Сравнителни характеристики на бионаличността на липофилни и хидрофилни лекарства. Хидрофилни - липофилни основи. #1 Абсорбция на лекарства чрез филтриране

Въведение Мехлемите са едни от най-старите лекарствени форми (ЛФ) на официалната медицина. Ние знаем за лечебните свойства на мехлемите от древен Рим, особено популярни са мастните масла с тамян. Без тях беше невъзможно: сапунът все още не беше изобретен, пемзата се използваше за отстраняване на мазнини и мръсотия, а мехлемът, използван след това, се превърна в лекарство. Най-разпространените основи за създаване на мехлеми по това време са вазелинът и ланолинът. В наши дни мехлемите са най-често използваната форма в дерматологията. лекарства. Терапевтичният ефект от използването на конкретен мехлем до голяма степен зависи от неговата основа. Обикновено основата на мехлема е: вазелин, ланолин, мазнина или емулсионна грес, пречистена свинска мас и понякога растителни мазнини. как средство за защитаВ същото време се появяват и някои мехлеми (нафталан, грес). Целта на работата е експериментално и технологично обосноваване на съставите, производствените технологии и качествената оценка на ефективността на хлорофилипт LF - гел, произведен на различни основи за лечение на инфекции на горните дихателни пътища. Цели: 1. Анализирайте научен материал от различни литературни източници 2. Обосновете и разработете съставите и технологичното производство на гелове, съдържащи хлорофилипт 3. Провеждане на биофармацевтични изследвания in vitro за избора на ексципиенти при създаването на лекарствени форми, съдържащи хлорофилипт 4. Оценяване на качеството от готовата лекарствена форма, съдържаща хлорофилипт

Глава 1. Литературен преглед

Общи понятия

Мехлемите са лекарствени форми за външна употреба, които имат мека консистенция. При нагряване или в резултат на триене те омекват и стават течни.

Мехлемите са една от най-старите лекарствени форми. Те намират приложение в различни областилекарство. Те намират най-широко приложение в офталмологичната, кожната и хирургическата практика.

Мехлемите се прилагат върху кожата, раните или лигавиците чрез намазване, втриване или с помощта на превръзки. Понякога се инжектира в телесни кухини марлени тампони, напоен с мехлем.

Мехлемът съдържа лекарствени вещества и помощни вещества (основа на мехлема). Основата на мехлема придава на мехлема определена консистенция, обем и необходимост физични свойства(вискозитет, топимост и др.). Понякога основите на мехлеми могат да се използват самостоятелно, без да се добавят лекарствени вещества към тях.

1.2. Класификация на меките лекарствени форми

МехлемиВъз основа на вида на основата те се разделят на три групи: хидрофобни (липофилни), хидрофобни абсорбиращи (емулсии) и хидрофилни мехлеми.

Хидрофобни (липофилни) мехлемиприготвен главно на въглеводородна основа (вазелин, Вазелиново масло, парафин) и може да съдържа други липофилни ексципиенти ( растителни масла, животински мазнини, восъци, синтетични глицериди и течност). В състава им могат да се добавят само малки количества вода или водни разтвори. Когато се използват, хидрофобните мехлеми имат оклузивен (предотвратяващ контакт с въздуха) ефект, имат омекотяващ ефект, трудно се отмиват с вода и не се смесват с ексудат.

Резорбционните мехлеми са хидрофобни, но при втриване в кожата могат да абсорбират ексудат. Основите за тях могат да бъдат разделени на две групи:

· хидрофобни основи, състоящи се от въглеводороди и водно-маслени емулгатори (вазелин и ланолин или алкохоли от вълнен восък), към които могат да се добавят значителни количества вода или водни разтвори, за да се образува водно-маслена емулсия;

· хидрофобни основи, които са емулсии вода-масло или масло-вода-масло (вазелин и воден ланолин). Вода или воден разтвор могат допълнително да бъдат въведени в състава им чрез емулгиране.

Хидрофилните мехлеми, като правило, са хиперосмоларни, в резултат на което могат да абсорбират значително количество ексудат, когато се използват. Основите за тях могат да бъдат разделени на две групи:

· водоразтворими основи, които като правило съдържат хидрофилни неводни разтворители и сравнително високи концентрации на водоразтворими полимери;

· водоотмиваеми основи, които освен водоразтворими полимери и хидрофилни неводни разтворители съдържат липофилни вещества. Тези основи обикновено са емулсии масло-вода и изискват наличието на емулгатор масло-вода.

кремовеСпоред състава си се делят на хидрофобни и хидрофилни.

Хидрофобни кремовеприготвен на базата на емулсия вода-масло или масло-вода-масло, стабилизирана с подходящи емулгатори. Хидрофобните кремове използват мастна основа, към която се добавят различни активни лекарствени вещества. Качеството на един крем не се определя от неговия аромат.

Хидрофилни кремовеприготвен на базата на емулсия масло-вода или вода-масло-вода, стабилизирана с подходящи емулгатори. Те също така включват колоидни дисперсни системи, състоящи се от висши мастни алкохоли или киселини, диспергирани във вода или смесени водно-гликолови разтворители, стабилизирани от хидрофилни повърхностноактивни вещества.

ГеловеСпоред вида на дисперсните системи те се делят на хидрофобни и хидрофилни.

Хидрофобни геловеприготвен на базата на хидрофобен разтворител (вазелин или растително масло и др.) и липофилен желиращ агент (полиетилен, алуминиев или цинков сапун и др.).

Хидрофилни геловеприготвен на базата на вода, хидрофилен смесен или неводен разтворител (глицерин, пропилей гликол, етилов алкохол) и хидрофилен желиращ агент (карбомери, целулозни производни).

пастиТе са смес от мазнини или подобни на мазнини съединения и различни прахообразни вещества. Основата на пастата може да бъде ланолин, вазелин, глицерин, ленено семе, зехтин и други растителни масла и най-често техните смеси помежду си.Ако лечебните вещества, включени в пастата, съставляват по-малко от 25%, тогава липсващите количеството се допълва с индиферентни прахове, като нишесте, талк или цинков оксид. Пастите се използват главно за лечение на засегнати, сълзещи участъци от кожата като противовъзпалително изсушаващо средство, а също и в стоматологията.

Линиментиса течни мехлеми. Според характера на дисперсната среда те се разделят на следните групи:

· мастни линименти, които съдържат мастни масла или мастоподобни вещества (ланолин) като дисперсна среда;

· спиртни линименти, които съдържат алкохол или тинктури (най-често тинктура от капсикум);

· вазолименти, които се характеризират с наличието на вазелин;

· сапунено-алкохолни линименти (сапуни), те съдържат алкохолни разтвори на сапун като дисперсионна среда. Сапонимите могат да бъдат течни (ако съдържат калиев сапун) или плътни гелообразни (ако съдържат натриев сапун);

линиментните разтвори са прозрачни смеси от мастни масла с етерични масла, хлороформ, метилсалицилат, етер, терпентин, които съдържат различни твърди лекарствени вещества, разтворими в предписани разтворители;

линиментите-суспензии са двуфазни системи, които представляват суспензии от прахообразни вещества, неразтворими в предписани течности. Класически пример за суспензионен линимент е линиментът на Вишневски;

линименти-емулсии са двуфазни системи, които могат да бъдат емулсия вода-масло или масло-вода. Те се състоят от смес от мастни масла, с алкали или съдържат сапунени разтвори.

супозиторииИма общи и местни действия. Супозиториите с общо действие са предназначени за бързо усвояване на активните вещества в кръвта. Супозиториите с локално действие се използват главно за локално действие лекарствено веществоза това или онова възпалителен процес, за облекчаване на болката и др.

Въз основа на мястото на употреба супозиториите се разделят на три групи: ректални (супозитории) - Suppositoria rectalia, вагинални - Suppositoria vaginalia и пръчици - Bacilli.

Ректални супозиториисе прилагат в ректума и се считат главно за обща лекарствена форма. Те могат да имат формата на конус, цилиндър със заострен край или друга форма с максимален диаметър 1,5 см. Теглото на една супозитория трябва да бъде в диапазона от 1 до 4 g.

Вагинални супозитории вкарва се във влагалището и се използва за локално действие. Те могат да бъдат сферични - globuli, яйцевидни - ovula или под формата на плоско тяло със заоблен край - pessaria. Теглото на супозиториите трябва да варира от 1,5 до 6 g.

Пръчиците се вкарват в уретрата и други канали (шийката на матката, Ушния канал, фистула и раневи трактове). Те имат формата на цилиндър със заострен край и диаметър не повече от 1 см. Масата на пръчката трябва да бъде от 0,5 до 1 g.

Меки желатинови капсулиса предназначени за течни и пастообразни лекарствени вещества и имат твърда обвивка. Те са сферични, яйцевидни, продълговати или цилиндрични по форма с полусферични краища. Има три вида меки желатинови капсули, които се различават една от друга по относителната твърдост на обвивката: меки (Capsulae gelatinosae molles), полумеки (Perlac gelatinosae) и полутвърди (Capsulae gelatinosae durae elasticae).

Мазилкиспоред агрегатното си състояние биват твърди и течни. Според степента на дисперсност масата на пластирите може да бъде сплав, разтвор, суспензия, емулсия или комбинирана система. Въз основа на състава на лепилните маси мазилките се разделят на смоло-восъчни, гумени, оловни и течни. В зависимост от лечебното предназначение и дълбочината на терапевтичното действие пластирите биват епидермални, ендерматични и диадерматични.

Епидермални петнав повечето случаи те не съдържат лекарствени вещества и се използват главно като превързочен материал, за фиксиране на превръзки върху повърхността на кожата, приближаване на ръбовете на раната, маскиране на кожни дефекти и защита от различни вредни фактори на околната среда.

Ендерматични петназадължително съдържат лекарствени вещества с различни терапевтични ефекти. Те се използват за лечение на заболявания кожатана мястото, където е поставен пластирът.

