Продуктът е гестаген от синтетичен произход. Какво представляват гестагените и защо са важни? Спонтанен аборт поради липса на прогестерон

В здраво женско тяло всичко е като сложен механизъм: всеки детайл е взаимосвързан и когато нещо се обърка, цялата система се проваля. Това се случва и при хормонален дисбаланс. Това е възможно с настъпването на менструация, бременност, менопауза. Например: ако има липса на хормона гестаген или прогестин, възникват проблеми със зачеването, както и с раждането на дете. Така че, нека се опитаме да разберем какво представлява гестогенният хормон и за какво е отговорен в тялото на жената.

Ефект върху тялото

Прогестините са хормони, произвеждани от жълтото тяло на яйчника и надбъбречната кора. Много жени не знаят какви положителни ефекти има хормонът прогестерон върху тялото им, хормонът гестаген регулира сексуалния цикъл на женското тяло.

За какво е отговорен хормонът гестаген?

1. подготвя вътрешния слой на матката за имплантиране на оплодена клетка;
2. създава благоприятна среда за оплождане;
3. засяга процеса на раждане на дете;
4. засяга лигавицата в матката, образувайки запушалка;
5. насърчава развитието на плода, подготвя млечните жлези за лактация;
6. засяга метаболитните процеси;
7. е отговорен за половото развитиепри тийнейджъри.

Недостигът на хормона прогестоген възниква при наличието на следните процеси:

• възпаление в матката;
• с заболяване на щитовидната жлеза;
• след продължителна употреба на орални контрацептиви;
• при спазване на строга диета;
• интензивни упражнения, упорита работа.

Ако в тялото на жената се появят симптоми на липса на хормони прогестерон, лекарят предписва хистогенни лекарства.

лекарства

Хормоналните лекарства се използват при безплодие, заплаха от прекъсване на бременността, маточно кървене, несвързано с менструация, менопауза и аменорея. Хормонът прогестин има способността да блокира процеса на овулация, поради което се включва в много контрацептиви.

Прогестиновите лекарства се предлагат под формата на таблетки и инжекции. Лекарствата в инжекции са по-ефективни, особено когато има заплаха от спонтанен аборт.

Ако има недостиг на естествени гестагенни хормони, те се заместват със синтетични гестагенни лекарства.

Списък на прогестинови лекарства:

• норетистерон;
• прегнин;
• Карпонат;
• алилестерол;
• оксипрогестерон;
• Gestangen.

При лечение на безплодие лекарството се предписва в таблетки. Въпреки че хормонът гестаген е включен в контрацептивите, с този симптом оралните хормонални контрацептиви нормализират действието на яйчниците. След използване на хистогенни лекарства, възможността за зачеване на дете се увеличава значително.

инжекции

Синтетичните гестагенни лекарства се използват при проблеми с бременността, лечение на безплодие и контрацепция, тъй като синтетиката е в основата на контрацептивните лекарства. Техните свойства блокират процесите на овулация, което прави оплождането невъзможно.
Контрацептивите се използват по няколко начина: под формата на таблетки и инжекции.

За тези, които са изложени на риск да не използват редовно таблетките, се препоръчва да приемат инжекции. Поставя се инжекция, след шестдесет дни се поставя втора, следващите четири инжекции се прилагат със същата честота. След това веднъж на три месеца.

Трябва да знам. Тази контрацепция не е подходяща за жени, които желаят да забременеят в близко бъдеще.

След завършване на пълния курс се препоръчва да забременеете след две години, поне след една и половина. Контрацепция от този вид не се препоръчва за млади нераждали момичета.

Странични ефекти

Прогестиновата контрацепция се прилага не само през устата или чрез инжектиране, но и като имплант. Имплантът не е по-голям от кибритена клечка. Поставя се в рамото на жена, която желае да предотврати бременност. Операцията продължава минута, пръчката се прилага под анестезия.

Моля, обърнете внимание, че лекарството може да предизвика странични ефекти:

1. може да започне кървене;
2. гадене;
3. появата на наднормено тегло;
4. високо кръвно налягане;
5. се наблюдава подуване.

Противопоказания: по време на кърмене.

Хормонален имплант.Прогестиновите импланти се въвеждат за три години. След три години имплантът се отстранява и жената може да планира и роди дете, ако желае.

Хормоналният имплант не предизвиква наддаване на тегло, но може да се появи главоболие, акне, забавяне на менструацията и напрежение в гърдите. След премахване на контрацептивите нежеланите реакции ще изчезнат. С този метод гестагенните хормони не се натрупват в тялото на жената и в резултат на това не трябва да има проблеми с бременността.

контрацептиви

Естроген-гестагенните лекарства са предназначени за нормализиране менструален цикъл, в случай на липса на женски полови хормони, като контрацептиви, те се предписват след гинекологични операции и аборти.

Естроген-прогестиновите лекарства са орални контрацептиви за прибл. Таблетките съдържат естроген и прогестан. Те се характеризират с най-нисък процент странични ефекти, при приема на лекарството няма наддаване на тегло, няма отрицателен ефект върху сърдечно-съдовата система и няма ефект върху менструалния цикъл.

Правилна употреба на контрацепция, гарантираща 100% резултат Стерилизацията е по-добра от тази процедура.

Противопоказания.При различни неоплазми, мастопатия, склонност към кървене. Хормоналните контрацептиви се делят на комбинирани, съдържащи естроген и прогестан, и мини-хапчета, съдържащи прогестоген.

Влиянието на "чистите" гестагени

По време на кърмене, за да се избегне нежелана бременност, е забранено приемането на комбинирани противозачатъчни хапчета, както и COC с високи отрицателни показатели. В този случай се предписват чисти прогестогенни орални контрацептиви. Съставът съдържа само стероидни хормони. Те са по-малко ефективни от КОК, но са подходящи за кърмещи майки.

Чисти гестагени „мини хапчета“ се предписват в следните случаи:

• жени по време на кърмене;
• с отрицателни показатели на COC;
• за заболявания и патологии, недостатъчност на секретираното жълто тяло;
• често маточно кървене;
• с ендометриоза,

Предписвайте 1 таблетка дневно. Вземете лекарството в продължение на 6 - 12 месеца.

Моля, имайте предвид, че страничните ефекти са същите като при КОК, без да се спазва ясен график за ежедневна употреба.

Прогестиновите лекарства играят важна роля в света на жените, както в раждането, така и в личното здраве. Трябва да внимавате, когато го използвате различни лекарствакато контрацепция и лечение, както се казва без фанатизъм и винаги с консултация с лекар.

Произвеждат се в най-голямото числожълто тяло на яйчниците, отчасти надбъбречната кора. Основната функция е да регулира сексуалните цикли на жената:

• повлияват функционирането на ендометриалните клетки, предотвратяват образуването на хиперплазия и жлезисти кисти.
• са отговорни за развитието на вторичните полови белези при юношеството, включително съзряването на млечните жлези.
• осигуряват условия за зачеване на дете.
• по време на бременност допринасят за нормалния растеж на ембриона: развиват мускулния слой на матката, подготвят млечните жлези за предстоящата лактация и стимулират метаболизма.

Прогестационните стероиди се класифицират в много видове. Основният представител е прогестеронът и неговите производни (дидрогестерон, ципротерон ацетат, медроксипрогестерон ацетат). При жените по време на фоликулната фаза концентрацията на този хормон варира от 0,32-2,23 nmol/l, по време на овулация - 0,48-9,41 nmol/l. При мъжете нормалното ниво е 0,32-2,23 nmol/l. По време на бременност максимална сумапрогестеронът се произвежда през първия триместър (до 468,40 nmol/l).

Дефицитът на гестагени обикновено засяга менструална функция: наблюдават се чести забавяния на менструацията, тежестта на предменструалния синдром се увеличава. Хормонални нарушенияможе да провокира гинекологични заболявания като синдром на поликистозни яйчници, ендометриоза, миома на матката. В допълнение, те причиняват развитието на фиброкистозна мастопатия; недостатъчното производство на прогестини засяга репродуктивната способност и често причинява безплодие.

Терапевтична употреба
Като лекарство, тези хормони се използват за патологии, свързани с недостатъчност на жълтото тяло и кървене от матката. По време на менопаузата се предписват естествен прогестерон, андрогенни и гестагенни прогестини за профилактика на рак, затлъстяване и отслабване на симптомите на менопаузата. Хормонозаместителната терапия включва прием на прогестогени в комбинация с естрогени. Тъй като прогестините имат антиандрогенни ефекти, те могат да повлияят негативно на чернодробните клетки. Трансдермалното приложение се използва за минимизиране на усложненията.

