1. Тема на урока: Клинична фармакология на лекарства, използвани при ревматични и автоимунни заболявания.

4. План за изучаване на тема (180 минути):

А) Въпроси от основните дисциплини, необходими за усвояване на тази тема.

Г. Прогресивна остеопороза

6.Практическа работа

7. Задачи за разбиране на темата на урока:

1. Тема на урока: Клинична фармакология на антибактериални средства, засягащи предимно грам-положителна или грам-отрицателна флора.

4. План за изучаване на тема (180 минути):

5. Самостоятелна работа на учениците. А) Въпроси от основните дисциплини, необходими за усвояване на тази тема.

Основни понятия и положения на темата.

4-то поколение:

7. Задачи за разбиране на темата на урока:

1. Тема на урока: Клинична фармакология на широкоспектърни антибактериални средства и антивирусни лекарства.

4. План за изучаване на тема (180 минути):

5. Самостоятелна работа на учениците. А) Въпроси от основните дисциплини, необходими за усвояване на тази тема.

Основни понятия и положения на темата.

4. Интерферони – потискат синтеза на вирусни протеини.

6.Практическа работа

7. Задачи за разбиране на темата на урока:

1. Тема на урока: Клинична фармакология на лекарства, използвани за артериална хипертония и сърдечна недостатъчност

4. План за изучаване на тема (180 минути):

Базови тестове

Основни понятия и положения на темата.

Тиазидни и тиазидоподобни диуретици (хидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид)

Правила за предписване на диуретици:

АСЕ инхибитори

Ангиотензин рецепторни блокери (BAT1) (лосартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан)

В-блокери

Класификация на β-блокерите по селективност

Блокери на калциевите канали (CCB)

Лекарства с централно действие:

Възможни комбинации от антихипертензивни лекарства: Комбинации с добра ефикасност и поносимост:

Основните групи лекарства, използвани за лечение на хронична сърдечна недостатъчност (ХСН)

Съвременни възможности за фармакологични ефекти върху системата ренин-ангиотензин.

1. АСЕ инхибитори (каптоприл, еналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл и др.)

2. Ангиотензин рецепторни блокери (BAT1) (лосартан, кандесартан, валсартан)

3. Диуретици

Рационален избор за лечение на циркулаторна недостатъчност с различна тежест

Причини за рефрактерност към диуретици и начини за коригирането им

4. В-блокери

Основни принципи на лечение на CHF с b-блокери:

5. Алдостеронови антагонисти

6. Кардиотонични средства (сърдечни гликозиди);

Механизъм на действие:

Показания за сърдечни гликозиди:

Гликозидна интоксикация

Негликозидни инотропи

Остра левокамерна недостатъчност

6. Практическа работа.

7. Задача за изясняване на темата на урока:

1. Тема на урока: Клинична фармакология на лекарства, използвани за заболявания на стомашно-чревния тракт (гастрит, пептична язва, панкреатит, заболявания на черния дроб, жлъчните пътища, червата)

4. План за изучаване на тема (180 минути):

5. Самостоятелна работа на учениците.

Основни понятия и положения на темата

Iy. Лекарства, използвани за ерадикация на n.Pylori (n.R.)

Y. Лекарства, регулиращи двигателната функция на стомашно-чревния тракт

Фармакотерапия при чернодробни заболявания.

Симптоматично лечение на чернодробни заболявания.

Холеретични средства

I. Лекарства, които стимулират образуването на жлъчка - холеретици

II.Лекарства, които стимулират жлъчната секреция

III. Холелитолитични средства

Лекарства, повлияващи двигателната функция на стомашно-чревния тракт

6. Практическа работа

7.Задачи за разбиране на темата на урока Заключителни контролни тестове

1. Тема на урока: Клинична фармакология на лекарствата, използвани по време на бременност и кърмене: ефекти върху плода и новороденото.

4. План за изучаване на тема (180 минути):

5. Самостоятелна работа на учениците.

Основни понятия и положения на темата.

1. Антибактериални средства

2. Лекарства, повлияващи централната нервна система

3. Лекарства, повлияващи сърдечно-съдовата система

4. Противовъзпалителни лекарства

6. Други лекарства, повлияващи стомашно-чревния тракт

1. Антибиотици:

2. Лекарства, повлияващи централната нервна система

3. Лекарства, повлияващи сърдечно-съдовата система:

4. Противовъзпалителни лекарства.

7. Лекарства от различни групи

6. Практическа работа.