Диадерматични лепенкисъдържат лекарствени вещества, които проникват през кожата и имат общ терапевтичен ефект или действат върху подкожните тъкани. .

1. 3. Основи за мехлеми

Основата в мехлема е активен носител на лекарственото вещество, което влияе върху фармакокинетичната активност, свойствата на консистенцията на мехлема и неговата стабилност.

Основите за мехлеми трябва да отговарят на редица изисквания: те трябва да са индиферентни, да се смесват добре с лекарствените вещества, съдържащи се в мехлема и с вода, да имат мека консистенция и хлъзгави свойства, да проникват в кожата или да образуват само покритие върху нея и лесно да се нанасят. отстранени от кожата. Основите не трябва да се променят по време на съхранение, да реагират с лекарствените вещества, включени в мехлема, или да пречат на тяхното усвояване. Въпреки това, няма основи за мехлеми, които да отговарят напълно на тези изисквания. Следователно, за да се получи необходимото качество на основата, често се използват смеси от различни вещества (сложни мехлемни основи).

Липофилни основи

Тази група включва: мастни, въглехидратни, силиконови основи.

Животински и растителни мазнини

Мазнините са смеси от различни глицеринови естери с едноосновни мастни киселини. Мазнините са неразтворими във вода, като правило, слабо разтворими в алкохол и силно разтворими във въглероден дисулфид, етер и хлороформ. Мазнините са индиферентни, добре се абсорбират, смесват се с много вещества и се отмиват сравнително лесно. Но в същото време те не са достатъчно стабилни и се разлагат (гранясват).

1. Рафинирана свинска мас

Това е прясна топена мазнина от вътрешните органи на прасе - бяла, хомогенна маса, която представлява смес от триглицериди палмитинова, стеаринова, олеинова и линолова киселина, съдържаща малко количество холестерол.

2. Хидрогенирани мазнини

Тези мазнини се получават в резултат на хидрогенирането на различни мастни масла (слънчогледово, соево, фъстъчено, рициново и др.). Консистенцията на хидрогенираните мазнини в зависимост от условията на хидрогениране може да бъде различна - от полутечна до твърда.

3. Телешка мазнина

Рафинирана груба мазнина говеда. В сравнение със свинската мазнина има повече висока температуратопене (40-50 0), по-плътна консистенция и по-лесно се размазват.

4. Мазни масла

Получава се от семена и плодове чрез пресоване.

Мазноподобни вещества (восъци))

Те се състоят главно от естери, образувани от висши едновалентни алкохоли и течни течности. Те са химически стабилни и индиферентни. Много от тях се смесват добре с вода. Те включват:

1. Ланолин

Пречистена, подобна на мазнина, извлечена от водите за изплакване на овча вълна. Съдържа холестерол и изохолестеролови естери на керотинова киселина и палмитинова киселина. Ланолинът е химически близък до човешкия себум.

2. Спермацет

Получава се от кухините на кашалота, разположени под черепа и по гръбначния ръб. Съдържа цетилов естер на палмитинова киселина. Мастна кристална маса бяло. Лесно се топи с вазелин, мазнини и восъци. Във въздуха постепенно пожълтява и гранясва, така че се заменя с цетилов алкохол, получен чрез осапуняване на спермацет. Използва се в сложни основи като уплътнител и емулгатор.

3. Восък жълт и бял

Получава се чрез претопяване на празните пити на пчелите. Те са смес от естери на високомолекулни алкохоли и палмитинова киселина. Съдържа церотична киселина. Има емулгиращи свойства. Повишава абсорбцията на воднисти течности. Бял восък се получава от жълт восък чрез избелване на слънчева светлина. По качество е по-ниско от жълтото, тъй като по време на избелването се замърсява и частично гранясва. Восъкът служи за сгъстяване на мехлеми и увеличаване на техния вискозитет.

Въглеводородни бази

По външен вид и консистенция те са подобни на мазнините. Те са смеси от твърди или твърди и течни наситени въглеводороди. Тези основи се характеризират с висока химическа устойчивост и стабилност при съхранение, не изсъхват, почти не се абсорбират от кожата и трудно се отмиват. Те включват:

1. Вазелин

Получава се в резултат на рафиниране на нефт. Хомогенна пастообразна маса, разтягаща се с нишки. Предлага се в два вида: жълто и бяло, като последното се получава от жълтото чрез избелването му. И двата вида са идентични по своите свойства. Вазелинът е химически безразличен. Може да се съхранява по време на съхранение. Почти не се абсорбира от кожата. Не притежава дразнещ ефект. Не се смесва добре с вода, поради което често се комбинира с ланолин в рецепти.

2. Парафин парафин

Също така се получава от рафиниране на нефт. Бяла, твърда, фино кристална маса, леко мазна на пипане. Не се осапунява от разяждащи алкали. Химически устойчив. Не се смесва добре с вода и други вещества.

3. Вазелиново масло течен парафин

Фракцията на маслото, получена след дестилация на керосин. Безцветна маслена течност.

4. Нафталаново рафинирано масло

Гъста, сиропообразна течност, черна на цвят със зелена флуоресценция и особена миризма.

5. Озокерит, или планински восък

Естествен минерал. Това е смес от високомолекулни въглехидрати от парафиновата серия.

6. Церезин

Получава се от озокерит чрез допълнително пречистване. Напомня свойствата на пчелния восък.

7. Вазелин

Получава се чрез депарафинизация на петролни авиационни масла. Представлява смес от твърд парафин с високо вискозно минерално масло, светлокафява маса.

1.3.2. Хидрофилни основи

Основите от тази група не съдържат мазнини и подобни на тях вещества. Те се смесват във всички пропорции с вода, но са химически нестабилни и реагират с някои вещества. Те се абсорбират добре и лесно се отмиват от кожата.

1. Желатин - глицеринова основа

Смес от желатин (1-3%), глицерин (10-20%) и вода (70-80%). Тази основа разтваря много лекарства, но бързо се влошава, защото е добра среда за микроорганизми.

2. Глицеринов мехлем

Полупрозрачна маса с еднаква консистенция. За да го приготвите, вземете 93 ч. глицерин, 7 ч. пшенично нишесте и 7 ч. вода. Пригответе ex tempore. Разлага се при продължително съхранение

3. Стеаратни основи („изчезващи” или абсорбируеми” основи).

Те са суспензии от стеаратни частици. Техният състав може да бъде различен. Най-често тези основи включват: стеаринова киселина, алкали.

4. Полиетиленгликолови основи

Полиетиленгликолите се получават чрез полимеризация на етиленов оксид в присъствието на вода и калиев хидроксид. Това са двувалентни алкохоли.

5. Основи от неорганични вещества

Сред неорганичните вещества за получаване на основи за мехлеми се предлагат бентонитови глини, алуминиев хидроксид, силикагел, хекторит и някои други под формата на водни гелове. От тях практическа употребаБентонитовите глини са открити главно като основи за мехлеми.

Хидрофилни - липофилни основи

Те включват: безводни сплави на липофилни основи с емулгатори (адсорбционни основи): водно-маслени и масло-водни емулсионни основи.

1. Висши алкохоли - продукти на осапуняване на спермацет: цетил и стеарил;

2. Високомолекулни циклични алкохоли – хидролан, хидрогениран, дезодориран ланолин;

3. Производни на полимеризиран глиценин;

4. Спани – частични естери на сорбитан и висши мастни киселини;

5. Пентол - смес от етери, алкохол, пентаеритритол и олеинова киселина;

6. Мастни захари – частични естери на захарозата с висши мастни киселини

7. Близнаци – получени чрез третиране на участъци с етиленов оксид.

8. Мири – естери на полиоксиетилен гликоли и висши мастни киселини.

9. Брин – естери на полиоксиетилен гликоли и висши алкохоли.

Мехлемите, приготвени на тези основи, се абсорбират добре от кожата и лесно освобождават въведените в тях лекарствени вещества.

1.4 Помощни вещества

1.4.1. Общи понятия

Помощните вещества са допълнителни вещества, необходими за приготвянето на лекарствен продукт. Създаването на ефективни лекарства изисква използването на голям брой помощни вещества. Доскоро ексципиентите трябваше да бъдат фармакологично и химически безразлични. Оказа се обаче, че тези вещества могат значително да повлияят на фармакологичната активност на лекарствените вещества: да засилят ефекта на лекарствените вещества или да намалят тяхната активност, да променят естеството на действие под въздействието на различни причини, а именно образуване на комплекси, молекулярни реакции, интерференция и др.

Според химичната структура помощните вещества са спирали. BMCs включват естествени и синтетични вещества с M.m ≥ 10 000. Молекулите им са дълги нишки, преплетени или навити на топки. ВМС се използват в технологията на всички лекарствени форми: като основа за мехлеми, супозитории, хапчета и др., Като стабилизатори, като удължаващи компоненти, като вещества, коригиращи вкуса. Въвеждането на нови спирали в технологията направи възможно създаването на нови лекарствени форми: многослойни таблетки с продължително действие, спансули (гранули, импрегнирани с разтвор на спирала), микрокапсули; офталмологични медицински филми; детски лекарствени форми.

Помощните вещества са спомагателни съставки на почти всички лекарства и когато се използват, влизат в контакт с органите и тъканите на тялото, така че към тях се налагат определени изисквания.

Трябва да бъдат изпълнени следните изисквания за помощните вещества:

1. Съответствие с медицинското предназначение на лекарствения продукт. Помощните вещества не трябва да повлияват или променят бионаличността на лекарството;

2. Използваните количества трябва да са биологично безвредни и биосъвместими с телесните тъкани и да нямат алергизиращ или токсичен ефект;

3. Помощните вещества трябва да придават необходимите свойства на лекарствената форма: структурно-механични, физикохимични и следователно да осигуряват бионаличност. Помощните вещества не трябва да имат отрицателен ефект върху органолептичните свойства на лекарствените продукти: вкус, мирис, цвят и др.