Веществата с гестагенна активност са включени в оралните контрацептиви. Те не само предотвратяват овулацията, но и регулират менструалния цикъл и облекчават болката по време на менструация. КОК, съдържащи само гестаген, се препоръчват на жени с диабет, високо кръвно налягане и някои сърдечни заболявания. Монофазните лекарства включват Charozetta, Norkolut, Microlut и др. В сравнение с комбинираните контрацептиви те имат по-ниска степен на надеждност.

Прогестогените са хормони, които нормално се секретират в женското тяло.

Също така фармакологичният пазар предлага различни видове гестагени - лекарства, които коригират хормоналния статус.

Механизмът на действие на биологичните вещества е известен отдавна. Основните свойства на гестагените са запазването и поддържането на репродуктивната функция.

Препаратите на базата на тези вещества се използват широко за лечение на хормонално зависими патологии.

Много жени знаят, че гестагените са контрацептиви. Произвежданият в организма хормон обаче няма такъв ефект.

Контрацептивният ефект е само лекарства, приемани по определена схема.

Естрогенът и гестагенът са основните хормони на женското тяло, произвеждани от половите жлези.

Те осигуряват менструалната и репродуктивната функция, подпомагат функционирането на органите и системите, запазват младостта на кожата и отговарят за вторичните полови белези, оформяйки привлекателни извивки на тялото.

Хормонът прогестоген няма значение за жена без естроген.

Следователно за нормалното функциониране на органите и системите е необходима комбинация от биологични вещества.

Гестагените се произвеждат през целия менструален цикъл, но повишена активност се наблюдава в лутеалната фаза – след овулацията.

Прогестиновите хормони, които в медицината се наричат ​​още прогестини или гестагени, се синтезират в яйчниците от временната ендокринна жлеза.

Също така източници на биологично вещество от втората фаза са надбъбречните жлези и плацентата, която се образува от втория триместър на бременността в кухината на репродуктивния орган.

Основният хормон с гестагенен ефект е.

Той определя физиологичната функция на прогестините, осигурявайки възможността за оплождане, имплантация и бременност.

Ефектът на гестагените върху млечната жлеза

Механизмът на действие на гестагените върху млечната жлеза все още се изучава и до днес. Многобройни изследвания дават право да се твърди, че хормонът е хормон на определени елементи на жлезистата тъкан.

Наборът от биологични действия осигурява завършване на развитието на гърдите при момичетата по време на пубертета и образуването на кръгла форма вместо тийнейджърската конична форма.

Хормоните провокират съзряването на тъканите за последваща лактация.

Благодарение на прогестерона той намалява Отрицателно влияниеестроген върху млечните жлези. Това осигурява превантивен ефект при заболявания като хиперплазия, мастопатия и жлезисто-кистични образувания.

За ендометриума

Гестагените действат върху функционалния слой на матката след овулацията. В първата фаза на цикъла се отбелязва пролиферативната активност на функционалния слой.

С настъпването на втората фаза ендометриумът става секреторен. С прости думи, произведеният хормон позволява на лигавицата да „узрее“ до такова състояние, че да приеме оплодената яйцеклетка.

Биологичните вещества, секретирани от половите жлези, имат превантивно действиевърху ендометриума, предотвратявайки развитието на хиперплазия, аденомиоза и фиброкистозни лезии.

Към гениталиите

Гестагените действат релаксиращо на половите органи. Хормоните са от особено значение за фалопиевите тръби и мускулния слой на репродуктивния орган.

Благодарение на прогестерона вазопресинът и окситоцинът се разграждат. Това помага за предотвратяване преждевременна контракцияматка и отделяне на функционалния слой.

Чрез своето действие биологичните вещества осигуряват намаляване на чувствителността по време на менструация.

При липса на гестагени жените получават нередовен цикъл със зацапващо пробивно кървене. Дефицитът на полови хормони причинява болезнена менструация и тежък ПМС.

За бременност

Въпреки факта, че синтетичните гестагени са естествен хормон, той е важен за бременността.

Самият произход на термина обозначаващ биологично вещество, идва от думите gesto и gens, които означават да понасям, продължавам, произвеждам.

Произведен през втората половина на цикъла, хормонът подготвя маточната лигавица да приеме ембриона.

Ако е имало имплантиране, тогава през следващите 10-12 седмици жълтото тяло ще се запази нов живот, предотвратявайки свиването и отхвърлянето на мускулния слой.

Впоследствие образуваната плацента поема тази задача.

Кога да използвате прогестинови лекарства

Прогестиновият компонент на лекарствата може да бъде от естествен или синтетичен произход.

Лекарствата се използват за постигане на следните резултати:

• преход на функционалния слой на матката към секреторната фаза;
• повишена цервикална активност и удебеляване на слуз;
• потискане на контрактилната активност на мускулната тъкан;
• повишаване на базалната температура;
• стимулиране на гръдната тъкан.

Всички прогестинови средства се използват при лечение на нарушения в цикъла, ендометриоза и за контрацепция.

Използва се и по време на менопауза и менопауза.

Използват се като допълнителни лекарства при комплексно лечениеакне, PCOS, хиперплазия на ендометриума и млечната жлеза, рак на простатата при мъжете.

Лечение

Прогестогенната активност зависи от активното вещество, на което се основава лекарството.

Име на гестагена	Действие
	Прогестин	Антиестрогенен	Андрогенен	Антиандрогенен
Прогестерон (Утрожестан, Кринон)	Умерен	Умерен	Отсъстващ	Отсъстващ
Норетистерон (Норколут, Клиогест)	Високо	Високо	Високо	Отсъстващ
(Мирена, Постинор, Три-регол)	Много високо	Много високо	Много високо	Отсъстващ
Дезогестрел (Mersilon, Escapelle, Novinet)	Много високо	Високо	Умерен	Отсъстващ
Гестоден (Charosetta, Logest)	Много високо	Високо	Умерен	Отсъстващ
Норгестимат (Силесте)	Много високо	Високо	Умерен	Отсъстващ
Дидрогестарон (Femoston, Duphaston)	Умерен	Умерен	Отсъстващ	Отсъстващ
Диеногест (Жанин)	Високо	Отсъстващ	Отсъстващ	Умерен

Всички вещества, с изключение на норетистерона, нямат естрогенен ефект. В съответствие с показанията и индивидуалния хормонален статус се предписва определено лекарство.

Лекарствата се предлагат под формата на инжекции, перорални капсули, таблетки и вътрематочни устройства.

контрацептиви

За контрацепция се използват комбинирани естроген-гестагенни лекарства.

Лекарствата регулират менструалния цикъл, намаляват тежестта на предменструалния синдром и подобряват състоянието на епидермиса.

Активна съставка контрацепцияблокира освобождаването на лутеинизиращ хормон, който предизвиква овулация в тялото на жената.

Лекарствата също намаляват концентрацията и повишават вискозитета на цервикалната слуз.

Принципът на действие на контрацептивите

осигурява двоен защитен ефект: овоцитът не напуска яйчника и спермата не може да преодолее бариерата на вагиналната секреция.

Сред прогестиновите агенти можете да изберете лекарства в удобна форма:

• имплант - поставя се подкожно и е валиден 3-6 месеца;
• вътрематочни спирали - използвани 5 години;
• перорални лекарства – приемани непрекъснато.

Странични ефекти

Последното поколение прогестогени, както всяко лекарство, може да предизвика нежелани реакции:

• мигрена, сънливост, световъртеж;
• храносмилателни нарушения;
• пробивно кървене;
• болка в млечните жлези;
• повишено кръвно налягане;
• образуване на кръвен съсирек;
• намалено сексуално желание;
• промяна в телесното тегло нагоре или надолу;
• кожни прояви;
• задържане на течности и подуване.

Като се има предвид вероятността негативни прояви, всяко лекарство трябва да се изследва индивидуално.

Отношението на потребителите и някои специалисти към хормоналната терапия е изключително негативно, но в някои ситуации е необходимо да се прибегне до нея. Освен това не всичко е толкова просто и за да разберете дали трябва да се страхувате от определено име, трябва да го „опознаете“. По-специално внимание заслужава дебелият слой гестагени, които имат огромен и безценен ефект върху женското тяло. Каква е тяхната заслуга и защо се предписва прогестогенна терапия?