7. Задача за изясняване на темата на урока:

4. В2-адренергични агонисти

Те са в основата на лечението на астма, по-специално облекчаването на пристъпа. Чрез стимулиране на В2-адренергичните рецептори те намаляват вътреклетъчната концентрация на Ca ++ и отпускат гладката мускулатура на бронхиалното дърво. Укрепване на функцията на ресничестия епител. Те увеличават лумена на бронхите с 150-200% (по-мощни от другите бронходилататори). Те разширяват предимно бронхите от среден и малък калибър. Използват се предимно чрез инхалация.

PE: тремор, тахикардия (обикновено фенотерол), намален ефект - при неконтролирана употреба поради намалена чувствителност на рецепторите, подуване на лигавиците. Неконтролираната употреба може да доведе до състояние .

5. М-антихолинергици- използва се при астма (при пациенти в напреднала възраст, с хиперсекреция на бронхиалните жлези, предимно нощни пристъпи, по-ефективен при ХОББ). Те селективно блокират М-холинергичните рецептори на бронхиалното дърво, разширяват главно големите бронхи и са по-малко токсични по отношение на бронходилататорния ефект от В2-адренергичните агонисти. При продължителна употреба– ефективността не се намалява.

Ипратропиев бромид(Atrovent) е основното лекарство в тази група. Бронходилататорният ефект се развива по-късно от този на B2-адренергичните агонисти, след 20-30 минути. Включен в комбинираното лекарство - Berodual (с фенотерол)

Ипратропиев йодид(тровентол) - ограничена употреба

Тиотропиев бромид(spiriva) – удължен ефект, предписва се веднъж дневно, използва се като базисна терапия при ХОББ.

6. Теофилинови препарати

Те блокират фосфодиестераза, намаляват вътреклетъчната концентрация на Са++ и имат бронходилататорен ефект. Като блокират аденозиновите рецептори, лекарствата стабилизират мембраните на мастоцитите, подобряват мукоцилиарния клирънс и стимулират дихателния център. Те намаляват налягането в белодробната циркулация, като по този начин намаляват риска от развитие на белодробен оток при тежък пристъп на бронхиална астма.

Принадлежат към групата на токсичните лекарства: тахикардия, хипотония, възбуда, треперене на ръцете и вероятно конвулсивен синдром. Когато се приемат през устата, те могат да раздразнят стомашната лигавица.

Муколитични и отхрачващи средства:

1. Подобряване на мукоцилиарния клирънс.

А) Рефлекторно действие (мукалтин, термопсис, бяла ружа, женско биле, истод, живовляк, подбел) – при деца ранна възрасттрябва да се използва с повишено внимание, тъй като прекомерното стимулиране на центровете за повръщане и кашлица може да доведе до аспирация, особено ако детето има патология на централната нервна система.

Б) Резорбтивно действие (минерални води, калиев йодид, натриев бикарбонат, терпинхидрат) - в момента се използват по-рядко.

Б) В-адренергични агонисти, ксантини, кортикостероиди

2. Секретолитици(химотрипсин, ацетилцистеин, N-ацетилцистеин, карбоцистеин) - рядко използвани, т.к. силно алергизиращ

3. Стимулатори на производството на ПАВ(бромхексин, амброксол) - имат допълнителен отхрачващ ефект, най-често използваните муколитични средства.

Алгоритъм за избор на лекарства, които влияят на кашлицата:

1. Муколитичните лекарства са показани при продуктивна кашлица с гъста, вискозна, трудно отделима храчка. Лекарствата не могат да се комбинират с антитусиви (кодеин, глауцин, преноксидиазин и др.)

2. Отхрачващите са показани, когато кашлицата не е придружена от гъста, вискозна, трудно отделима храчка.

Поетапен подход към лекарствена терапия BA

Работата е следната:

Терапията започва на етап, съответстващ на тежестта на заболяването;

Впоследствие интензивността на терапията (избор на лекарства, доза и честота на приложение) се променя в зависимост от промените в тежестта на състоянието.

1-ви етап –Леко интермитентно протичане

2-ри етап– Леко упорито протичане

3-ти етап –Умерена астма

4-ти етап –Тежка астма

Режимът на лечение трябва да се преразглежда на всеки 3 до 6 месеца:

Слизам:Ако контролът на симптомите се поддържа през последните 3 месеца, може да е възможно постепенно намаляване на лечението с лекарства.

Стъпка напред:ако контролът на симптомите на астма е недостатъчен, тогава се препоръчва преминаване на по-високо ниво, но първо проверете дали пациентът използва правилно лекарствата, дали следва съветите и условията на живот.

Астматичен статус.

Основни принципи на лечение:

1. Кортикостероиди (има противовъзпалителен, антиедематозен ефект, възстановява чувствителността на В2-адренергичните рецептори, премахва заплахата от надбъбречна недостатъчност, която може да се развие поради хипоксия, засилва бронходилататорния ефект на ендогенните катехоламини). Прилагат се кортикостероиди до излизане на пациента от състоянието.