4. Липса на химично или физикохимично взаимодействие с лекарствени вещества, опаковки и капачки, както и материала на технологичното оборудване при приготвянето на лекарствените продукти и при тяхното съхранение.

5. Съответствие в зависимост от степента на чистота на произвежданото лекарство (като краен продукт) с изискванията за пределно допустима микробна контаминация; възможност за стерилизация.

6. Икономическа достъпност. Необходимо е да се намали списъкът на веществата, използвани в Хранително-вкусовата промишленост. .

1.4.2. Класификация на помощните вещества

Класификацията на помощните вещества се основава на редица характеристики:

1) природа (включително химична структура);

2) влияние върху технологичните характеристики и фармакокинетиката на лекарството.

Въз основа на естеството на ексципиента, той може да бъде разделен на:

1. Естествено

1.1. органични съединения

1.2. неорганични съединения

2. Синтетични и полусинтетични вещества.

Класификация на ексципиентите според ефекта им върху физикохимичните характеристики и фармакокинетиката на лекарствената форма:

1. Образуващи вещества

2. Стабилизатори

3. Солюбилизатори

4. Пролонгатори

5. Коригенти.

1.4.2.1 Класификация по естество на ексципиентите

Естествени помощни вещества

Помощните вещества от естествен произход се получават чрез преработка на суровини, суровини микробен произходи минерали.

нишесте. Състои се от 2 фракции - амилаза и амилопектин. Амилозата се разтваря в топла вода, а амилопектинът само набъбва. Нишестето се използва в твърди лекарствени форми. 10% разтвор се използва като стабилизатор за суспензии и емулсии.

Алгинати– алгинова киселина и нейните соли. Алгиновата киселина - BMC, се получава от морски водорасли.

Агароид-Съставът включва глюкоза и галактоза, както и минерални елементи (Ca, Mg, S и др.). Извлича се от морски водорасли.

Пектин– е част от клетъчните стени на много растения. Има желатинираща способност.

Микробни PS– най-често срещаният е аубазидан – получава се чрез микробиологичен синтез с помощта на дрождевата гъба Aireobasidium pullulans.

Колаген- Източникът е говеда кожа. Получава се чрез обработка с копринена сол. Колагенът се използва за покриване на рани под формата на филми с фурацилин, борна киселина, масло от морски зърнастец, метилурацил, както и под формата на филми за очи с a/b.

желатин– получен чрез изпаряване на остатъци от кожа, ВМС с протеинова природа, съдържа гликокол, аланин, аргинин, левцин, лизин, глутаминова киселина.

От неорганичните полимери най-често се използват бентонит, аеросил и талк.

Бентонит– под формата на минерали с кристална структура с размер на частиците 0,01 mm. имам сложен състав. Обща формула: Al 2 O 3 *SiO 2 *n H 2 O. Способността да набъбват и желират им позволява да се използват в производството на мехлеми, таблетки, прахове и гранули. Бентонитите осигуряват на лекарствата мекота, диспергируемост, високи адсорбционни свойства и лесно освобождаване на лекарствените вещества.

Аеросил– силициев диоксид SiO 2, много лек микронизиран прах с изразени адсорбционни свойства.

Положителните аспекти на използването на естествени ексципиенти са тяхната висока биологична безвредност. Днес 1/3 от помощните вещества са естествени. Растителните биополимери се използват като емулгатори, стабилизатори, пролонгатори и за други цели при производството на лекарствени форми.

Отрицателни страниестествени ексципиенти, те са обект на високо микробно замърсяване и следователно разтворите на PS и протеини бързо се влошават. Използването на стерилизация и добавянето на консерванти може да намали микробното замърсяване на естествените ексципиенти до максимално допустимите стандарти.

Синтетични и полусинтетични помощни вещества

Повече се срещат синтетични и полусинтетични вещества широко приложениев LF технологията. Това се улеснява от тяхната наличност, т.е. възможността за синтезиране на вещества с желани свойства. Например MC производни: Na-сол MC е разтворима във вода, а хидроксипропилцелулозата е неразтворима, така че се използва за покриване на таблетки и дражета за защита на лекарствените вещества от кисела среда стомашен соки т.н.

Специално мястоЦелулозните етери заемат тази група. Те са продукти на заместването на водородните атоми на целулозните хидроксилни групи с алкохолни остатъци - алкиди (при производството на етери) или киселинни остатъци - ацили (при производството на естери).

Метилцелулозаразтворим (MC) – прост етер на целулоза и метанол. Водните разтвори на МС имат високи сорбционни, емулгиращи и омокрящи свойства. Технологията използва 0,5 – 1% водни разтворикато сгъстители и стабилизатори, за хидрофилизиране на хидрофобни основи на мехлеми и линименти, като емулгатор и стабилизатор при производството на суспензии и емулсии, а също и като удължаващ компонент за капки за очи.

Други вещества в тази група: натриево-карбоксиметилцелулоза (Na - CMC), хидроксипропилметилцелулоза и целулозен ацетат.

Концентрираните разтвори на MC, когато се изсушат, образуват прозрачен, издръжлив филм - филмови покрития. Ммм MC 150 – 300 хиляди.

Поливинол– синтетичен водоразтворим винилацетатен полимер, поливинилов алкохол (PVA). Структурна формула[ -CH2 – CH - ] n, където n е броят на структурните единици в макромолекулата.

Полиетиленови оксиди.(PEO – 400) – вискозна безцветна течност, PEO – 1500 – восъци (точка на топене 35 - 41°C). Разтворим във вода, етанол. Използва се в технологията на мехлеми, емулсии, суспензии, супозитории.

спи– сорбитанови естери с висши мастни киселини. Spen –20 е естер на лауриновата киселина, spen – 40 е естер на палмитинова киселина, spen – 60 е естер на стеаринова киселина, spen – 80 е естер на олеинова киселина. Spens са липофилни съединения. Разтворими са в масла и етанол. Образувайте емулсии вода/масло

Близнаци– моноестери на полиоксиетилиран сорбитан (спен) и висши мастни киселини. Tweens се приготвят чрез третиране на пените с етилен оксид в присъствието на NaOH. Tweens се разтварят във вода и органични разтворители. В медицината Tween - 80 се използва за стабилизиране на емулсии и суспензии, включително и инжекционни.

Силикони– органосилициеви полимери. Най-широко приложение намират кремнийорганичните течности (есилон - 4 и есилон - 5). Поради липсата на хим активни групиСиликоните се характеризират с висока химическа инертност: не се окисляват, не са изложени на агресивна среда, имат хидрофобни свойства и са устойчиви на топлина. .

1.4.2.2 Класификация на ексципиентите според техния ефект върху физикохимичните характеристики и фармакокинетиката на лекарството

Формиращи вещества

Тази група помощни вещества се използва като дисперсионна среда (водна или неводна среда) в технологията на течни лекарствени форми, пълнители за твърди лекарствени форми (прахове, хапчета, таблетки и др.), основи за мехлеми, основи за супозитории. Формиращите вещества позволяват да се създаде необходимата маса или обем и да се даде определена геометрична форма. Сред дисперсионните среди за приготвяне на течни дозирани форми най-често се използва вода (пречистена или за инжектиране) като неводни разтворители - етанол, глицерин, мастни масла, вазелин, полиетилен оксид, пропилей гликол и др. В технологията на мехлемите вископластични вещества най-често се използват като основи и хидрофилни. За производството на супозитории се използват вещества и техните комбинации, както неразтворими във вода (какаово масло, бутирол, хидрогенирани масла), така и разтворими (желатин, полиетилен оксиди и др.).

Стабилизатори

Стабилността е свойството на лекарствата да поддържат физични и химични свойства за определено време от момента на освобождаване.

Класификация на стабилизаторите:

1) физични и химични системи:

сладолед; MC производни; микробен PS; PVP; бентонити двойни – 80

2) химикали:

вещества, които инхибират хидролитичните процеси (киселини, основи, буферни системи); вещества, които инхибират редокс процесите (натриев метабисулфит, тиокарбамид, трилон Б и др.)

3) антимикробни стабилизатори (консерванти):

органометални съединения; органични съединения (фенолни алкохоли, киселини, естери, соли на кватернерни амониеви съединения, етерични масла).

Стабилизатори на физични и химични системи имат голямо значениеза хетерогенни системи (суспензии и емулсии), използвани в медицинската практика поради ценни свойства: способността да се произвеждат и използват лекарства от слабо разтворими лекарства.

Химическите стабилизатори се използват в процеса на производство и дългосрочно съхранение на лекарства. Този тип стабилизация е от голямо значение за дозираните форми, които се подлагат различни видовестерилизация, особено термична.

Антимикробните стабилизатори (консерванти) се използват за защита на лекарствата от излагане на микроби. Консервирането не изключва спазването санитарни правилапроизводствен процес, което трябва да допринесе максимално намалениемикробно замърсяване на лекарствата. Консервантите са инхибитори на растежа на онези микроорганизми, които попадат в лекарствата. Те позволяват да се поддържа стерилността на лекарствата или максимално допустимия брой непатогенни микроорганизми в нестерилни лекарства. Консервантите подлежат на същите изисквания като другите ексципиенти. Примери за консерванти: органометални съединения на живак (мертиолат), етилов алкохол, бензилов алкохол, хлоробутанол хидрат, фенол, хлорокрезол и др.

Етеричните масла се използват като консерванти за лекарства за външна употреба (мехлеми, емулсии, мехлеми). Етерични масла, съдържащи фенолни съединения - лаврово, копърово, лавандулово, розово, анасоново, лимоново. Те имат не само консервиращи свойства, но и бактерицидно действие срещу патогенна микрофлоракожа, включително дрожди, които причиняват кандидоза.

Солюбилизатори

Разтварянето е процес на спонтанен преход на неразтворимо във вода вещество във воден разтвор на повърхностно активно вещество. Използването на солюбилизатори дава възможност за получаване на лекарствени форми с неразтворими лекарствени вещества. Това са групи а/б, цитостатици, хормонални лекарства. При използване на Tween - 80 се получават инжекционни разтвори на хормони (вместо таблетки), водни разтвори на камфор (вместо маслени) и др. В този случай се постига бърза и пълна резорбция на лекарството, което може да доведе до намаляване на дозата на лекарството

Пролонгатори

Пролонгаторите са спомагателни вещества, които увеличават времето на престой на лекарствата в организма.