Гестагени - какво е това?

Това име обикновено се разбира като представители стероидни хормони- прогестини. В тялото на жената те се произвеждат от жълтото тяло на яйчниците, а при бъдещата майка - от феталната плацента. Надбъбречната кора също произвежда малка част от прогестина. Основната задача на този хормон, подобно на повечето от тези, наблюдавани в женското тяло, е да увеличи вероятността от оплождане на яйцеклетката чрез въвеждане на матката във фазата на секреция, както и да осигури развитието на плода.

Ефектът на гестагените върху тялото е намаляване на риска от хиперплазия и образуване на жлезисти кисти; освен това не позволяват дегенерация на ендометриума поради потискащия им ефект върху естрогенните рецептори. Трансформацията на секрецията и ефектът на гестагените върху ендометриума са ключова точказа предотвратяване на повишаване на естрогена по време на менопаузата, появата на кисти в яйчниците и маточни фиброиди. Трябва също да се отбележи, че развитието на млечните жлези през пубертета също е заслуга на гестагените.

• Основният и най-известен представител на прогестините е прогестеронът. Именно той обръща внимание на жените, които искат да забременеят и да родят дете, той е този, който се превръща в катализатор на майчинския инстинкт. Времето на неговия синтез е от средата на менструалния цикъл до края му.
• Нормата на прогестерона в начална фаза- от 0,32 nmol/l до 2,23 nmol/l. По време на периода на овулация стойностите се повишават до 9,41 nmol/l, а долната граница е 0,48 nmol/l. При настъпила бременност преди 3-тия месец включително са възможни стойности до 468 nmol/l. Съотношението на естроген и прогестерон винаги трябва да бъде в полза на последния.

Дефицит на прогестерон начална фазазасяга само хода на менструалния цикъл (включително промени в настроението), след което води до гинекологични заболявания, а в напреднала форма причинява спонтанни аборти и невъзможност за забременяване. Въпреки това, излишъкът от гестагени (и по-специално прогестерон) също влияе негативно на женското тяло, което води до анемия и тумори на гърдата.

Показания за употребата на гестагени и лекарства на тяхна основа

Ако говорим за лекарства с гестагенна активност, основната им цел е хормонална заместителна терапия, която позволява да се възстанови нивото на астероидните хормони в случай на техния дефицит. В допълнение, гестагените могат да бъдат предписани за предотвратяване на кървене от матката, а по време на менопаузата те показват своята страна профилактичносрещу онкология и симптоми на менопауза - при вегетативни, полова функцияИ пикочно-половата система. Регулирането на нивото на гестагените с помощта на лекарства, базирани на тях, ви позволява да предотвратите колебания в теглото, причинени от

хормонални нарушения.

Трябва да се отбележи, че прогестиновите лекарства се използват за предотвратяване на бременност: прогестеронът блокира овулацията. Освен това намалява болката по време на менструалния цикъл, намалява промените в настроението и дори има положителен ефект при високо кръвно налягане. Въпреки това, висококачествените прогестинови контрацептиви трябва да се комбинират - еднокомпонентните лекарства, според експертите, са по-малко надеждни.

В заключение трябва да се отбележи, че гестагените в заместителната терапия все още не са толкова известни, колкото синтетични хормони, обаче дават възможност за най-щадящо и компетентно лечение, тъй като са натурален продуктпроизводство на женски яйчници и не повишават риска от ракови клеткив черния дроб.

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановски
руска държава медицински университет, Москва

Според модерни идеи, гестагените (лат. gesto - нося, бременна + гръцки genes - генерирам, произвеждам) включват група естествени хормони и техните синтетични аналози, притежаващ биологичната активност на прогестерона. Историята на откриването на гестагените включва експерименти, проведени преди повече от сто години за отстраняване или унищожаване на яйчниците, което води до атрофия на матката, прекъсване на бременността или загуба на сексуални функции при животни, както и тяхното възстановяване чрез трансплантация на яйчници или въвеждане на техните екстракти. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) изолира стероид от жълтото тяло на яйчниците на бозайниците, наречен прогестерон, благодарение на който се осъществява физиологичната регулация на функцията на матката. Впоследствие са синтезирани голям брой негови аналози и е изследвана способността им да влияят на матката, яйчниците и млечните жлези, както и на други органи и системи. В процеса на изучаване на механизмите на действие на гестагените (прогестините) са получени данни за естеството на тяхното влияние върху узряването и освобождаването на яйцеклетката, имплантирането на оплодена яйцеклетка, поддържането и запазването на бременността, развитието на лобуларния -алвеоларен апарат на млечната жлеза, върху централната регулация на секрецията на гонадотропин и сексуалното поведение. Въз основа на тези изследвания са разработени различни прогестинови препарати, предназначени не само за хормонозаместителна терапия (ХЗТ) при ендогенен прогестеронов дефицит, но и за лечение на менструални нередности, дисменорея, менорагия, хормонозависими тумори, както и за профилактика на на нежелана бременност.

Функции на прогестерона

Прогестеронът е естествен стероиден хормон на жълтото тяло, плацентата и надбъбречната кора. По време на пубертета, при нормална функция на яйчниците, прогестеронът навлиза в тялото на жената във втората фаза на менструалния цикъл (цикъл на яйчниците), когато жълтото тяло се образува след овулацията. Тъй като функционалната активност на жълтото тяло се увеличава, производството на прогестерон се увеличава и в края на менструалния цикъл, поради обратното развитие на жълтото тяло, намалява. Това допринася за периодично отделяне на лигавицата на матката (ендометриума). Началото на бременността, придружено от запазване на функционалната активност на жълтото тяло, се характеризира с постепенно нарастващо производство на прогестерон. Започвайки от 4-ия месец на бременността, плацентата става мястото на образуване на прогестерон, откъдето той навлиза в тялото на жената във все по-големи количества и само малко преди раждането освобождаването му намалява.

Прогестеронът изпълнява следните функции в тялото:

• насърчава трансформацията на ендометриума от състояние на пролиферация в състояние на секреция;
• инициира отхвърляне на ендометриума или преход към състояние "преди бременност";
• противодейства на увеличаването на ендометриалната пролиферация в присъствието на естрогени, причинявайки обратното развитие на неговата аденоматозна хиперплазия;
• подобрява превръщането на естрадиол в естрон и естриол;
• отпуска маточната мускулатура, увеличавайки потенциала на покой на миометриума;
• намалява контрактилитета на фалопиевите тръби;
• повишава вискозитета на цервикалната слуз;
• стимулира освобождаването на лутеинизиращ хормон (LH) в малки дози и инхибира в големи дози;
• насърчава освобождаването на фоликулостимулиращ хормон (FSH) от хипофизната жлеза.

Основният физиологичен ефект на прогестерона в женското тяло се проявява едва в пубертета. Осигурява запазване на бременността (нарушава прехода на възбуждане от едно мускулно влакно към друго и инхибира контрактилна дейностматка), създава необходимите условия за развитие яйцеклетка, стимулира развитието на крайните елементи на млечните жлези.

При излишък от естрогени, прогестеронът намалява чувствителността на матката към ацетилхолин, адреналин, естрогени, засилва трофичните процеси в фалопиевите тръби, стимулира растежа и развитието на жлезистата тъкан на млечните жлези, като спомага за подготовката им за лактация в следродилния период.

IN различни периодиПо време на живота на жената прогестеронът има различен ефект върху репродуктивната система, тъй като броят на прогестогенните рецептори зависи от нивото на естроген, което също е обект на колебания, свързани с възрастта. Липсата на прогестерон в организма е един от често срещани причинибезплодие, менструални нередности и спонтанен аборт.

Номенклатура и класификация на гестагените

През 1996 г. в Германия на европейска конференция, посветена на гестагените, е приета класификацията и номенклатурата на гестагените и са одобрени основните показания за употребата им. клинична употреба, а също така е дадена тяхната дефиниция. Според това определение гестагените (прогестините) включват вещества, които, подобно на прогестерона, са способни да трансформират ендометриума, изложен на естроген, в секреторно състояние (тест на Клауберг). Всички химични съединения, които отговарят на това определение, имат стероидна структура. Те са сходни по ефекта си върху ендометриума, но се различават по ефекта си върху други целеви органи и различни метаболитни процеси.

