15. شيخ إي.في. حالة الفيتامين واستعادته باستخدام التصحيح الدوائي مستحضرات فيتامين. أطروحة للحصول على درجة الدكتوراه في العلوم الطبية. الكباش. موسكو، 2002.