Компонентите за удължаване, в допълнение към изискванията за ексципиентите, трябва да включват и поддържане на оптимално ниво на лекарството в организма и липса на резки колебания в концентрацията му. Максималната концентрация на лекарството в кръвта е право пропорционална на приложената доза, скоростта на абсорбция и обратно пропорционална на скоростта на освобождаване на веществото от тялото.

Съществуват различни технологични методи за удължаване на лекарствата: повишаване на вискозитета на дисперсионната среда (капсулиране на лекарството в гел); затваряне на лекарственото вещество във филмови обвивки; суспензия на разтворими лекарствени вещества; създаване на офталмологични лекарствени филми вместо разтвори и др.

Най-предпочитано е лекарственото вещество да се затвори в гел или да се използват неводни разтворители (РЕО-400, масла и др.) като дисперсионна среда. Като гел за продължителни лекарства често се използват разтвори на ВМС с различни концентрации, което позволява да се регулира времето за удължаване. Такива вещества включват MC, CMC и натриев CMC (1%), PVP, колаген и др. ВМС. (пример – капки за очи под формата на 10% разтвор на сулфацил натрий, удължен с 1% МС).

Коригенти

Те включват помощни вещества, които позволяват коригиране на вкуса, цвета и миризмата на различни лекарствени вещества. По-често се използва в детската практика. Като коригиращи вещества се използват естествени и синтетични вещества под формата на разтвори, сиропи, екстракти и есенции. Сиропи: захарен, черешов, малинов, женско биле. Подсладители – захароза, лактоза, фруктоза, сорбитол, захарин. Най-обещаващ е сорбитолът, който е и консервант. Ароматизаторите включват различни спирали, които обгръщат лекарствени вещества и вкусови рецептори на езика - агар, алгинати, МС и пектини. Етерични масла: мента, анасон, портокал.

Глава 2. Материали и методи на изследване

Материал:хаван и пестик, мерителни прибори, тара везни, ръчни везни, водна баня, хладилник, предметни стъкла, пречистена вода, вещества PEG-400, PEG-1500, глицерин, Na-CMC, 1,4% разтвор на натриев бикарбонат, алкохолен разтворхлорофилипт 1%.

Изследователски методи:

Органолептични методи за анализ:определяне на цвят, мирис и вкус (суббукален гел) LF.

Определяне на хомогенност.Две проби се поставят върху предметно стъкло. Покрийте с второ предметно стъкло и натиснете силно, докато се образуват петна с диаметър около 2 см. При изследване на получените петна с просто око (на разстояние около 30 см от окото) не трябва да се откриват видими частици в пробите.

Определяне на общия микробен брой (TMC):Мек LF в количество 1 g се претегля при асептични условия, прехвърля се в епруветки с 10 ml стерилен 1,4% разтвор на натриев бикарбонат за диспергиране, което се извършва чрез въртене на епруветката между дланите за 2-4 минути, 0,5 ml от полученият разтвор се инокулира в петриеви блюда МРА среда. Поставете инокулираните блюда в термостат за 48 часа, след това пребройте броя на колониите и определете броя на бактериите за 1 ml или 1 g проба.

Общо микробно число (TMC) - броят на микроорганизмите, съдържащи се в 1 g (ml) от лекарството, се определя от броя на отглежданите колонии.

Определяне на общия брой гъби:Определянето на общия брой гъби се извършва върху твърда среда на Сабуро, върху която се посява 0,5 ml от целия или разреден в съотношение 1:10 препарат. Посевите се инкубират при 24°С в продължение на 5 дни, след което се преброява броят на порасналите колонии и се определя броят на гъбите в 1 ml (1 g) от лекарството.

Качествено определяне на опортюнистични и патогенни микроорганизми

Определяне на бактерии от семейство Enterobacteriaceae (род Escherichia, Salmonella, Shigella):Засяването на лекарствата се извършва върху среди с ендо и бисмут-сулфитен агар. Идентифицирането на ентеробактериите се извършва, както следва: ако пробата съдържа грам-отрицателни неспорови бацили, които дават отрицателна реакция на цитохромоксидазата, ферментират глюкозата и редуцират нитратите в нитрити, тестовият препарат съдържа бактерии от семейство Enterobacteriaceae.

Определяне на патогенни стафилококи. (Стафилококус ауреус):Определянето на патогенни стафилококи се извършва чрез инокулация върху жълтъчно-солев агар. Тази сряда патогенни стафилококипричиняват разграждането на лецитина, което се проявява в образуването на зона на мътност около колониите с ирисцентен ореол по периферията. Изолираната чиста култура се изследва за наличие на плазмокоагулаза.

Наличието на условно патогенни и патогенни микроорганизми в лекарствените продукти е недопустимо. В съответствие с изискванията на Държавната фармакопея от XI издание са приети следните критерии за оценка на микробното замърсяване на лекарствата (Таблица 1).

Таблица 1. Норми за максимално допустимо съдържание на непатогенни микроорганизми в лекарствени форми

Не се допуска наличието на чревни тати, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. . .

Глава 3. Резултати от нашите собствени изследвания

Приготвяне на мек LF (гел), съдържащ хлорофилипт на базата на PEG-400, 1500 и глицерин и Na - CMC.

Rp: Chlorophillipti spirituosae 1.0

Фармакодинамика– въздействието на лекарствените вещества върху организма. Фармакокинетика- ефект на тялото върху лекарството.

1. засмукване
2. разпространение
3. депозит
4. биотрансформация
5. екскреция

Всмукване– изтичане на вещества от мястото на инжектиране в кръвта. Транспорт през мембраната:

1. пасивна дифузия (липофилни вещества)
2. филтриране
3. активен транспорт

Пасивната дифузия зависи от:

1. липофилност на фазата
2. площ
3. диаметър на порите на мембраната
4. степен на йонизация слаби електролити(прониква нейонизирана форма)

Степента на йонизация на слабите електролити зависи от:

1. pH на околната среда (повишава се за киселини в алкална среда, за основи в кисела среда); Йонният капан работи на този принцип - незаредена молекула навлиза в среда, където се йонизира и следователно остава там
2. свойства на веществото (способност за йонизиране)

Характеристика на способността за йонизация е йонизационната константа - К йонизация. Тази константа е числено равна на концентрацията з+ при което ½ от молекулите на веществото са йонизирани. Подобен е показателят pK a. За разлика от Към йонизация, то е числено равно pH(не концентрация з + , както в случая Към йонизация), в който ½ от молекулите на веществото са йонизирани. pKa = - lgK a(До йонизация =К аза киселини и Kbза основание). Формула на Ханделсън-Хаселбахсвързва pH и pKa индикатори. pH-pK a =lg/ (за киселини) pH-pK a =lg[B]/ (за основи) Липофилни неполярни съединенияпроникват през мембраната след дифузия в липидната фаза (лесно проникват в клетката). Хидрофилните вещества проникват в клетките:

1. филтриране (с вода през водни пори) или пасивна дифузия във водната фаза (само малки молекули). Това означава, че хидрофилните вещества (приложени например интравенозно) могат да проникнат през междуклетъчните пространства в ендотела на бъбречните гломерули и капиляри.

Бележки: а) Б мозъчни капиляриняма пропуски, т.е. Образува се BBB (кръвно-мозъчна бариера). Но има едно място в мозъка, където хидрофилните вещества все още могат да проникнат в мозъчната материя - тригерната зона на центъра за повръщане. б) Малки празнини между епителни клетки на стомашно-чревния трактПоради това усвояването на полярните продукти е трудно. в) Между епителните клетки на бъбречния тубул(но не гломерул) няма междуклетъчни пространства, следователно полярните съединения не се реабсорбират.

1. чрез активен транспорт и улеснена дифузия

Свойства на активния транспорт:

• специфичност
• наситеност.

Разлики между улеснена дифузия и активен транспорт:

1. Улеснената дифузия се осъществява по градиент на концентрация, без консумация на енергия.
2. Активният транспорт протича срещу градиент на концентрация, изискващ разход на енергия.

Вещества, които се транспортират активно:

1. хранителни вещества: захари, нуклеинови киселини, аминокиселини
2. Някои лекарствени вещества (структурни аналози на хранителни вещества), например леводопа (DOPA), се превръщат от тялото в допамин, използват се за лечение на паркинсонизъм и се транспортират активно, когато се абсорбират.

Пример:

1. Пентаминът (ганглионен блокер) е бикватернерно съединение => лошо се абсорбира, прилага се интрамускулно.
2. Мекамиламин (?) (ганглиоблокер) (вторично амониево съединение, никотиново производно) => лесно се абсорбира.
3. Тубокурарин (курареподобно съединение) е хидрофилно съединение, слабо абсорбирано, прониква в кръвта при интрамускулно приложение.
4. Прозерин ("неостигмин", AChE блокер) - повишава концентрацията на ацетилхолин в синаптичната цепнатина => улеснява нервно-мускулното предаване (лечение на миастения гравис). Прилага се 4 пъти на ден (подкожно - 0,5 mg, орално - 15 mg, това е разликата между интравенозните и ентералните дози поради факта, че това вещество се абсорбира слабо в червата)
5. Активните вещества на много растения са алкалоиди (слаби основи)

Разпределение.Зависи от хидрофилни, хидрофобни свойства. Биотрансформация.Липофилните вещества се метаболизират от чернодробната микрозомална окислителна система (ензими на ендоплазмения ретикулум) в хидрофилни вещества, които лесно се екскретират от тялото. Премахване:

1. филтриране
2. секреция в проксималните тубули
3. реабсорбция в дисталните тубули (липофилни вещества)

За по-добро излюпванеЛекарствата понякога се възползват от свойството на заредените молекули да дифундират слабо през биологичните мембрани. Например, за да се отстрани фенобарбитал (слаба киселина), бъбречният филтрат се алкализира чрез въвеждане на бикарбонат (с принудителна диуреза).