Всички гестагени, въз основа на тяхната химична структура, се разделят на следните групи:

Производни на прегнан (А) Прогестерон и неговите производни(1) Медрогестон (B) Ретропрогестини(2) Дидрогестерон (C) 17алфа-хидроксипрогестеронови производни(3) Хидроксипрогестерон капроат (4) Медроксипрогестерон 17-ацетат (5) Ингестрол ацетат (6) Хлормадинон ацетат (7) Ципротерон ацетат (D) Производни на норпрогестерон(8) Демегестон (9) Промегестон (10) Тримегестон (E) 17алфа-хидроксинорпрогестеронови производни(11) Гестенорон капроат (12) Номегестрол ацетат

Производни на андростан и естран (F) Тестостеронови производни(13) Етистерон (G) Производни на 19-нортестостерон(14) Норетистерон (или норетинодрон) (15) Основното пролекарство на норетестрон е норетистерон ацетат (16) Линестренол (17) Етинодиол диацетат (18) Норетинодрел (19) Тиболон (20) Квингестранол ацетат (21) Левоноргестрел (22) Гестоден ( 23) Дезогестрел (24) Норгестимат (25) Диеногест (26) Норгестринон (27) Гестринон

През следващите години бяха получени нови стероиди с прогестогенна активност, някои от които са в процес на предклинични или клинични изпитвания, а някои вече са въведени в практиката. По-специално се появи друга група гестагени: (H) Спиронолактонови производни(28) Дроспиренон

Новите оригинални местни гестагени - мецигестон и бутагест - трябва да бъдат класифицирани въз основа на тяхната химична структура като производни на циклохексанпрогестерон и съответно прогестерон.

Молекулярни механизми на действие на гестагените

В тялото гестагените взаимодействат с редица целеви органи и метаболитни системи, които са чувствителни към техните ефекти, които включват:

• ендометриум;
• черен дроб;
• млечна жлеза;
• кости;
• мозък;
• имунната система;
• сърдечно-съдовата система;
• липиден метаболизъм;
• въглехидратния метаболизъм
• протеинов метаболизъм, включително компоненти на системата за хемостаза и фибринолиза
• обмен на вода и електролити

На клетъчно нивоМеханизмът на действие на гестагените, подобно на други стероидни хормони, включва няколко етапа. В първия от тях, в областта на плазмената мембрана на компетентните клетки, възниква специфично разпознаване и предаване на сигнала към мембранните ензими и канали.

За да реализират своята специфична активност, всички гестагени трябва да взаимодействат с гестагенните рецептори. За това е необходимо наличието на С3-кето група и двойна връзка между С4 и С5 въглеродните атоми на пръстен А. В клетките на целевите тъкани има места на свързване на плазмената мембрана и вътре в клетката (цитозол/ядро ), които медиират бързи (милисекунди) и бавни (около час) специфични биологични ефекти на гестагените. Трябва да се отбележи, че всички гестагени имат понижаващ ефект върху естрогенните рецептори в целевите тъкани и стимулират метаболизма на естрадиола.

Открити са две изоформи на вътреклетъчни рецептори за прогестерон. При хората А рецепторите се различават от В рецепторите по липсата на N-крайна област, състояща се от 164 аминокиселинни остатъка. Ако изоформите A и B присъстват в еквимоларни съотношения, те могат да димеризират, за да образуват A/A, B/B хомодимери и A/B хетеродимери. Функцията на В рецепторите е да активират специфични прогестерон-стимулирани гени. А рецепторите могат да инхибират активността на В рецепторите, не само на прогестерона, но и на други стероидни хормони, по-специално естроген, андроген, глюко- и минералокортикоидни рецептори. Съотношението на А и В рецепторите в целевите тъкани определя естеството на отговора при излагане на прогестерон и може да обясни променливостта в ефектите на гестагените.

Експресията на прогестогенните рецептори възниква в ендометриума, миометриума, гранулозните клетки и жълтото тяло на яйчника, в матката на жените и тестисите на мъжете. В допълнение, гестагенните рецептори се намират в тъканта на гърдата (нормално и по време на туморен растеж), в мозъка (хипофиза, хипоталамус - преоптична и вентромедиална области), съдов ендотел, тимус, бели дробове, панкреатични острови, остеобласти.

Експресията на прогестогенните рецептори се увеличава в присъствието на естрогени и намалява в присъствието на гестагени. По време на периода преди еструса или след прилагане на екзогенен естрадиол броят на гестагенните рецептори се увеличава, а през втората половина на менструалния цикъл, когато нивото на прогестерона в серума се повишава, броят на гестагенните рецептори намалява. Прогестеронът противодейства на индукцията на прогестогенните рецептори от естрогена. Различните клетки са неравномерно чувствителни към регулаторните ефекти на естрогените и прогестерона. По време на фоликуларната фаза на цикъла се регистрира високо ниво на прогестинови рецептори в ядрата на епителните и ендометриалните стромални клетки и в гладкомускулните клетки на миометриума. В средните и късните стадии на лутеалната фаза се наблюдава намаляване на броя на прогестогенните рецептори в луминалния и жлезистия епител. В клетките на стромата и миометриума, въпреки високо съдържаниепрогестерон в кръвта и липсата на естрогенни рецептори, има ниско съдържание на гестагенни рецептори. За разлика от матката, нивото на гестагенните рецептори в млечната жлеза е еднакво във фоликулната и лутеалната фаза на менструалния цикъл.

В резултат на активиране на специфични гени от прогестероновия рецепторен комплекс, стимулиране на гликогенезата, метаболизма на цикличните нуклеотиди, повишени нива на простагландини, пролактин, плазминогенен активатор, както и биосинтеза на естроген-метаболизиращи ензими, алфа-фукозидаза, cAMP-зависими възникват киназа тип II, хидролаза и фосфатаза. Relaxin участва в регулирането на овулацията от прогестерон, който от своя страна стимулира секрецията на колагеназа, протеогликаза, бета-глюкуронидаза и плазминогенен активатор. Прогестеронът улеснява имплантирането на яйцеклетката чрез стимулиране на синтеза на ензими, отговорни за лизиране на zona pellucida (зона пелуцидум на яйцеклетката). Прогестероновата индукция на пролиферацията на маточни клетки по време на бременност се медиира от стимулиране на секрецията на растежни фактори и увеличаване на синтеза на рецептори за тези фактори. В допълнение, прогестеронът стимулира синтеза на утероглобин в матката, който участва в свързването и транспортирането на прогестерона и неговия основен метаболит 5-алфа-прегна-3,20-дион, който предпазва бластоцистите от големи количества прогестерон. Смята се, че утероглобинът, като инхибира фосфолипаза А2, играе важна роля в защитата на ембриона от имунни влияния и възпалителни реакции. Прогестеронът потиска контракциите на матката поради регулаторен ефект върху вътреклетъчната концентрация на калций (инхибиране на експресията на калиевия транспортер калбиндин-D9k), намаляване на нивото на простагландините (индуциране на синтеза на простагландин-15-дехидрогеназа) и броя на окситоциновите рецептори, индукция на производството на релаксин. Увеличаването на прогестероновата транскрипция на бета-адренергичните рецептори в миометриума по време на бременност допринася за намаляване на тонуса на матката. Следователно, ако има заплаха от преждевременно раждане, се предписват бета2-адренергични агонисти (хексопреналин, салбутамол или тербуталин).

Таблица 1. Афинитет на гестагени към цитозолни рецептори на стероидни хормони от различни класове (относителни стойности)
Гестагени	Прогестинови рецептори	Адрогенни рецептори	Естрогенни рецептори	Глюкокортикоидни рецептори	Минералокортикоидни рецептори
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинон ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерон ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерон 17-ацетат	115	5	0	29	160
Норетистерон ацетат	29	5	1	0	0
Gestoden	90	85	0	27	290
левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0
Забележка: свързването на промегестон R5020 с прогестогени, метриболон R1881 с андроген, 17β-естрадиол с естроген, алдостерон с минералкортикоид и дексаметазон с глюкокортикоидни рецептори се приема за 100%.