Началната доза на преднизолон е до 8 mg/kg под формата на болус, след това на всеки 3-6 часа, 2 mg/kg до клинично подобрение, след което постепенно се намалява дозата (с 25-30% на ден) до минимална поддържаща доза.

Пероралната терапия с SGCS се провежда в доза от 0,5 mg/kg преднизолон.

2. Метилксантини – интравенозен аминофилин (има бронходилататорен ефект, намалява налягането в белодробната циркулация, намалява агрегацията на тромбоцитите)

Началната доза е 5 - 6 mg/kg IV бавно (в продължение на 15 - 20 минути), след това IV капково със скорост 0,7 - 1,0 μ/kg/час до подобряване на състоянието.

3. IN 2 - агонисти кратко действие (за предпочитане салбутамол или беродуал) се прилагат чрез инхалация с помощта на пулверизатор 3 до 4 пъти на ден.

4. Инфузионна терапия - попълва дефицита на bcc, подобрява микроциркулацията, повишава водния компонент на храчките). Всички приложени разтвори са хепаринизирани (2,5 хиляди единици хепарин на 500 ml течност).

Инфузионната терапия се провежда в обем от 30 - 50 ml / kg под контрола на централното венозно налягане, което не трябва да надвишава 120 mm воден стълб, диуреза - най-малко 80 ml / час.

5. Кислородна терапия предотвратява неблагоприятните ефекти на хипоксемията върху тъканните метаболитни процеси. Инхалациите на овлажнен кислород се извършват през носни катетри със скорост 2-6 l / min.

6. Подобрено отделяне на храчки : приложение чрез инхалация през пулверизатор или интравенозен амброксол, 10% калиев йодид, вибрационен масаж на гръдния кош. Във 2-ри етап се извършва спешна терапевтична бронхоскопия

7. Корекция на ацидозата : въвеждане на натриев бикарбонат под контрола на киселинно-алкалния баланс.

8. Симптоматична терапия .

Бронхиалната астма (БА) е хронично заболяване възпалително заболяванереспираторен тракт (RT), в който много клетки и клетъчни елементи играят роля. Хроничното възпаление причинява развитие на бронхиална хиперреактивност, което води до повтарящи се епизоди на генерализирано бронхиална обструкцияс различна тежест, обратими спонтанно или под влияние на лечението. Според СЗО около 300 милиона души по света страдат от астма.

Терапията на астмата включва предимно използване на инхалаторни форми на лекарства, които се разделят на лекарства за спиране на пристъп и лекарства за дългосрочен контрол. Свойствата за спиране на астматичен пристъп и контролиране на хода на заболяването се притежават от агонисти на β-адренергичните рецептори, налични на фармацевтичен пазарв различни лекарствени форми.

Всички процеси, протичащи в тялото, започвайки от клетъчно ниво, строго съгласувани помежду си по време, скорост и местоположение. Тази последователност се постига чрез присъствието сложни механизмирегулиране, което се осъществява поради секрецията на определени вещества от едни клетки и приемането им от други. По-голямата част от тези вещества (невротрансмитери, хормони, простагландини) действат върху клетката, без да проникват в нея, а чрез взаимодействие със специални протеинови макромолекули - рецептори, вградени във външната повърхност на клетката (повърхностна мембрана).

Клетъчната мембрана е бимолекулен слой от фосфолипиди, поставен между два слоя адсорбирани протеини. Неполярните хидрофобни краища на фосфолипидните молекули са насочени към средата на мембраната, а полярните хидрофилни краища са насочени към ръбовете, които я отделят от водната фаза. Големи протеинови молекули са включени в матрицата на липидния двуслоен слой. Някои протеини проникват през цялата дебелина на мембраната, докато други са вградени само в един от слоевете (невротрансмитерни рецептори, аденилат циклаза). Мембраната има известна течливост и протеините и липидните молекули могат да се движат по нейната равнина. Течливостта на мембраната се определя от нейния молекулен състав и електрически свойства: с увеличаване на съдържанието на холестерол, течливостта намалява и с увеличаване на съдържанието на ненаситени или разклонени хидрофобни опашки на фосфолипидните молекули, тя се увеличава.

Влиянието на циркулиращите катехоламини се осъществява чрез взаимодействие с адренергични рецептори (AR). Според определението на Б.Н. Манухин, адренергичните рецептори са функционални клетъчни образувания, които възприемат влиянието на невротрансмитер и хормон на адренергичната система и го трансформират в специфична количествено и качествено адекватна реакция на ефекторната клетка. Броят на тези рецептори е малък - няколко на квадратен микрон от повърхността. Това обуславя и друга особеност на регулирането - ефективните количества на регулаторите са пренебрежимо малки. За да се промени метаболизма и функционалната активност на цялата клетка, която включва стотици милиони различни молекули, очевидно е достатъчно свързването на 2-5 регулаторни молекули към клетъчната мембрана. В цялата верига от рецептора до въпросната клетъчна реакция сигналът се усилва 10-100 милиона пъти.