Клинична фармакокинетика.

Еднокамерен модел.

Явно Vd(обем на разпределение) – хипотетичният обем телесна течност, в която след венозно приложениевещества при условие, че са моментни и равномерно разпределение. (т.е. концентрация на веществото = плазмена концентрация). Пример:

1. V d =3l, което е приблизително обемът на кръвната плазма (следователно веществото не е напуснало съдовото легло); Ето как се разпределя хепаринът (V d =3,6 l)
2. V d = 15 l, което е общият обем на плазмата и интерстициалната течност (следователно веществото излезе извън съдовото легло, но не премина вътре в клетките)
3. V d =40 l, което е по-голямо от общия обем на плазмата и интерстициума (следователно веществото се разпределя между плазмата, интерстициума и прониква в клетките (липофилни неполярни).
4. V d =400 l, веществото е много малко в кръвната плазма.

Естеството на промените в концентрацията на вещество в плазмата може да бъде различно:

1. Кинетика от първи ред

определена частвещества. Кинетиката от първи ред се характеризира с елиминационна константа ( К е , К ел . ). Пример: Приложени са 10 mg вещество. За горния пример К ел . е 0,1 h -1 .

1. Кинетика от нулев порядък

– продукция за единица време определено количество вещество (за етанол ~ 10 g/час).

Дифилните основи понякога са много сложни състави, които имат свойствата както на липофилни, така и на хидрофилни основи. Осигуряват добро усвояване на лечебните вещества, имат добра консистенция и не забавят природния газо- и топлообмен на кожата.

По този начин те имат по-оптимални свойства от липофилните и особено въглеводородните основи. Условно те се разделят на абсорбционни (способни да абсорбират значително количество вода или водни разтвори) и емулсии.

Съставът на основите за абсорбиращи мехлеми включва липофилни компоненти: вазелин, растителни масла, вазелиново масло, церезин и емулгатори от типа w/o (безводен ланолин, емулгатор № 1, емулгатор Т-2, дестилирани моноглицериди, алкохоли от вълнен восък, хидролин , пяна, пентод, цетилови алкохоли, стеаринови алкохоли).

От абсорбционните основи най-широко използвани са различни сплави от вазелин с безводен ланолин: основата за приготвяне мехлеми за очи(9:1) и основа за приготвяне на мехлеми с антибиотици (6:4). За приготвяне на мехлеми със сяра, цинков оксид, салицилова и борна киселина, хидрокортизон, катран, калиев йодид, ихтиол, стрептоцид и др. със срок на годност 2 години може да се използва абсорбираща основа със следния състав: вълнени восъчни алкохоли 6 g, церезин 24 g, вазелин 10 g, вазелиново масло 60 g. Ако церезинът се замени с парафин, получаваме абсорбция основа, която се използва за приготвяне на мехлем "Салипар" ( салицилова киселина 2%).

Емулсионните основи от типа w/o могат да бъдат представени от добре познатата последователна водно-вазелинова емулсия (за състава вижте таблица 19.6). Тази основа се предлага като заместител на свинската мазнина. Трябва да се използва за приготвяне на следните мехлеми: проста сяра, с калиев йодид, с терпентин, "Sunoref" и др. Лесно абсорбира вода и глицерин (100%), етилов алкохол (25%), димексид (35%), водни и спиртни тампони. Например мехлемът от невен има следния състав: тинктура от невен 10 g, водна емулсия - вазелин 90 g.

За приготвяне на мехлеми с антибиотици, които са слабо разтворими и нестабилни във вода, основите "Esilon-1" (esilon-аерозолова основа - 45%, хидролина - 5%, PEO-400 - 20%, пречистена вода - 30%) и “Есилон-1” 2” (есилон-аеросилна основа - 45%, хидролин - 5%, пречистена вода - 50%). При приготвянето им есилон-аеросилната основа се смесва с хидролин при температура 50-60 ° C (на водна баня) и се добавят хидрофилни компоненти при непрекъснато разбъркване.

Забележителни са основите, които съдържат пентолови емулгатори: пентол 2 g, вазелин 38 g, пречистена вода 60 g и сорбитан олеат: сорбитан олеат 2,5 g, вазелин 47,5 g, пречистена вода 50 g. Основите се приготвят чрез сливане на емулгатора с вазелин и постепенно добавяне на вода към полуохладената сплав, докато се разбърква. Основите са стабилни при съхранение условия на стаятаи имат плътна кремообразна консистенция, лесна за нанасяне върху кожата.

О/В емулсионните основи лесно освобождават лекарствени вещества, смесват се с водни разтвори на вещества и секрети от рани и осигуряват охлаждащ ефект и овлажняващ ефект. Мехлемите, приготвени на тези основи, могат да се прилагат върху големи участъци от кожата, без да се нарушава изпотяването (отделянето на водни пари и газове от кожата), а лечебните вещества лесно се абсорбират от тях.

О/В емулсионните основи най-често включват нейонни (Tween) или йонни (емулгатор № 1, емулсионни восъци, натриев лаурил сулфат, натриев етерил сулфат) емулгатори. Емулгатор № 1 може да се използва като част от мехлеми, които включват сок от алое, растителни масла, вазелиново масло, вазелин, парафин, глицерин, натриев CMC, алкохол и водни разтвори на лекарствени вещества.

Една част от емулгатора N91 може да емулгира девет части вода. Емулгатор № 1 се използва широко в производството на мехлеми (алое, синтомицин, стрептоцид, тезан и др.) И мехлеми ("Випросал", "Ундецин", "Зинкундан" и др.). Tween-80 (мехлеми с амфотерицин В, декамин, прополис) се използва много по-рядко.

За приготвяне на мехлеми с анестетици (анестезин, лидокаин, новокаин, дикаин и др.) Се използва основа на базата на емулсионни восъци (Таблица 19.6).

Въз основа на способността на лекарствените вещества да се абсорбират от мехлемите през кожата, всички мехлемни основи могат да бъдат поставени в следната последователност: хидрофилни гелове - емулсионни основи от типа o/w - емулсионни основи от типа w/o - абсорбция - хидрофобен. Въпреки това, както показва практиката, може да има изключения. На първо място, трябва да вземете предвид ефекта на лекарственото вещество, неговите свойства, възможното взаимодействие с компонентите на мехлема и други фактори.

По този начин във фармацевтичната практика има значителна гама от мехлеми с различни свойства. Добавянето на отделни компоненти на мехлема (разтворители, повърхностноактивни вещества, сгъстители, активатори на абсорбция и др.) Към тях може значително да подобри тяхното качество и да повиши ефективността на мехлема.

Фармакокинетика

Цел на лекцията

познава основните понятия на фармакокинетиката:
пътища на приложение на лекарства, характеристики
ентерален и парентерален начин
Въведение
абсорбция и разпределение
биотрансформация
отстраняване на лекарства от тялото.

Конспект на лекцията

Концепцията за "фармакокинетика"
Обща характеристика на пътищата на приложение
Пътищата на преминаване на лекарствата в тялото
засмукване
разпространение
биотрансформация
екскреция
Елиминиране. Полуживот

Фармакокинетика

Секция по обща фармакология
изучава пътища на администриране, процеси
абсорбция, разпределение,
биотрансформация
(неутрализиране) и отстраняване.
От фармакокинетичните характеристики
зависи от скоростта на настъпване на ефекта,
продължителност на действие, степен
отрицателни ефекти върху тялото

Фармакокинетична схема на лекарствата в организма

Лекарство
Какво
организъм
прави с
лекарство?
Организъм
Освобождаване от лекарствена форма
Проникване (абсорбция, абсорбция, транспорт)
лекарства в клетките на органите и тъканите
Разпределение в тялото в органи, тъкани, течности
Трансформации, които инактивират лекарството и
насърчаване на отделянето от тялото
Отстраняване на лекарства и продукти от тяхната трансформация
тяло

Пътища на приложение

Ентерално (чрез
стомашно-чревни
тракт)
Парентерално
(заобикаляйки стомашно-чревния тракт)
Орален
Под езика
Ректално
Ч-з 12бр
Трансбукален
Инжекционен
Вдишване
Трансдермално
Интраназално и др.

Поведение на наркотиците
на различни места за инжектиране

Оралният начин на приложение е най-трудният за лекарството,
защото
преди да влезе в кръвта трябва да преодолее
двама най-активни
вътрешни бариери - черва и черен дроб

За прилагане на лекарства
вътре е типично:
Зависимост от слаба абсорбция
електролити в зависимост от pH на средата.
Зависимост на абсорбцията от характера
съдържанието на стомашно-чревния тракт.
Зависимост на абсорбцията от интензитета
подвижността на стомашно-чревния тракт.

Ректалният начин на приложение се използва за
стомашно-чревни заболявания, педиатрия, гериатрия,
проктология или в безсъзнание
състояние, неконтролируемо повръщане. Използвайте
супозитории и клизми. Задължително
проверка на дозите.
1/3 от лекарството навлиза в общия кръвен поток,
заобикаляйки черния дроб, навлиза в хемороидите
вени, пълнота и скорост на усвояване
по-бързо.
Сублингвален път - резорбция
осъществява се през горната празна вена,
заобикаляйки черния дроб (нитроглицерин, хормони)
Букално – букално прикрепен
полимерно фолио, за целта
удължаване на ефекта на лекарството.