Таблица 2. Фармакологични ефекти на различни гестагени
Гестагени	Ефекти
	прогестагенен	естрогенен	антиестрогенен	андрогенен	антиандрогенен
Прогестерон	+	-	+	+	+/-
Хлормадинон ацетат	+	-	+	-	+
Ципротерон ацетат	+	-	+	-	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-
Медроксипрогестерон ацетат	+	-	+	(+)	+
Норетистерон ацетат	+	+	+	+	-
левоноргестрел	+	+	+	+	-
Дезогестрел	+	-	+	+	-
Gestoden	+	-	+	+	-
Норгестимат	+	-	+	+	-
Диеногест	+	-	-	-	+

Таблица 3. Промени в показанията за употреба на прогестини
година	Индикация
1934	Употреба при жени след офоректомия
1937	Лечение на олиго- и хипоменорея
1938	Лечение на ановулация
1953	Лечение на менорагия
1956	Контрацепция при жени
1960	Лечение на ендометриоза
1970 г	Приложение при онкологични заболявания
1980 г	ХЗТ в постменопауза
1990 г	Мъжка контрацепция(опитна работа)

В различна степен гестагените могат да взаимодействат с рецептори на други стероидни хормони (андрогенни, глюко- и минералокортикоидни и в някои случаи дори естрогенни) и физиологично активни вещества (например GABA, глицинови рецептори), образувайки във всеки случай индивидуален профил фармакологична активност. Данните за афинитета на гестагените към рецепторите на други стероидни хормони са представени в таблица 1.

Афинитетът на хормона към самия рецептор не ни позволява да преценим естеството на фармакологичния ефект, тъй като стероидът може да бъде негов агонист или антагонист. В допълнение, понякога стероидът действа като частичен агонист или антагонист. Следователно, разполагайки с данни само за афинитета на определен хормон към специфичен рецептор, е невъзможно да се говори за естеството на неговата биологична активност in vivo. Това може да се прецени с помощта на специални тестове, резултатите от които са обобщени в таблица 2.

Степента на конкретен гестагенен ефект се определя не само от естеството на взаимодействието на хормона със съответния рецептор, но и от неговата фармакокинетика. Освен това, тъй като гестагените се използват в ХЗТ и контрацепцията заедно с естрогените, важно е да се оцени ефектът на лекарството в неговата цялост, като се има предвид, че гестагенните и естрогенните компоненти влияят взаимно на активността. За ХЗТ е от особено значение наличието на частичен андрогенен ефект на гестагена, който може да противодейства на положителния ефект на естрогените върху липидния метаболизъм. От тази гледна точка диеногестът, единственото производно на 19-нортестостерона с клинично изразени антиандрогенни свойства, заслужава специално внимание.

Показания за употребата на гестагени

След откриването на прогестерона, започвайки през 30-те години. миналия век гестагените (прогестините) започнаха да се използват широко в медицинската практика и през последните години показанията за тяхното използване се разшириха значително (Таблица 3), като се вземат предвид новите данни за механизмите на действие на стероидните хормони.

• Компенсация на дефицит на жълто тяло [покажи] .

  Основната индикация за употребата на гестагени е да се компенсира дефицитът на ендогенен прогестерон в случай на дефицит на жълтото тяло, който може да възникне както преди, така и след средата на живота на жената (първа и втора фаза).

  Първата фаза включва периода след менархе до 35-40 години, когато се наблюдава естрогенна доминация. Когато нивото на естрогена е спрямо прогестерона, се наблюдават менструални нередности, предменструален синдром(включва усещане за пълнота на млечните жлези и мастодиния), развитие на фиброиди и мастопатия. Във всички тези случаи гестагените се предписват ежедневно в продължение на 10-14 дни през втората половина на цикъла, докато изброените симптоми изчезнат. Ако се наблюдава аменорея, тогава тест за прогестин - най-добрия начиноткриване на причината му. На жени със синдром на поликистозни яйчници се предписват гестагени без андрогенна активност (лекарството по избор е ципротерон ацетат). В случай на недостатъчност на ендогенни гестагени за имплантиране на яйцеклетката, употребата на гестагенни лекарства е необходима за осигуряване на нормална бременност, но схемите за тяхното използване изискват изясняване, като се вземат предвид синтеза и метаболизма на прогестерона при всеки пациент.

  Във втората фаза на живота, започвайки от 45-48 години, недостатъчността на жълтото тяло обикновено е придружена от хипоестрогенемия. В тази връзка, през 20-21 дни от всеки цикъл трябва да се приема доза гестаген, достатъчна за антигонадотропен ефект, в комбинация с естествен естроген, тъй като етинилестрадиолът може да има нежелан ефект върху сърдечно-съдовата система.

  За ХЗТ най-често се използват производни на 17алфа-хидроксипрогестерон (прогестерон), 19-норпрогестерон и 19-нортестостерон.

  Прогестероновите производни са по-близки по свойства до ендогенния хормон, но обикновено имат ниска бионаличност. В същото време производните на 19-нортестостерон, разделени на естрани (норетистерон, норетинодрел) и гонани (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), се характеризират с висока бионаличност и редица допълнителни свойства, полезни и нежелани. Особен интерес представляват така наречените „хибридни” прогестини - норпрегнани: промегестон (R 5020), номегестрол ацетат, тримегестон и андростановото производно - дроспиренон. Тези прогестини съчетават свойствата на естествения прогестерон и съвременните 19-норпрогестини. Обща структурна характеристика на хибридните прогестини е липсата на 17алфа-етинилова група. Първото такова съединение е диеногест (17алфа-цианометил-17бета-хидрокси-4,9-естрадиен-3-он; STS 5579).

• Защита на ендометриума [покажи] .

  Употребата на гестагени по време на ХЗТ при жени с непокътната матка е необходима за защита на ендометриума от пролиферативния ефект на естрогените. Не само спектърът от получени фармакологични ефекти, но и приемливостта (поносимостта) на лекарството значително зависи от естеството на използвания гестаген.

  Като част от ХЗТ, извършвана при жени с непокътната матка, гестаген в адекватна доза (задължително) се предписва за 10 дни от всеки цикъл, за да се предотврати хиперплазия на ендометриума, причинена от естрогени, приемани в продължение на 21 дни. Ако естрогенът се приема в продължение на 28 дни, тогава продължителността на приема на гестаген се увеличава до 14 дни. В постменопаузалния период се приема без прекъсване комбинация от естроген и гестаген. За тази цел обикновено се използват левоноргестрел (125 mcg), диеногест (2 mg), медроксипрогестерон ацетат (5 mg), ципротерон ацетат (1 mg), дидрогестерон (10-20 mg) или норетистерон ацетат (1 mg). При пациенти в напреднала възраст с висока степен на ендометриална хиперплазия са необходими по-високи дози гестаген за нейното потискане. Абсорбцията на прогестерон, дори в микронизирана форма след перорално приложение, е силно променлива и бионаличността е ниска. В същото време синтетичните гестагени, особено производните на андростан и естран, като правило, се абсорбират бързо и имат висока бионаличност, тяхната максимална концентрация в серума се поддържа за 2-5 часа.

  Изборът на гестаген, дозата и начина на употреба се определят от способността му ефективно да защитава ендометриума, да има положителен ефект върху метаболитните процеси, да спомага за подобряване на благосъстоянието на жената, а не да противодейства терапевтични ефектиестрогени по отношение на профилактиката и лечението на остеопороза, предотвратяване на развитието на атеросклероза, болест на Алцхаймер и атрофични промени в лигавиците и кожата.

  В този аспект особен интерес представлява новият хибриден гестаген диеногест, чиято уникалност се състои във факта, че в една молекула е възможно да се комбинират положителните свойства на 19-норпрогестините (висока бионаличност при перорален прием, кратък полуживот в серум, без ефект върху цитохром Р450 в чернодробните микрозоми, изразена способност да предизвиква трансформация на ендометриума, надеждно инхибиране на овулацията и добър контрол на цикъла) и прогестеронови производни (умерен антигонадотропен ефект, антиандрогенна активност). В допълнение, само диеногестът има такива свойства като селективност към прогестероновите рецептори, липса на взаимодействие с глобулина, свързващ половите стероиди (SHBG) и практически никакъв ефект върху различни метаболитни параметри.

  Таблица 4. Дози гестагени, които осигуряват трансформация на ендометриума, инхибиране на овулацията и промяна в менструацията
  Гестаген	TD, mg	DIO, mg/ден	DSM, mg
  Прогестерон (микронизиран)	2000	>10	300-400
  Норетистерон	120	0,4	15
  Норетинодрел	50	0,5	7
  левоноргестрел	4	0,05	0,25
  Хлормадинон ацетат	20	1,7	4
  Медроксипрогестерон ацетат	50	20	15-20
  Дидрогестерон	150		15
  Ципротерон ацетат	20	1	4
  Дезогестрел	2	0,06	0,15
  Gestoden	2-3	0,03	0,075
  Норгестимат	8	0,2	0,5
  Диеногест	6	1	2

  Способността на различни гестагени да влияят на матката и яйчниците, отразена в дозата, която причинява ендометриална трансформация (TD), инхибира овулацията (DIO) и измества датата на менструацията (DSM), е представена в таблица 4.