Адренергичните рецептори първоначално се характеризират според техния функционален отговор на стимулация, когато се инхибират от различни фармакологични агенти. Впоследствие те бяха квалифицирани според тяхната афинитетна прилика, когато са свързани с белязани лиганди. α-адренергичните рецептори се определят като олигомерни протеини, локализирани на повърхността на клетъчните мембрани; β-адренергичните рецептори са идентифицирани като протеолипиди и нуклеопротеини. През 1948 г. R. Ahlquist установява, че адренергичните рецептори се разделят на два вида - α и β. A. Lands през 1967 г. определя, че има подтипове на β-AR. Използването на методи на молекулярна биология потвърди хетерогенността на подтиповете адренергични рецептори като продукти на различни гени. Това направи възможно по-нататъшното идентифициране на поне девет подтипа адренергични рецептори: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1, β 2, β 3.

β-адренергични рецептори , идентифицирани като протеолипиди и нуклеопротеини, са разположени върху сарколемата на клетките, което ги прави лесно достъпни за невротрансмитера и хормона на симпатоадреналната система. β-адренергичните рецептори не са стабилни образувания, а по-скоро динамична структура, чиито свойства могат да варират в отговор на физиологичен стрес, заболяване и прием. лекарствени вещества. Ролята на рецепторни модулатори, способни да трансформират α- и β-адренергичните рецептори, могат да играят ендорфини, аденилови нуклеотиди, простагландини и други вещества от ендогенен и екзогенен произход, включително катиони. Целият комплекс от рецептори трябва да се разглежда като единна система, която осигурява взаимодействието на клетките с заобикаляща среда, тъй като почти всички изследвани рецепторни популации са функционално взаимосвързани чрез вторични системи за съобщения и цитоскелета.

Хормон-чувствителна аденилат циклазна сигнална система (ACS) играе ключова роля в регулирането на най-важните растежни и метаболитни процеси на клетката. Молекулярните механизми на функционално свързване на протеини - компоненти на ACS, въпреки големия брой работи, посветени на този проблем, не са достатъчно проучени; но вече са идентифицирани отделни детерминанти, отговорни за процеса на предаване на хормонален сигнал от рецептора към ефекторните системи на клетката. В този аспект най-пълно е проучен адренореактивният комплекс. Според съвременните възгледи той е сложна система, локализиран в плазмената мембрана и състоящ се от поне три молекулни компонента: рецепторен, регулаторен и каталитичен. Последният е аденилат циклаза, ензим, който катализира синтеза на цикличен аденозин монофосфат (cAMP). Регулаторен компонентпо своята същност той е протеин, който участва в осъществяването на регулаторни влияния върху каталитичната функция на аденилатциклазата от агенти с нехормонална природа - нуклеотиди, аниони и др.

Заедно с това, на гуанил нуклеотидите се приписва функцията на хормонално индуцирано свързване на рецепторните и каталитичните компоненти. Има данни, сочещи участието на мембранните липиди в този процес. Разнородността на участниците в интерфейса показва неговата сложност. Тези и редица други факти послужиха като основа за предположението за съществуването на независим (четвърти) компонент в хормоночувствителната система, който има функция на свързване. При липса на хормонален сигнал тези компоненти съществуват независимо един от друг; в негово присъствие те взаимодействат, образувайки временен краткотраен комплекс.

Активирането на аденилатциклазата изисква свързване на агониста с рецептора и последващо образуване на комплекса хормон-рецептор-Ns-протеин. По време на процеса на активиране ACS протеините се движат в мембраната, чиято ефективност зависи от съотношението на течнокристалните липиди. Промените в макроструктурата на клетъчната мембрана значително променят ефективността на ефекта хормонални вещества. Нарушенията в системата на цикличните нуклеотиди причиняват промени в чувствителността на клетките към нервни и хуморални влияния, които от своя страна могат да лежат в основата или да влошат хода на много патологични процеси.

β-адренергичните рецептори образуват комплекси с хетеротриметричен клъстер от гуанозин трифосфат (GTP), състоящ се от α-, β- и γ-протеинови субединици. Образуването на този комплекс променя свойствата както на рецептора, така и на G протеина. Впоследствие субединицата Gs α -GTP може да активира аденилат циклазата. Това стимулиране се осъществява с участието на гуанозин трифосфатаза, хидролиза на GTP и образуване на гуанозин дифосфат (GDP). Gs α-GDP се свързва с βγ субединиците, позволявайки на комплекса да се върти отново. По време на стрес и физическа активност значително се увеличава производството на катехоламини, които стимулират β-адренергичните рецептори. Това предизвиква образуването на cAMP, който активира фосфорилазата, която причинява разграждането на интрамускулния гликоген и образуването на глюкоза и участва в активирането на калциевите йони. В допълнение, катехоламините повишават пропускливостта на мембраната за калциеви йони и мобилизират Ca 2+ от вътреклетъчните депа.