Характеристики на инжекционните пътища на приложение

Можете да приложите интрамускулно:
1. Изотонични разтвори.
2. Маслени разтвори.
3. Претеглете.
Не могат да се прилагат суспендирани вещества:
1. Интравенозно.
2. Интраартериален.
3. Под мембраните на мозъка.
Лекарствените форми трябва да бъдат
стерилен за поставяне:
1. Под кожата. 2. В мускула. 3. Във вена. 4. Б
артерия 5. В конюнктивалната кухина

предимства
усложнения
Бързина
действия
Локализация
действия
Високо
бионаличност
точност
дозиране
Възможно проникване
чрез GEB
недостатъци
Сложност
Въведение
болезненост
Обучени
персонал
Специален инструмент
Нарушение
правила
асептика
погрешно
всеки избор
места
инжекции
Съответствие
стерилност
Нарушения
технология
екзекуция
Инфилтрирайте
Абсцес
сепсис
Серум
хепатит
СПИН
Инфилтрати
Щета
надкостница,
съдове
(некроза,
емболия),
нерв
(парализа,
неврит)
Разбиване
игли
Емболия
Некроза
хематом

вдишване
Вдишване (газ)
или аерозол)
Абсорбция през белите дробове
алвеоли (s=100m2), заобикаляйки стомашно-чревния тракт
При астма, анестезия,
противовъзпалително и
антибактериални лекарства
Бързина на действие, простота и
удобство, високо
бионаличност
Стриктно спазване
възможно дозиране
рефлексно спиране
дишане
трансдермален
Приложение върху кожата:
електрофореза, дискове,
филми, мехлеми
Проникване през
кожата, заобикаляйки стомашно-чревния тракт,
удължаване на действието,
постоянен
концентрация,
стабилен ефект
противовъзпалително,
болкоуспокояващи,
нитроглицерин
Удължаване
Простота и удобство
Висока бионаличност

Абсорбция (абсорбция)

Абсорбция (абсорбция)
Голямо въздействие върху проникването
лекарствено вещество
има pH стойността на средата отстрани
бариера (клетъчна мембрана)
Клетъчната мембрана е протеиново-фосфолипидна система:
Външният слой се състои от двойно
липиден слой
Вътрешният слой е двуслоен
фосфолипиди

Биологични бариери

Лигавиците на стомаха, червата,
устната кухина и назофаринкса
кожа
Капилярна стена (хистохематична
бариера)
Кръвно-мозъчна бариера (BBB)
Плацентарна бариера
Епител на млечната жлеза
Бъбречен епител

Преминаване на лекарството през бариери (транспортни механизми):

Пасивен транспорт или
Проста дифузия - базирана на разликите в концентрацията,
спонтанно движение към по-ниска зона
концентрация, по градиент на концентрация. (липофилен
водоразтворимите вещества (алкохол, хлороформ) не проникват.
Йонен транспорт – дифузия през йонни канали
Филтриране - (функция на бъбреците) под въздействието на налягане (
вода, урея. захари и други незаредени водоразтворими
вещества)
Осмозата е дифузия на вода в област с по-голяма концентрация
разтвор (хипотоничен, изотоничен, хипертоничен
средна) например солни лаксативи, диуретици
Активен транспорт – с повишаване на концентрацията
вещества, извършвани от протеини носители с цената
енергия, наситен процес (аминокиселини, пурини)
Пиноцитоза - абсорбция, улавяне на макромолекули (протеини, хормони)
с разход на енергия

Резорбция на лекарства от червата срещу
може да се осигури концентрационен градиент
Активен транспорт
Активен транспорт на лекарства през
мембрани
чревни епителни клетки:
1. Изисква разход на енергия.
2. Може да се извърши срещу градиент на концентрация.
3. Осигурява усвояване на някои хидрофилни
полярни молекули.
4. Е наситен процес.
Резорбция на лекарства от червата чрез
филтриране:
1. Зависи от размера на молекулите на лекарствените вещества.
2. Характеристика на малки хидрофилни молекули.
Основни механизми на абсорбция на лекарства
за подкожно и интрамускулно приложение:
1. Пасивна дифузия.
2. Филтриране през междуклетъчните пространства

Абсорбция на слаби електролити от стомашно-чревния тракт по време на
тъй като тяхната степен на йонизация се увеличава, тя отслабва
Лекарствата, които се дават през устата, обикновено са
абсорбирани чрез пасивна дифузия.
Скорост на пасивна дифузия на липофилни
лекарства през епитела
храносмилателният тракт се определя от:
1. Степента на липофилност на веществото.
2. Концентрационен градиент.
В киселата среда на храносмилателния тракт трябва
слабо киселинните лекарства се абсорбират по-добре
вещества
В алкалната среда на храносмилателния тракт
лекарствените вещества се абсорбират по-добре,
са слаби основания
Добър за интрамускулно приложение
абсорбиран:
както липофилни, така и хидрофилни съединения.

Чрез хистохематични бариери от кръвта
проникват по-лесно в тъканите:
Неполярни липофилни съединения.
По-равномерно разпределени в
тяло:
Липофилни съединения.
Лекарства, свързани с
протеини в кръвната плазма Не показват
фармакологична активност.
свързване на лекарства към
протеините на кръвната плазма ги предотвратява
бъбречна екскреция

Разпределение

Скоростта на атака зависи от разпределението
фармакологичен ефект,
неговата интензивност и продължителност
Разпределението е в ход
с различна скорост и равномерност

Неравномерното разпределение се дължи на
разлики в пропускливостта на биобариерите,
интензивност на кръвоснабдяването на тъканите.
Лекарствата са неспецифични и обратими
се свързва с плазмените протеини (сила
комуникацията влияе върху скоростта на атаката
ефект и продължителност на действие)
Има динамичен баланс между
свободна и свързана фракция на лекарството
Свободна фракция на лекарството
дифундира от съдовото легло и
разпределени във водната фаза на тялото.
Отлагат се липофилни вещества
мастна тъкан, създавайки депо
Те се натрупват и в костната тъкан и
съединителната тъкан

Състояние на лекарственото вещество
след абсорбиране
в кръвта

Скоростта на разпространение на лекарствата в тялото
бърз
бавен
умерено
В тъкани и органи
с интензивен
кръвоснабдяване:
мускули,
черен дроб, бъбреци
В кръвта и
интерстициален
течности
В костите, косата.
нокти,
стъкловидно тяло
Основни определящи фактори
разпределение на лекарствата в тялото
Особености
лекарство
Начин на приложение
Способност
преодоляване
биобариери
органотроп
ност
Скорост
кръвотечение
Интензивност
кръвоснабдяване

Разпределение

Обемът на разпределение показва:
В какъв обем течност трябва
разпределят веществото, което навлиза в кръвния поток,
така че концентрацията му да е равна на концентрацията
вещества в кръвната плазма.
Индикатор за обем на разпределение:
Дава представа за роднината
разпределение на лекарството между
кръвна плазма и други телесни течности.
Свързване на лекарства с протеини
кръвната плазма намалява своя обем на разпределение.

Биотрансформация

Това е биохимичен процес на трансформация
чуждо вещество (ксенобиотик) в
водоразтворим (по-йонизиран,
полярно) състояние за бързото си
екскреция.
Процесът е ензимен. Течове в
главно в епителните клетки на черния дроб.
Необходимо е да се намали дозата на лекарството, когато
чернодробно заболяване.
Малки количества са инактивирани
в тъканите на стомашно-чревния тракт,
бели дробове, кожа и кръвна плазма.

Фактори, влияещи върху метаболизма

Основни метаболитни пътища
Лечебни вещества
Метаболитен
Трансформация
Окисляване
Възстановяване
Хидролиза
Замяна на радикали
и други
Отказ или загуба
фармакологичен
дейност
Конюгиране на молекули
лекарствени вещества
и неговите метаболити
с глюкуронова, сярна,
Фосфор и др
киселини
Повишена разтворимост
във вода и ускорение
отделяне от тялото

Биотрансформация

чернодробни микрозомални ензими
нямат субстратна специфичност
Преобладаваща посока на промените
лекарствени вещества под въздействието на микрозомални
чернодробни ензими:
1.Повишаване на хидрофилността.
2. Намалена фармакологична активност.
3. Увеличаване на полярността
Микрозомалните чернодробни ензими засягат
главно на липофилни съединения
по време на биотрансформация на лекарствени вещества може
образуват се фармакологично по-активни вещества
(пролекарства), продукти на биотрансформация на лекарства
веществата може да са по-токсични от оригинала
връзки
Повишена активност на микрозомалните чернодробни ензими
обикновено (индукция)
1. Намалява продължителността на действие на лекарствата
финансови средства.
2. Намалява концентрацията на лекарства в кръвта
3. води до пристрастяване (толерантност, адаптация)

Екскреция
бъбреци
червата
жлези
бели дробове

Пътища за елиминиране

Принципи на отделяне на вещества от бъбреците

Елиминирането на вещества зависи от тяхната разтворимост във вода и реакцията
урина.
За да се ускори екскрецията на слабо киселинни съединения от бъбреците, реакцията
първичната урина трябва да се промени:
Към алкалната страна.
За да се ускори отделянето на слаби основи от бъбреците, реакцията
първичната урина се променя:
Към киселата страна.
При алкална реакция на урината киселинните вещества се елиминират по-бързо
съединения, това свойство се използва при отравяне с лекарства
(алкалоиди)
Способността да се натрупват в органите по пътя на отделяне и създаване
там високи концентрации се използват за медицински цели
(нитроксолин) и това трябва да се има предвид при усложнения
(сулфонамиди)
Необходимо е да се намали дозата на лекарството за бъбречни
недостатъчност и чернодробна патология.
В бъбречните тубули се реабсорбират слабо и по-бързо
се показват:
1. Полярни връзки.
2. Хидрофилни съединения
Бъбреците имат ограничена филтрация на вещества, свързани с протеини
кръвна плазма.

Кръгове на циркулация
лекарствени вещества
в организма
Обратен
засмукване
В кръвта

Липофилни вещества в сравнение с
хидрофилен:
1. Добре се абсорбира при ентерално приложение.
2. Разпределени по-равномерно в тъканите
тяло.
3. Лесно се реабсорбира в бъбреците.
Полярни лекарства:
1. Лошо се абсорбира при ентерално приложение.
2. Те преминават лошо през хистохематични бариери.
3. Добре се екскретират непроменени от бъбреците.