  В допълнение към факта, че диеногестът има много силен прогестогенен ефект върху ендометриума, той е напълно лишен от естрогенни, антиестрогенни и андрогенни свойства. Антигонадотропният ефект, а именно потискането на секрецията на FSH и LH, е незначително изразен. При жени с редовен менструален цикъл необходимият антиовулаторен ефект се постига само с 1 mg диеногест на ден, главно поради периферния му ефект - потискане на преовулаторния овариален пик на 17β-естрадиол. Това предотвратява механизма на положителната обратна връзка върху хипофизната жлеза, което води до липса или забавени овулаторни пикове на FSH и LH.

  Според съотношението на дозата, необходима за потискане на овулацията (mg/ден) към дозата, предизвикваща пълна трансформация на ендометриума (mg/цикъл), определено в така наречения тест на Кауфман, гестагените се подреждат както следва: норетинодрон ацетат, левоноргестрел , гестоден, дезогестрел и норгестимат, ципротерон ацетат и хлормадинон ацетат, диеногест. По този начин диеногестът се характеризира с преобладаване на периферните ефекти, което определя неговия благоприятен ефект върху ендометриума, близък до естествения прогестерон.

• Лечение на ендометриоза [покажи] .

  Ендометриозата е патологично състояние, характеризиращо се с доброкачествен растеж на тъкан със свойства, подобни на ендометриалната тъкан.

  Прогестините са много ефективни при лечението на симптомите на ендометриозата и предотвратяването на повторната й поява. За тази цел обикновено се използват продължително време гестагени без андрогенна активност (медроксипрогестерон ацетат, дидрогестерон).

  Таблица 5. Сравнение на терапевтични дози гестагени, използвани за лечение на ендометриоза, с дози, използвани в COC и лекарства за ХЗТ
  Прогестини	Ендометриоза, mg/ден	КОК или ХЗТ, mg/ден
  Норетистерон ацетат	10-20	0,5-1,0
  линестренол	5-7,5	0,75-2,5
  Дидрогестерон	10-60	10,0-20,0
  Медроксипрогестерон ацетат	10-50	2,5-5,0
  Диеногест	2	2

  За да се оцени възможността за използване на диеногест при лечението на ендометриоза, беше използван модел на хирургична автотрансплантация на ендометриозни импланти, последвана от оофоректомия. Диеногест се оказа най-ефективен както за превенция, така и за лечение на експериментално индуцирана ендометриоза при гризачи и зайци, тъй като употребата му показа подобрение при индуцирани от импланти вътреклетъчни метаболитни нарушения и имунни параметри. Следователно, при провеждане на клинични изпитвания на диеногест при пациенти с ендометриоза, беше взето предвид, че неговият механизъм на действие може да бъде не само прогестогенен, но и специфичен антипролиферативен. Получените клинични резултати показват, че диеногест може да се използва за намаляване на тежестта на ендометриоидните хетеротопии и симптомите, характерни за клинична картинана това заболяване.

  Трябва да се подчертае, че повечето прогестини, използвани за лечение на ендометриоза, трябва да се използват в по-високи дози за това заболяване, отколкото в комбинираните орални контрацептиви (КОК) или лекарствата за ХЗТ. Това се отнася за норетистерон ацетат, дидрогестерон и медроксипрогестерон ацетат (Таблица 5).

  За разлика от това, диеногестът е първият прогестин, който може да се използва в ниска доза при ендометриоза (само 2 mg/ден), което показва висока тропност на лекарството към ендометриума. Увеличаването на дозата му до 10 mg 2 пъти на ден не повишава клиничната ефикасност или влошава поносимостта. Страничните ефекти при приема на диеногест са наблюдавани изключително рядко. Според стандартизиран въпросник той значително се е подобрил общо здравословно състояние.

• Контрацепция [покажи] .

  Друга област медицинска употребагестагени е тяхното използване като част от хормонални контрацептиви.

  Всички съвременни хормонални контрацептиви могат да бъдат разделени на прогестинови и комбинирани гестаген-естрогенни лекарства.

  Контрацептивите, съдържащи само прогестаген, потискат овулацията в по-малка степен от комбинираните контрацептиви (овулация се наблюдава при приблизително 40% от жените, използващи гестагенна контрацепция). Следователно, общоприето е, че важна роля в контрацептивното действие на чисто гестагенните лекарства е повишаването на вискозитета на цервикалната слуз, което затруднява навлизането на спермата в маточната кухина. Дори в тези редки случаи, когато сперматозоидите проникват в маточната кухина, подвижността на сперматозоидите е намалена и вероятността за оплождане на яйцеклетката е близо до нула. В допълнение, гестагените намаляват броя и диаметъра на жлезите в ендометриума, както и дебелината на ендометриума, което намалява възможността за имплантиране.

  Пероралните прогестинови контрацептиви (напр. Левоноргестрел 0,03 mg) често се предписват на кърмещи жени, както и когато има противопоказания за употребата на естрогени. Установено е, че при използване на такива лекарства количеството хормон, отделен от кърма, минимално и практически няма ефект върху бебето. При кърмене, като правило, се наблюдава аменорея и потискане на функцията на яйчниците, овулацията е малко вероятна и повишеният вискозитет на цервикалната слуз затруднява проникването на спермата в маточната кухина. Всички тези фактори потенцират контрацептивния ефект на гестагените по време на кърмене.

  IN последните годиниПарентералните прогестинови контрацептиви станаха доста широко разпространени: инжекционни, имплантируеми и вътрематочни. Парентералните контрацептиви на основата на прогестин са показани за жени, които не понасят пероралните комбинирани хормонални лекарства или не са достатъчно внимателни, за да спазват стриктно дневния режим на приемане на лекарството. Предимствата на парентералните контрацептиви включват възможността за използване на хормони в по-ниски дози, отколкото когато се приемат през устата, поради изключването на техния частичен метаболизъм по време на първоначалното преминаване през черния дроб. Принципно ново постижение трябва да се признае като разработването на вътрематочна система, съдържаща контейнер с прогестин левоноргестрел (52 mg), който, постепенно освобождавайки се, има локален ефект върху матката. Системата съчетава предимствата вътрематочни устройстваи хормонални контрацептиви, като същевременно имат редица предимства. В сравнение с оралните контрацептиви, употребата му изисква по-малка доза от хормона, а в сравнение с медсъдържащите вътрематочни устройства не предизвиква възпалителни реакции в ендометриума, значително намалява интензивността на менструалното кървене и честотата на дисменореята. Системата става все по-популярна, особено сред родилките и късните жени репродуктивна възрасткогато е необходимо да се намалят дозите на хормоните в използваните контрацептиви. Важно е, че левоноргестрел предпазва жените от остеопороза, за разлика от друг гестаген - медроксипрогестерон ацетат.

  В същото време в момента повечето жени предпочитат да използват комбинирани орални контрацептиви, тъй като те са най-надеждните, удобни (добре контролиран менструален цикъл) и достъпни.

  Ако етинил естрадиол се използва като естрогенен компонент на почти всички съвременни комбинирани орални контрацептиви, тогава химичната структура на прогестогенния компонент е различна. Това е естеството на гестагена, което основно определя както степента на инхибиране на овулацията, така и увеличаването на вискозитета на цервикалната слуз (самата контрацепция), както и допълнителни ефекти - контрол на менструалния цикъл, промени в метаболизма на липидите, въглехидрати, протеини, андрогени и др., които определят индивидуалните характеристики на лекарството и създават възможност за оптимален избор.

  Сред съвременните гестагени, най-мощните и селективни за специфични фармакологично действиее гестоден; създаването му направи възможно намаляването на дозата на гестагенния компонент до самия ниско ниво. В доза от 75 mcg гестоден в комбинация с етинил естардиол (30 или 20 mcg) е включен в няколко монофазни лекарства. Съдържа се и в някои трифазни комбинирани контрацептиви.