Разказβ-агонисти. Историята на употребата на β-агонисти е последователното развитие и въвеждане в клиничната практика на лекарства с нарастваща β 2-адренергична селективност и нарастваща продължителност на действие.

Симпатикомиметичният адреналин (епинефрин) е използван за първи път при лечението на пациенти с бронхиална астма през 1900 г. Кратката продължителност на действие и голям брой странични ефекти стимулират търсенето на по-привлекателни лекарства.

През 1940 г. се появява изопротеренолът. Той се разрушава в черния дроб толкова бързо, колкото адреналин (с участието на катехолометилтрансфераза), поради което се характеризира с кратка продължителност на действие, а получените метаболити (метоксипреналин) имат β-блокиращ ефект.

Първият селективен β2-агонист е салбутамол през 1970 г. След това се появиха тербуталин и фенотерол. Новите лекарства запазват скоростта си на действие (начало след 35 минути) със забележимо увеличение на продължителността (46 часа). Това подобрява способността за контролиране на симптомите на астма през деня, но не предотвратява нощните пристъпи.

Новата възможност за перорален прием на отделни β2-агонисти (салбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) до известна степен реши проблема с нощните астматични пристъпи. Въпреки това, необходимостта от приемане на по-високи дози (> 20 пъти) допринася за появата на нежелани реакции, свързани със стимулацията на α- и β1-адренергичните рецептори. Освен това е установена по-ниска терапевтична ефективност на тези лекарства.

Появата на дългодействащите инхалаторни β2-агонисти салметерол и формотерол значително промениха възможностите за лечение на астма. Първият, който се появи на пазара, беше салметеролът, който действаше 12 часа, но имаше бавно начало. Скоро към него се присъедини формотерол, със скорост на настъпване на ефекта, подобна на салбутамола. Още в първите години на употреба на дългодействащи β2-агонисти беше отбелязано, че те спомагат за намаляване на екзацербациите на астма, намаляване на броя на хоспитализациите и също така намаляват необходимостта от инхалаторни кортикостероиди.

Най-ефективният начин на приложение на лекарства за астма, включително β2-агонисти, е инхалацията. Важните предимства на този път са:

— възможност за директно доставяне на лекарства до целевия орган;

— минимизиране на нежеланите ефекти.

От известните в момента системи за доставяне, най-често използваните са дозирани дозировки. аерозолни инхалатори, по-рядко - дозирани прахови инхалатори и пулверизатори. Пероралните β2-агонисти под формата на таблетки или сиропи се използват изключително рядко, главно като допълнително средство за защитас чести нощни симптоми на астма или голяма нужда от инхалаторни краткодействащи β2-агонисти при пациенти, получаващи високи дози инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) (> 1000 mcg беклометазон/ден).

Бронхите съдържат неинервирани β2-адренергични рецептори, чието стимулиране причинява бронходилатация на всички нива на бронхиалната йерархия. β2 рецепторите са широко разпространени в дихателните пътища. Тяхната плътност се увеличава с намаляване на диаметъра на бронхите и при пациенти с астма плътността на β2 рецепторите в дихателните пътища е по-висока, отколкото при здрави хора. Това се дължи на повишаване на нивото на сАМР и намаляване на съдържанието на вътреклетъчния Ca 2+ в гладката мускулатура на дихателните пътища. AR са трансмембранни рецептори, чиято структура се основава на полипептидна верига от няколкостотин аминокиселини. β2-AR образува хидрофобен регион в клетъчната мембрана, състоящ се от 7 трансмембранни домена; N-терминалната област е разположена извън клетката, С-терминалната област е в цитоплазмата. Структурата, отговорна за взаимодействието с β2 агониста, е разположена на външната повърхност на клетката. Вътре в клетката β2-ARs се свързват с регулаторни G протеини различни видове. G протеините взаимодействат с аденилат циклазата, която е отговорна за синтеза на cAMP. Това вещество активира редица ензими, определени като cAMP-зависими протеин кинази, един от които (протеин киназа А) инхибира фосфорилирането на леките вериги на миозина, хидролизата на фосфоинозитида, активира преразпределението на калций от вътреклетъчното към извънклетъчното пространство и отварянето на на големи калциево активирани калиеви канали. В допълнение, β2-агонистите могат да се свържат с калиевите канали и директно да причинят релаксация на гладкомускулните клетки, независимо от повишаването на вътреклетъчната концентрация на сАМР.