Елиминиране

Процесът на освобождаване на тялото от лекарства
вещества в резултат на инактивиране и елиминиране.
Време на полуразпад на лекарството T 1/2 Период на полуразпад
елиминиране):
Времето, през което концентрацията на дадено вещество в
кръвната плазма намалява наполовина.
Константата на скоростта на елиминиране показва:
каква част от веществото е налично в тялото
отстранени от тялото за единица време
чрез биотрансформация и екскреция.
Този показател се използва за рационално
режим на дозиране

Познаването на пътищата за елиминиране позволява
вярно
изчислете дозата
Предупреди
токсичен
прояви
Подобрете елиминирането
вещества при
отравяне

Общият просвет е показател
характеризиращ:
Елиминиране на лекарството от тялото
Фактори, влияещи върху общия клирънс
лекарствено вещество:
1. Скорост на биотрансформация.
2. Скорост на екскреция.
Скорост на елиминиране на лекарството
определя се чрез биотрансформация
индикатор:
Метаболитен клирънс.
Основният компонент на метаболизма
просвет:
Чернодробен клирънс.
Бъбречно изчистванепоказва колко плазма
кръвта се изчиства от лекарството
единица време.

Бионаличност

Степента на абсорбция на лекарствените вещества при приложение
вътре, може да се оцени с помощта на индикатора
бионаличност
Когато едно вещество се прилага перорално, неговата обща бионаличност е
дефиниран:
1. Степента на абсорбция на веществото в стомашно-чревния тракт.
2. Метаболизъм на вещество при първото му преминаване през
черен дроб.
бионаличността на лекарственото вещество се определя като
съотношение на количеството непроменено вещество, което достига
системно кръвообращение, към приложената доза или
Характеризира се с дела на лекарственото вещество от
приложена доза, която навлиза в системното кръвообращение в
активна форма,
това е пълнотата и скоростта на абсорбция на лекарството в системата
кръвотечение
Определете времето на начало на действието и неговата сила.
Висока бионаличност след интравенозно и
интраартериална инжекция 100%

Бионаличността зависи от възрастта на пациента
В педиатрията е необходимо да се вземе предвид
особености на абсорбция при деца (стомашни
неутрален сок, по-малко абсорбиран
мастноразтворими вещества)
Физическо стареене при възрастни хора
и наличието на заболявания, усвояване
непредсказуем
При жените естрогените инхибират
чревна подвижност

бионаличност

Съотношение на броя на константите лекарствени веществакоито са достигнали
кръвна плазма след биотрансформация, към общото количество вещества
влезли в тялото
Броят на непроменените вещества,
влезе в кръвта
DB
Брой въведени
лекарствени вещества
Бионаличността е засегната
начин
Въведение
Медицински формуляр
Особености
тяло
Особености
лекарство

Разликите в продължителността на действие на β-блокерите с нисък индекс на селективност зависят от характеристиките химическа структура, липофилност и пътища на елиминиране. Има хидрофилни, липофилни и амфофилни лекарства.

Липофилните лекарства обикновено се метаболизират в черния дроб и имат сравнително кратък полуживот на елиминиране (T 1/2). Липофилността се комбинира с чернодробния път на елиминиране. Липофилните лекарства се абсорбират бързо и напълно (повече от 90%) в стомашно-чревния тракт, метаболизмът им в черния дроб е 80-100%, бионаличността на повечето липофилни β-блокери (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) се дължи на Ефектът на „първо преминаване” през черния дроб е малко повече от 10-40% (Таблица 5.4).

Състоянието на чернодробния кръвен поток влияе върху скоростта на метаболизма, размера на единичните дози и честотата на приложение на лекарството. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти в напреднала възраст, пациенти със сърдечна недостатъчност и цироза на черния дроб. За тежки чернодробна недостатъчностскоростта на елиминиране намалява като

Таблица 5.4

Фармакокинетични параметри на липофилни β-блокери

Пропорционално на намаляването на чернодробната функция. Липофилните лекарства при продължителна употреба могат сами да намалят чернодробния кръвен поток, да забавят собствения си метаболизъм и метаболизма на други липофилни лекарства. Това обяснява увеличаването на полуживота и възможността за намаляване на единичната (дневна) доза и честотата на приемане на липофилни лекарства, увеличаване на ефекта и заплахата от предозиране.

Влиянието на нивото на микрозомално окисление върху метаболизма на липофилните лекарства е значително. Лекарства, които индуцират микрозомално окисление на липофилни β-блокери (тежко пушене, алкохол, рифампицин, барбитурати, дифенин), значително ускоряват тяхното елиминиране и намаляват тежестта на ефекта. Обратният ефект се упражнява от лекарства, които забавят чернодробния кръвоток и намаляват скоростта на микрозомално окисление в хепатоцитите (циметидин, хлорпромазин).

Сред липофилните бета-блокери, употребата на бетаксолол не изисква корекция на дозата за чернодробна недостатъчност, но когато се използва бетаксолол, е необходима корекция на дозата на лекарството за тежка бъбречна недостатъчности извършване на диализа. Корекция на дозата на метопролол се извършва в случай на тежка чернодробна дисфункция.

Липофилността на β-блокерите улеснява проникването им през кръвно-мозъчната и хистеро-плацентарната бариера в камерите на окото.

Хидрофилните лекарства се екскретират предимно от бъбреците непроменени и имат по-голяма продължителност.Хидрофилните лекарства не се абсорбират напълно (30-70%) и неравномерно (0-20%) в стомашно-чревния тракт, екскретират се от бъбреците с 40-70% непроменени или под формата на метаболитите по-дълъг периодполуживот (6-24 часа) в сравнение с липофилните β-блокери (Таблица 5.5).

Намалена скорост гломерулна филтрация(при пациенти в напреднала възраст, с хронична бъбречна недостатъчност) намалява скоростта на екскреция на хидрофилни лекарства, което изисква намаляване на дозата и честотата на приложение. Можете да се ориентирате по концентрацията на серумния креатинин, чието ниво се повишава, когато скоростта на гломерулната филтрация спадне под 50 ml/min. В този случай честотата на приложение на хидрофилния β-блокер трябва да бъде през ден. От хидрофилните β-блокери пенбуталолът не изисква

Таблица 5.5

Фармакокинетични параметри на хидрофилни β-блокери

Таблица 5.6

Фармакокинетични параметри на амфофилни β-блокери

корекция на дозата при бъбречно увреждане. Надололът не намалява бъбречния кръвоток и скоростта на гломерулна филтрация, като има вазодилатиращ ефект върху бъбречните съдове.

Влиянието на нивото на микрозомално окисление върху метаболизма на хидрофилните β-блокери е незначително.

Ултра-късодействащите β-блокери се разрушават от естеразите в кръвта и се използват изключително за интравенозна инфузия. β-блокерите, които се унищожават от кръвните естерази, имат много кратък полуживот, ефектът им спира 30 минути след спиране на инфузията. Такива лекарства се използват за лечение на остра исхемия, контрол камерен ритъмс пароксизъм на суправентрикуларна тахикардия по време на операция или по време на постоперативен период. Кратката продължителност на действие прави употребата им по-безопасна при пациенти с хипотония и сърдечна недостатъчност, а βl-селективността на лекарството (есмолол) го прави по-безопасен при бронхиална обструкция.

Амфофилните β-блокери са разтворими в мазнини и вода (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол) и имат два пътя на елиминиране - чернодробен метаболизъм и бъбречна екскреция (Таблица 5.6).

Балансираният клирънс на тези лекарства определя безопасността на употребата им при пациенти с умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност, ниска вероятност от взаимодействие с други лекарства. Скоростта на елиминиране на лекарството намалява само при тежко бъбречно и чернодробно увреждане. В този случай дневните дози на β-блокери с балансиран клирънс трябва да бъдат намалени 1,5-2 пъти.

Амфофилният β-блокер пиндол при хронична бъбречна недостатъчност може да увеличи бъбречния кръвен поток.

Дозите на β-блокерите трябва да се избират индивидуално, като се фокусира върху клиничен ефект, сърдечна честота, нива на кръвно налягане. Началната доза на β-блокера трябва да бъде 1/8-1/4 от средната терапевтична единична доза, с недостатъчен ефектдозата се увеличава на всеки 3-7 дни до средната терапевтична единична доза. Сърдечната честота в покой в ​​изправено положение трябва да бъде в диапазона 55-60 в минута, систолното кръвно налягане - не по-ниско от 100 mm Hg. Максималната тежест на ефекта на β-блокера се наблюдава след 4-6 седмици редовна употреба на β-блокера; липофилни β-блокери, които могат

способни да забавят собствения си метаболизъм. Честотата на дозиране зависи от честотата на стенокардните пристъпи и продължителността на действие на β-блокера.

Трябва да се има предвид, че продължителността на брадикардичния и хипотензивния ефект на β-блокерите значително надвишава периодите на полуживот, а продължителността на антиангиналния ефект е по-малка от продължителността на отрицателния хронотропен ефект.

МЕХАНИЗМИ НА АНТИАНГИНАЛНО И АНТИИСХЕМИЧНО ДЕЙСТВИЕ НА β-АДРЕНОБЛОКЕРИТЕ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА АНГИНА ПАРДИА

Подобряването на баланса между миокардната нужда от кислород и доставката му през коронарните артерии може да се постигне чрез увеличаване на коронарния кръвен поток и чрез намаляване на миокардната нужда от кислород.