  Таблица 6. Относителен афинитет (в%) на гестоден, 3-кето-дезогестрел и прогестерон към цитозолните стероидни хормонални рецептори
  Прогестини	Видове рецептори
  	Прогестерон-нов	Андрогенен	Глюкокортикоиди	Минерал-кортикоид	Естрогенен
  Gestoden	125	33	56	11	0
  3-кето-дезогестрел	125	16	40	0,5	0
  Прогестерон	100	2	11	100	0

  Безопасността и високата ефективност на лекарствата, съдържащи гестоден, е доказана в множество предклинични и клинични изпитвания. Фармакологичната обосновка за възможността за създаване на комбинирани орални контрацептиви с изключително ниски дози на базата на гестоден е, че при доброволци неговата дневна доза, необходима за потискане на овулацията (основният механизъм на контрацепция), е най-малката (0,03 mg/ден) в сравнение с други гестагени използвани в съвременните хормонални контрацептиви: дезогестрел (0,06 mg/ден), норгестимат (0,2 mg/ден), левоноргестрел (0,05 mg/ден) и норетистерон ацетат (0,5 mg/ден). Гестоденът е активен сам по себе си и има почти 100% бионаличност, докато например дезогестрел проявява своята активност само като метаболит на 3-кето-дезогестерл и има приблизително 60% бионаличност. Данните за рецепторотропната активност на гестоден, 3-кето-дезогестрел и прогестерон са представени в таблица 6.

  От таблицата следва, че гестоденът и 3-кето-дезогестрелът имат по-висок афинитет към прогестероновите рецептори от самия прогестерон. И двете производни на 19-нортестостерон показват подчертан афинитет към андрогенните рецептори в простатата и глюкокортикоидните рецептори в тимуса; прогестеронът е по-малко активен в това отношение. Гестоден и 3-кето-дезогестерл се различават значително по своя тропизъм към минералкортикоидните рецептори; в този случай гестоденът е подобен на прогестерона. Нито едно от тестваните съединения не взаимодейства с естрогенните рецептори. Ако използвате само тези данни и въз основа на тях изградите хипотези за предимството на дадено лекарство чрез изчисляване на индекси на андрогенност, можете да стигнете до неправилни заключения, какъвто е случаят например в работата на V.N. Серов и С.В. Никитина. Въпреки това, както е отбелязано по-горе, самият факт на свързване не показва дали рецепторите ще бъдат активирани или инхибирани - следователно U. Fuhrmann et al. проведоха допълнително проучване за оценка на способността на гестагените да активират андрогенни, глюкокортикоидни и минералкортикоидни рецептори въз основа на степента на индуциране на рецептор-медиирана транскрипция. Установено е, че докато агонистът на андрогенния рецептор R1881 стимулира тези рецептори в CV-1 клетки на плъх, прогестеронът не засяга тяхната функционална активност. В същото време 3-кето-дезогестрел в концентрации от 10-6 и 10-5 М стимулира андрогенните рецептори повече от гестодена. При оценката на андрогенната активност на гестагените при мишки in vivo не са открити разлики между гестоден и дезогестрел (пролекарство на 3-кето-дезогестрел) по отношение на тяхната способност да стимулират активността на андроген-зависимия ензим бета-глюкуронидаза в бъбреците. Въпреки факта, че дезогестрел и гестоден имат слаба андроген-подобна активност, тяхната комбинация с етинил естрадиол се характеризира in vivo с изразен антиандрогенен ефект, дължащ се на индуцирането на синтеза на глобулин, свързващ половите стероиди, и инхибирането на производството на гонадотропини, които стимулират синтеза на андрогени в яйчниците. Горните факти показват, че оценката на андрогенните свойства на самите гестагени като цяло не може да предостави правилна информация за андрогенната активност на комбинирано лекарство, съдържащо гестаген и естроген.

  Когато сравняваме предимствата и недостатъците на комбинираните орални контрацептиви, съдържащи дезогестрел и гестоден, по отношение на тяхната ефективност при лечение на хиперандрогиния, не трябва да забравяме, че препоръките за употребата им не включват показания като акне, хирзутизъм, андрогенна алопеция или себорея , но съществуват за комбиниран хормонален препарат, съдържащ освен етинил естрадиол (35 mcg), ципротерон ацетат (2 mg) - уникален гестаген с антиандрогенна активност, дължаща се на блокадата на андрогенните рецептори и инхибирането на а-редуктазата, която катализира превръщането на тестостерона в по-активния дихидротестостерон. В комбинация с етинил естрадиол, ципротерон ацетат, както и други комбинирани контрацептиви, повишава нивото на глобулина, свързващ половите стероиди, и инхибира производството на гонадотропини от хипофизната жлеза, което води до намаляване както на общата концентрация на андрогени, така и на техните свободни фракция. Многобройни рандомизирани клинични сравнителни проучвания са доказали, че антиандрогенната активност на естрадиол 35 mcg/cyproterone acetate 2 mg значително превъзхожда други комбинирани орални контрацептиви, вкл. съдържащи дезогестрел.

  Фокусирайки се върху допълнителните ефекти на гестагените, учените предложиха нов гестаген за контрацепция - диеногест, характеризиращ се не само с добра поносимост, но и с комбинация от предимствата на естествения прогестерон с метаболитната стабилност на синтетичните 19-норгестогени. Диеногест не се натрупва в организма при ежедневен прием и по никакъв начин не повлиява основните видове метаболизъм - протеинов, липиден и въглехидратен.

  Специално предимство на диеногеста сред гестагените е неговата антиандрогенна активност, тъй като други 19-норгестогени, напротив, имат андрогенни свойства. За разлика от това, диеногест не инхибира активността на цитохром Р450 в микрозомите на черния дроб на плъхове и не се свързва със специфични кръвни транспортни протеини - глобулини, които транспортират полови стероиди и глюкокортикоиди.

  Като се вземат предвид всички горепосочени обстоятелства, беше разработен перорален комбиниран контрацептив, съдържащ 2 mg диеногест и 30 mcg етинил естрадиол, който по своите свойства е близък до концепцията за лекарство за широко приложение. Поради високата си контрацептивна надеждност, много добра поносимост, метаболитна неутралност, контрол на менструалния цикъл и положително действиевърху кожата и косата, може да се използва през целия репродуктивен период.

Заключение

Физиологичните и фармакологичните изследвания, проведени през последните десетилетия, позволиха да се опише механизмът на действие на прогестерона и синтетичните гестагени върху матката, да се изясни тяхното участие в регулирането на менструалния цикъл, пролиферацията и диференциацията на ендометриалните клетки; процеси на овулация и имплантация; растеж на матката и поддържане на бременността. Напредъкът в изследването на механизмите на действие на прогестерона и синтетичните гестагени върху репродуктивната система на бозайниците доведе до разработването на съвременни гестагенни лекарства, които се използват широко за ХЗТ, хормонална контрацепция, лечение на ендометриоза и хормонозависими тумори. Въпреки това, за правилния избор на лекарства, съдържащи гестаген, е необходимо да има по-точна информация за молекулярните механизми на тяхното действие, както поотделно, така и в комбинация с естрогени. Тези данни са необходими за разработване на адекватни критерии за избор на конкретен гестаген за всяка жена в съответствие с индивидуалните характеристики на функционирането на нейните гестагенни рецептори. По-нататъшните задълбочени изследвания на всички етапи на биологичната активност на гестагените в различни видове клетки (в нормални и патологични състояния) трябва да допринесат за по-селективното използване на гестагенни лекарства за ХЗТ, контрацепция и особено при лечение на хормони. -зависими тумори.

Литература [покажи] .

1. Кузмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептиви от ново поколение // Руско медицинско списание.-1998.-№ 5.-S. 312-6.
2. Сергеев П.В., Шимановски Н.Л., Петров В.И. Рецептори на физиологично активни вещества. - М. - 1999. - 640 с.
3. Серов В.Н., Никитин С.В. Нови възможности за терапевтичния ефект на комбинираните орални контрацептиви. // Гинекология. 2000. - № 6. - С. 180-3.
4. Archer DF, Gast VJ. Изследване на инхибиране на овулацията с комбиниран орален контрацептив с ниска доза, съдържащ 75 µg гестоден и 20 µg етинилестрадиол. Gynecol Endocrinol 1998; 12: 7-12.
5. Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Плазмени концентрации на 3-кето-дезогестрел след перорално приложение на дезогестрел и интравенозно приложение на 3-кето-дезогестрел. Контрацепция 1987; 35: 619-26.
6. Bernstein R., Van de Weijer PH. Прогестогени: фармакологични характеристики и клинично значими разлики. Eur Menopause J 1996; 3: 266-71.
7. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. Сравнително клинично изследване на два орални контрацептива с ниски дози или 75 mg гестоден, или 150 mg дезогестрел, комбинирани с 20 mg етинилестрадиол: ефект върху хемостазата, съдържащия липиден метаболизъм и въглехидратния метаболизъм Gynecol Endocrinol 1998; 12:21-30.
8. Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. В: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter БЕРЛИН 2 Auflage 1995:141-7.
9. Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro и in vivo свързване на андрогенния рецептор на миши бъбрек: корелация с биологични активности. Ендокринология 1979; 105: 1281-90.
10. Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. Сравнение на контрола на цикъла и ефекта върху благосъстоянието на монофазни гестоден-, трифазни гестоден- и монофазни дезогестрел-съдържащи орални контрацептиви. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 90-8.
11. Conneely OM, Lydon JP Прогестеронови рецептори в репродуктивното функционално въздействие на A и B изоформите. Стероиди 2000; 65: 571-7.
12. Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. Тригодишно клинично изследване на ефикасността, контрола на цикъла и поносимостта на нов монофазен орален контрацептив с ниска доза, съдържащ гестоден. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 33-9.
13. Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. Дванадесетмесечно сравнително клинично изследване на два нискодозови орални контрацептиви 20 mkg етинилестрадиол/75 mkg гестоден и 20 mkg етинилестрадиол/150 mkg дезогестрел по отношение на ефикасност, контрол на цикъла и толерантност. Контрацепция 1995; 52: 229-35.
14. Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Сравнение на ефикасността, контрола на цикъла и поносимостта на два орални контрацептива с ниска доза в многоцентрово клинично проучване. Контрацепция 1999; 60: 269-74.
15. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Инхибитори на овулацията, съдържащи ципротерон ацетат или дезогестрел при лечението на хиперандрогенни симптоми. Acta obstet gynecol Scand 1990; 69: 61-5.
16. Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Характеризиране на новия прогестин гестоден чрез изследвания на рецепторно свързване и анализи на трансактивиране. Контрацепция 1995; 51: 45-52.
17. Gast MJ, Grabb G. Преглед на контрола на цикъла с орален контрацептив с ниска доза, съдържащ 75 mkg гестоден и 20 mkg етинилестрадиол. Gynecol Endocrinol 1998; 12: 31-7.
18. Греъм JD, Clarke CL. Физиологично действие на прогестерона в целевите тъкани. Ендокринни прегледи 1997; 18: 502-16.
19. Graser T, Oettel M. Насочване на органи с оралния прогестин диеногест. Дрогите от днес 1996; 32 (N): 43-55.
20. Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: Нов орален препарат за продължителна комбинирана хормонална заместителна терапия при жени в постменопауза. Дрогите от днес 2001; 37 (G): 17-27.
21. Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Диеногест като прогестин за хормонална заместителна терапия. Наркотиците днес 1999;35(C):1215-126.
22. Goeretzleher G. Ролята на прогестогените в хормоналното заместване. Дрогите от днес 2001; 37 (G): 1-8.
23. Gompel A, Somai S, Chaouat M, et al. Хормонална регулация на апоптозата в клетките и тъканите на гърдата. Стероиди 2000; 65: 593-8.
24. Guengerich FP. основан на механизъм инактивиране на човешки чернодробен микрозомен цитохром P-450 IIIA4 от гестоден. Chem Res Toxicol 1990; 3: 363-71.
25. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Серумно разпределение на два контрацептивни прогестина: 3-кетодезогестрел и гестоден. Контрацепция 1994; 50: 301-18.
26. Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Изследвания върху непротеиново свързване на диеногест в плазмата на различни видове. Naunyn-schmiedeber's Arch Pharmacol 1993; 347: R44.
27. Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Профил на безопасност на фиксирана формула, съдържаща 2 mg естрадиол валерат и 2 mg диеногест (Lafamme) за продължително комбинирано хормонозаместително лечение при жени в постменопауза. Дрогите от днес 2001; 37 (G): 29-37.
28. Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y и др. Ефекти на диеногест (синтетичен стероид) върху коагулацията, фибринолизата и агрегацията на тромбоцитите при женски маймуни. Toxicol Letters 1998; 98: 105-13.
29. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Диеногест, нов синтетичен стероид, преодолява хормонално зависим рак по начин, различен от прогестините. Рак 1997; 79: 169-176.
30. Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y и др. Ефекти на диеногест, синтетичен стероид върху експериментална ендометриоза при плъхове. Europ J Endocrinol 1998; 138: 216-26.
31. Kauppila A. Преоценка на прогестините при терапия на ендометриоза. Eur J Endocrinol 1998; 138: 134-6.
32. Kuhl H. Сравнителна фармакология на по-новите прогестогени. Лекарства 1996; 51: 188-215.
33. Kuhnz W, Gieschen H. Прогнозиране на оралната бионаличност на 19-нортестостеронови прогестини in vivo от тяхната метаболитна стабилност в човешки чернодробни микрозомални препарати in vitro. Drug Metab Dispos 1998; 26: 1120-7.
34. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000; 24: 251-60.
35. Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Клинични и хормонални ефекти на етинилестрадиол, комбиниран с гестоден и дезогестрел при млади жени с акне вулгарис. Контрацепция 1996; 53: 163-70.
36. Moore C, Kohler G, Muller A. Лечението на ендометриоза с диеногест. Дрогите от днес 1999; 35 (C): 41-52.
37. Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Ефект на естрадиол върху притока на калций в ендотелните клетки на човешката пъпна връв. Med Sci Res 1994; 22:19.
38. Oettel M, Holtz C. Хибридни прогестини - примерът на диеногест. В прогестините и антипрогестините в клиничната практика. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: Ню Йорк, 2000, 163-178.
39. Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W, et al. Норпрогестин без 17алфа-етинилова група.ii Диеногест от фармакодинамична гледна точка. Наркотиците днес 1995; 31: 499-516.
40. Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. Предклиничният и клиничният профил на диеногест. Наркотиците днес 1999;35(C):3-12.
41. Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Доказателства, че лечението с монофазни орални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол плюс гестоден, намалява костната резорбция при млади жени. Контрацепция 2000; 61: 259-63.
42. Паскуалини младши Прогестини: настояще и бъдеще. J Steroid Biochem Molec Biol 1996; 59: 357-63.
43. Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Индуциране на активности на естрогенния рецептор-a и -b от синтетични прогестини. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 118-126.
44. Rivera R, Yacobson I, Grimes D. Механизмът на действие на хормоналните контрацептиви и вътрематочните контрацептивни устройства. Amer J Obstet Gynecol 1999; 181: 1263-9.
45. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. Ефектът на дезогестрел, гестоден и други фактори върху зацапването и кървенето. Контрацепция 1996; 53: 85-90.
46. Шиндлер А.Е. Ролята на прогестините в пременопаузалния климактер. Gynecol Endocrinol 1999; 13 (6): 35-40.
47. Short M, Endrikat J в: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestational choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium проведено на 15-ия Световен конгрес по фертилност и стерилитет, Монпелие, Франция, септември 1995 г.
48. Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Прогестеронова резистентност при жени с рак на гърдата. Brit J Obstetr Gynecol 1998; 105: 345-51.
49. Sitruk-Ware R. Прогестини и сърдечно-съдови рискови маркери. Стероиди 2000; 65: 651-8.
50. Sitruk-Ware R. Прогестагени в хормонална заместителна терапия нови молекули, рискове и ползи. Менопауза 2002; 6-15.
51. Sutter-Dub M. Бързи негеномни и геномни отговори на прогестогени, естрогени и глюкокортикоиди в ендокринните В клетки на панкреаса, адипоцитите и други видове клетки. Стероиди 2002; 67: 77-93.
52. Tyrer L. Въвеждане на хапчето и неговото въздействие. Контрацепция 1999; 59: 11S-16S.
53. 53. Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. Сравнително клинично изследване на ендокринни параметри с два орални контрацептиви с ниска доза, съдържащи 75 mcg гестоден или 150 mcg дезогестрел, комбинирани с 20 mcg етинилестрадиол. Ginecol Endocrinol 1998; 2 (4): 13-19.
54. Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Прогестини за симптоматична ендометриоза. Критичен анализ на доказателствата. Fertil Steril 1997; 68: 393-401.
55. De Ziegler D, Fanchin R. Прогестерон и прогестини: приложения в гинекологията. Стероиди 2000; 65: 671-9.

Източник: Фарматека, № 8(71), 2003