Множество β2 рецептори се намират на повърхността на мастоцитите, неутрофилите, еозинофилите и лимфоцитите.

Ефекти на респираторни β2-адренергични агонисти.β2-агонистите се считат за функционални антагонисти, които предизвикват обратно развитие на бронхоконстрикция, независимо от настъпилия констрикторен ефект. Това обстоятелство изглежда изключително важно, тъй като много възпалителни медиатори и невротрансмитери имат бронхоконстрикторен ефект.

В резултат на ефекта върху β-адренергичните рецептори, локализирани в различни части на DP, се разкриват допълнителни ефекти на β2-агонисти, което обяснява възможността за тяхната превантивна употреба.

Стимулирането на β2-адренергичните рецептори на епителните клетки, жлезистите клетки, съдовата гладка мускулатура, макрофагите, еозинофилите, мастните клетки намалява освобождаването на възпалителни медиатори и ендогенни спазмогени, помага за възстановяване на мукоцилиарния клирънс и микроваскуларния пермеабилитет. Блокирането на синтеза на левкотриени, интерлевкини и тумор некрозис фактор-алфа от мастоцитите и еозинофилите предотвратява дегранулацията на мастоцитите и еозинофилите, инхибира освобождаването на хистамин, секрецията на слуз и подобрява мукоцилиарния клирънс, потиска кашличния рефлекс, намалява пропускливостта кръвоносни съдове. Стимулирането на β2-адренергичните рецептори на холинергичните влакна намалява бронхоконстрикцията, причинена от хиперпарасимпатикотония.

Теория на микрокинетичната дифузия Г. Андерсен.Продължителността на действие и времето на настъпване на бронходилататорния ефект се определят от различната липофилност на β2-агонистите. Формотеролът заема междинна позиция по отношение на липофилността (420 ± 40 единици) между салбутамол (11 ± 5 единици) и салметерол (12 450 ± 200 единици). Салметеролът прониква през липофилния слой на мембраната и след това бавно дифундира през мембраната към рецептора, което води до неговото продължително активиране (с по-късно начало на действие). Салбутамол, влизайки във водната среда на интерстициалното пространство, бързо взаимодейства с рецептора и го активира, без да образува депо. Формотерол образува депо в плазмената мембрана, откъдето дифундира в извънклетъчната среда и след това се свързва с β2-AR.

Рацемати.Селективните β2-агонисти са рацемични смеси от два оптични изомера R и S в съотношение 50:50. Установено е, че фармакологичната активност на R-изомерите е 20-100 пъти по-висока от тази на S-изомерите. Доказано е, че R-изомерът на салбутамола проявява бронходилататорни свойства. В същото време S-изомерът има точно противоположни свойства: има провъзпалителен ефект, повишава хиперреактивността и засилва бронхоспазма; освен това се метаболизира много по-бавно. Наскоро създаден ново лекарствоза пулверизатори, съдържащи само R-изомер, ефективен при доза от 25% от рацемичната смес.

Пълни и частични β2-AR агонисти.Пълнотата на β-агонизма се определя в сравнение с изопреналин, който е в състояние да активира рецептора по същия начин като естествените катехоламини. Салметеролът се нарича „салбутамол на стрък“: неговата молекула се състои от активна част (която директно взаимодейства с рецептора и всъщност е салбутамол) и дълга липофилна част, която осигурява продължителен ефект чрез свързване с неактивната част на рецептора. В този случай частичните β2-агонисти повишават концентрацията на сАМР 2-2,5 пъти. Механизмът на „пантата“ на активиране на β 2 -AR от салметерол и необходимостта да се заеме 1 от неговите 30 възможни пространствени позиции определят частичен агонизъм. Формотеролът е пълен β2-AR агонист: след употребата му вътреклетъчната концентрация на cAMP се увеличава 4 пъти. Това обстоятелство е клинично най-изразено при пациенти, които не отговарят на терапията със салметерол (EFORA, 2003).