Антиангинозното и антиисхемичното действие на β-блокерите се основава на способността им да повлияват хемодинамичните параметри - да намалят миокардната кислородна консумация чрез намаляване на сърдечната честота, контрактилитета на миокарда и системното кръвно налягане. β-блокерите, като намаляват сърдечната честота, увеличават продължителността на диастолата. Доставянето на кислород към миокарда на лявата камера се извършва главно в диастола, тъй като в систола коронарни артериисе компресират от околния миокард и продължителността на диастола определя нивото на коронарния кръвен поток. Намаляването на контрактилитета на миокарда, заедно с удължаването на времето на дистолична релаксация с намаляване на сърдечната честота, допринася за удължаване на периода на диастолна перфузия на миокарда. Намаляването на диастолното налягане в лявата камера поради намаляване на контрактилитета на миокарда с намаляване на системното кръвно налягане допринася за увеличаване на градиента на налягането (разликата между дастолното налягане в аортата и диастолното налягане в кухината на лявата камера), осигуряване на коронарна перфузия в диастола.

Намаляването на системното кръвно налягане се определя от намаляване на контрактилитета на миокарда с намаление сърдечен дебитНа

15-20%, инхибиране на централните адренергични ефекти (за лекарства, които проникват през кръвно-мозъчната бариера) и антиренин (до 60%) действие на β-блокери, което води до намаляване на систоличното и след това диастолично налягане.

Намаляването на сърдечната честота и намаляването на контрактилитета на миокарда в резултат на блокадата на β-адренергичните рецептори на сърцето води до увеличаване на обема и крайното диастолно налягане в лявата камера, което се коригира с комбинация от β-блокери с лекарства, които намаляват венозното връщане на кръв към лявата камера (нировазодилататори).

Липофилните бета-адренергични рецепторни блокери, които нямат присъща симпатикомиметична активност, независимо от селективността, имат по-голям кардиопротективен ефект при пациенти, претърпели остър миокарден инфаркт с продължителна употреба, намалявайки риска от повторен миокарден инфаркт, внезапна смърти общата смъртност при тази група пациенти. Такива свойства са отбелязани при метопролол, пропранолол (проучване BHAT, 3837 пациенти), тимолол (норвежки MSG, 1884 пациенти). Липофилните лекарства с присъща симпатикомиметична активност имат по-слаба профилактична антиангинозна ефективност. Ефектите на карведилол и бисопролол по отношение на кардиопротективните свойства са сравними с ефектите на забавената форма на метопролол. Хидрофилните β-блокери - атенолол, соталол не повлияват общата смъртност и честотата на внезапна смърт при пациенти с коронарна болестсърца. Данните от мета-анализ на 25 контролирани проучвания са представени в табл. 5.8.

За вторична профилактика β-блокерите са показани при всички пациенти, прекарали миокарден инфаркт с Q-зъбец от най-малко 3 години при липса на абсолютни противопоказания за употребата на лекарства от този клас, особено при пациенти над 50 години с инфаркт на предната стена на лявата камера, ранна слединфарктна стенокардия, висока сърдечна честота, камерни нарушениясърдечен ритъм, симптоми на стабилна сърдечна недостатъчност.

Таблица 5.7

β-блокери при лечението на ангина пекторис

Забележка,- селективно лекарство; # - в момента оригиналното лекарство не е регистрирано в Русия; оригиналното лекарство е подчертано с удебелен шрифт;

* - еднократна доза.

Таблица 5.8

Кардиопротективна ефикасност на β-блокерите при пациенти, претърпели инфаркт на миокарда

ЕФЕКТИ НА β-АДРЕНОБЛОКЕРИТЕ ПРИ ХСН

Терапевтичният ефект на β-блокерите при CHF е свързан с директен антиаритмичен ефект, положителен ефект върху функцията на лявата камера, намаляване на хроничната исхемия на разширената камера дори при липса на коронарна артериална болест и потискане на процеси на апоптоза на миокардиоцити, активирани при условия на βl-адренергична стимулация.

При CHF се наблюдава повишаване на нивото на базалния норепинефрин в кръвната плазма, свързано с повишеното му производство от окончанията на адренергичните нерви, скоростта на навлизане в кръвната плазма и намаляване на клирънса на норепинефрин от кръвната плазма , съпроводено с повишаване на допамина и често на адреналина. Концентрация базално нивоПлазменият норепинефрин е независим предиктор за смърт при CHF. Първоначалното повишаване на активността на симпатико-надбъбречната система при CHF има компенсаторен характер и допринася за увеличаване на сърдечния дебит, преразпределение на регионалния кръвен поток към сърцето и скелетните мускули; бъбречната вазоконстрикция спомага за подобряване на перфузията на жизненоважни органи. Впоследствие се наблюдава повишаване на активността на симпатико-надбъбречните жлези

яйчниковата система води до повишена кислородна потребност на миокарда, повишена исхемия, сърдечна аритмия и директен ефект върху кардиомиоцитите - ремоделиране, хипертрофия, апоптоза и некроза.

За дълго време повишено нивокатехоламини, β-адренергичните рецептори на миокарда влизат в състояние на намалена чувствителност към невротрансмитери (състояние на дезинитизация) поради намаляване на броя на рецепторите на плазмената мембрана и нарушаване на свързването на рецепторите с аденилат циклаза. Плътността на миокардните β-адренергични рецептори е намалена наполовина, степента на намаляване на рецепторите е пропорционална на тежестта на CHF, контрактилитета на миокарда и фракцията на изтласкване. Съотношението и β се променят 2 -адренергични рецептори в посока повишаване на β 2 -адренорецептори. Нарушаването на свързването на β-адренергичните рецептори с аденилатциклазата води до директни кардиотоксични ефекти на катехоламините, претоварване на митохондриите на кардиомиоцитите с калциеви йони, нарушаване на процесите на рефосфорилиране на ADP, изчерпване на резервите на креатин фосфат и АТФ. Активирането на фосфолипазите и протеазите допринася за разрушаването на клетъчната мембрана и смъртта на кардиомиоцитите.

Намаляването на плътността на адренергичните рецептори в миокарда се комбинира с изчерпване на местните резерви на норепинефрин, нарушаване на адекватното натоварване на адренергичната поддръжка на миокарда и прогресия на заболяването.

Положителните ефекти на β-блокерите при CHF са: намалена симпатикова активност, намалена сърдечна честота, антиаритмичен ефект, подобрена диастолна функция, намалена миокардна хипоксия и регресия на хипертрофия, намалена некроза и апоптоза на кардиомиоцитите, намалена тежест стагнацияпоради блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Въз основа на данни от изследвания от USCP - Американска програма за карведилол, CIBIS II с бисопролол и MERIT HF с метопролол сукцинат с продължително освобождаване на лекарството, COPERNICUS, CAPRICORN за значително намаляване на общата, сърдечно-съдова, внезапна смърт, намаляване на честотата хоспитализации, намаляване на риска от смърт с 35% в тежката категория пациенти със ЗСН, горните β-блокери заемат едно от водещите места във фармакотерапията на пациенти със ЗСН от всички функционални класове. β-блокери заедно с АСЕ инхибитори

са основно средство в лечение на CHF. Тяхната способност да забавят прогресията на заболяването, броя на хоспитализациите и да подобрят прогнозата при декомпенсирани пациенти е извън съмнение (ниво на доказателства А). β-блокерите трябва да се използват при всички пациенти със ЗСН, които нямат обичайните противопоказания за тази група лекарства. Тежестта на декомпенсацията, полът, възрастта, първоначалното ниво на налягане (SBP не по-малко от 85 mm Hg) и началната сърдечна честота не играят независима роля при определянето на противопоказанията за употребата на β-блокери. Предписването на β-блокери започва с 1 /8 терапевтична доза за пациенти с постигната стабилизация на ХСН. β-блокерите при лечението на CHF не са „спешна медицина“ и не могат да освободят пациентите от състояние на декомпенсация и свръххидратация. Възможно назначаване β л-селективен β-блокер бисопролол като лекарство за първоначално лечение при пациенти над 65 години със ЗСН клас II - III по NYHA, левокамерна фракция на изтласкване<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βл-селективен β-блокер може да бъде оправдан в клинични ситуации, при които преобладава тежка тахикардия при ниско кръвно налягане, последвано от добавяне на ACE инхибитор.

Тактиката за предписване на β-блокери при пациенти с CHF е представена в таблица. 5.9.

През първите 2-3 месеца употребата дори на малки дози β-блокери води до повишаване на периферното съдово съпротивление и намаляване на систолната функция на миокарда, което изисква титриране на дозата на β-блокера, предписана на пациент с CHF и динамично проследяване на клиничния ход на заболяването. В тези случаи се препоръчва увеличаване на дозите на диуретици, АСЕ инхибитори, използване на положителни инотропни лекарства (малки дози сърдечни гликозиди или калциеви сенсибилизатори - левосимендан) и по-бавно титриране на дозата на бета-блокера.

Противопоказания за употребата на β-блокери при сърдечна недостатъчност са:

Бронхиална астма или тежка бронхиална патология, придружена от увеличаване на симптомите на бронхиална обструкция, когато се предписва бета-блокер;

Симптоматична брадикадия (<50 уд/мин);

Симптоматична хипотония (<85 мм рт.ст.);

Таблица 5.9

Първоначални, целеви дози и схеми на дозиране на бета-блокери при сърдечна недостатъчност въз основа на широкомащабни плацебо-контролирани проучвания

Проучване

A-V блокада от втора степен и по-висока;

Тежък облитериращ ендартериит.

Назначаването на β-блокери при пациенти с ХСН и диабет тип 2 е абсолютно показано. Всички положителни свойства на лекарствата от този клас се запазват напълно при наличие на захарен диабет. Използване на некардиоселективен и адреноблокер с допълнителни свойства 0 4 β-блокерът carvedilol може да бъде лекарството на избор при такива пациенти чрез подобряване на чувствителността на периферните тъкани към инсулин (ниво на доказателства А).

Резултати от проучването SENIORS, използващо β л-селективен β-блокер небиволол, който демонстрира малко, но значително общо намаляване на честотата на хоспитализациите и смъртните случаи при пациенти със ЗСН над 75-годишна възраст, ни позволи да препоръчаме небиволол за лечение на пациенти със ЗСН над 70-годишна възраст.

Дозите на β-ареноблокери за лечение на пациенти с CHF, установени от Националните препоръки на GFCI и OSHF, са представени в таблица 5.10.