Развитие на толерантност.Интензивното стимулиране на β2-агонистите на β2-AR води до инхибиране на предаването на сигнала (десенсибилизация на рецепторите), интернализация на рецепторите (намаляване на броя на рецепторите на повърхността на мембраната) и впоследствие до спиране на синтеза на нови рецептори (регулация надолу). Десенсибилизацията на β2-AR се основава на фосфорилиране на цитоплазмените региони на рецептора от cAMP-зависими протеин кинази. Трябва да се отбележи, че β-рецепторите на гладките мускули на дихателните пътища имат доста значителен резерв и следователно са по-устойчиви на десенсибилизация от рецепторите на нереспираторните зони. Десенсибилизацията на β2-AR води до намаляване на отговора с 40% след 2 седмици формотерол и с 54% след подобно приложениесалметерол. Установено е, че здрави индивиди бързо развиват толерантност към високи дози салбутамол, но не и към фенотерол и тербуталин. В същото време при пациенти с астма рядко се проявява толерантност към бронходилататорния ефект на β2-агонистите; много по-често се развива толерантност към техния бронхопротективен ефект. H.J. van der Woude и др. (2001) установяват, че на фона на редовната употреба на формотерол и салметерол от пациенти с астма, бронходилататорният им ефект не намалява при формотерола, но бронходилататорният ефект на салбутамола е значително по-слабо изразен. Възстановяването на β 2 -AR по време на десенсибилизация става в рамките на няколко часа, а при понижена регулация - в рамките на няколко дни. ICS осигуряват бързо (в рамките на 1 час) възстановяване и висока плътностβ 2 -AR върху мембраните на прицелните клетки, предотвратявайки развитието на феномена на низходяща регулация.

Фармакогенетика.Много изследователи свързват индивидуалната вариабилност в отговора към β2-агонисти и развитието на толерантност към техния бронходилататорен ефект с генния полиморфизъм. Идентифицирани са девет варианта на полиморфизъм на гена на β2-адренергичния рецептор, от които 2 са особено чести. Те са свързани със замяната на аминокиселини в извънклетъчния N-фрагмент на гена: β 2 -адренергични рецептори-16 със замяна на аргинин (Arg-16) с глицин (Gly-16) и β 2 -адренергични рецептори- 27 със замяна на глутамин (Gln-27) с глутаминова киселина(Glu-27). Вариантът Gly-16 се свързва с развитието на тежка астма с чести нощни пристъпи и намалена ефективност на салбутамола. Вторият вариант предвижда висока активностметахолин във връзка с бронхоконстрикцията. Полиморфизмът на β2-AP (заместване на треонин с изолевцин на позиция 164 в IV трансмембранния домен) променя свързването на салметерол към екзозита, намалявайки продължителността на действие на салметерол (но не и на формотерол) с 50%.

Безопасност и потенциален риск.Салметерол и формотерол проявяват дългодействащи β2-агонистични свойства само под формата на инхалаторни лекарства, което обяснява ниската честота на нежеланите реакции (абсорбираната фракция бързо се инактивира). По-високата бронходилататорна активност на формотерола не е придружена от повишаване на честотата на нежеланите реакции. Характеристика на формотерола е доказаното дозозависимо естество на бронходилататорния ефект: с увеличаване на дозата се появява допълнителна бронходилатация.

Селективността на β2-адренергичните агонисти е относителна и зависима от дозата. Незначителното активиране на α- и β1-адренергичните рецептори, незабележимо при обичайните средни терапевтични дози, става клинично значимо, когато се увеличи дозата на лекарството или честотата на неговото приложение през деня. Дозозависимият ефект на β2-агонистите трябва да се има предвид при лечение на екзацербации на астма, особено животозастрашаващи състояния, когато повторните инхалации за кратко време са 5-10 пъти по-високи от допустимата дневна доза.

β2-адренергичните рецептори се намират в различни тъкани и органи, особено в лявата камера, където те съставляват 14% от всички β-адренергични рецептори, и в дясното предсърдие (26% от всички β-адренергични рецептори). Стимулирането на тези рецептори може да доведе до развитие на неблагоприятни ефекти (> 100 mcg салбутамол):

- тахикардия;

- миокардна исхемия;

- аритмия;

- намаляване на диастолното кръвно наляганепри стимулиране на съдови ∆-рецептори;

- хипокалиемия, удължаване на QT интервала и фатални аритмии (с активиране на големи калиеви канали);

— хипоксемия и влошаване на дихателната недостатъчност в резултат на разширяване на съдовете на белодробната циркулационна система в зоната на хиперинфлация при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест;

- тремор на скелетните мускули (със стимулация на β-рецепторите на скелетните мускули).

При системно приложение на големи дози, повишаване на нивото на свободния мастни киселини, инсулин, глюкоза, пируват и лактат. Поради това се препоръчва допълнителен гликемичен контрол при пациенти с диабет. Нежеланите сърдечни ефекти са особено изразени в условия на тежка хипоксия по време на екзацербации на астма: увеличаването на венозното връщане (особено в ортопнеична позиция) може да доведе до развитие на синдром на Bezold-Jarisch с последващ сърдечен арест.

Противовъзпалителният ефект на β2-агонистите, който спомага за промяна на острото бронхиално възпаление, може да се счита за инхибиране на освобождаването на възпалителни медиатори от мастоцитите и намаляване на капилярната пропускливост. В същото време, по време на биопсия на бронхиалната лигавица на пациенти с БА, редовно приемащи β2-агонисти, се установи, че броят на възпалителните клетки, включително активирани (макрофаги, еозинофили, лимфоцити), не намалява. Редовната употреба на β2-агонисти може да маскира развитието на екзацербации на астма, включително фатални.

За първи път сериозни съмнения относно безопасността на инхалаторните β-агонисти възникват през 60-те години на миналия век, когато в редица страни (Англия, Австралия, Нова Зеландия) избухва „епидемия от смъртни случаи” сред пациенти с астма. Възраст от 5 до 34 години за периода 1961-1967г. 3500 души са загинали (при норма 2 на 1 000 000). Тогава в пресата започнаха да се появяват публикации за това как пациентите с астма са намерени мъртви с празен (или почти празен) аерозолен инхалатор в ръцете си. Предполага се, че смъртността е свързана с развитието на фатални аритмии и блокадата на β-рецепторите от метаболитите на изопротеренола, въпреки че никога не е установена причинно-следствена връзка между употребата на β-агонисти и повишената смъртност.

Установена е връзка между приема на фенотерол и увеличаването на смъртността от астма в Нова Зеландия през 80-те години на миналия век. Епидемиологично проучване, проведено в Канада (W.O. Spitzer et al., 1992), показва, че увеличаването на честотата на смъртните случаи е свързано с терапията с високи дози инхалаторен β2-агонист. В същото време пациентите с неконтролирана и тежка астма са по-малко привързани към приема на противовъзпалителни лекарства - инхалаторни кортикостероиди. Погрешните схващания относно способността на салметерол да облекчава остри астматични пристъпи доведоха до докладване на най-малко 20 смъртни случая от астма през първите 8 месеца след пускането на лекарството на фармацевтичния пазар в Съединените щати. Въз основа на резултатите от проучването SMART беше решено да се използват дългодействащи β2-агонисти (LABA) само в комбинация с ICS. Освен това добавянето на LABA е еквивалентно на удвояване на дозата ICS.

Дозов режим на инхалаторни краткодействащи β2-агонисти (SABA).Те са лекарства на избор за ситуационен симптоматичен контрол на астма, както и за предотвратяване на развитието на симптоми на астма при физическо натоварване (PAE). Редовната им употреба може да доведе до загуба на адекватен контрол върху хода на заболяването. Г-Н. Сиърс и др. (1990) установяват при група пациенти с астма, които приемат фенотерол редовно (4 пъти на ден), лош контрол върху симптомите на астма, по-чести и тежки екзацербации. Пациентите, които са използвали фенотерол при поискване, показват подобрение на функционалните показатели външно дишане, сутрешен пиков експираторен поток, намален отговор на бронхопровокационен тест с метахолин. Има доказателства, че редовната употреба на салбутамол е придружена от увеличаване на честотата на епизодите на AFU и увеличаване на тежестта на възпалението в DP.

Краткодействащите β-агонисти трябва да се използват само когато е необходимо. Пациентите, получаващи високи (повече от 1,4 аерозолни кутии на месец) дози, изискват ефективна противовъзпалителна терапия. Бронхопротективният ефект на β-агонистите е ограничен до 3-4 инхалации на ден. Пероралните β-агонисти помагат за подобряване на представянето чрез увеличаване на мускулната маса, протеиновия и липидния анаболизъм и психостимулацията. Така 41 от 67-те атлети с AFU, които редовно са използвали SABA на Олимпийските игри през 1984 г., получават медали с различна деноминация.

Дозов режим за дългодействащи инхалаторни β2-агонисти.Разликите между салметерол и формотерол са, че бронходилатацията настъпва бързо след употребата на последния и има значително по-малко нежелани реакции, отколкото при салбутамол. Тези лекарства могат да се предписват като монотерапия при пациенти с лека астма и като бронхопротектори при AFU. При използване на формотерол повече от 2 пъти седмично е необходимо да се добави ICS към лечението.

Към днешна дата не са провеждани проучвания, които да отговарят на принципите на качеството клинична практика(GCP), в който ще бъде демонстриран модифициращият заболяването ефект на монотерапията с LABA.

Изследванията, проведени до момента, показват възможността за по-ранно приложение на дългодействащи инхалаторни β2-агонисти. Добавянето на формотерол към 400-800 mcg/ден ИКС (будезонид) осигурява по-пълен и адекватен контрол в сравнение с увеличаването на дозата ИКС.

Библиография

1. Лефковиц R.J., Caron M.G. Адренергични рецептори: модели за изследване на рецептори, свързани с гуанин нуклеотидни регулаторни протеини // J. Biol. Chem.-1988. - № 263. - Р. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., ​​​​Hazzow J.A. Регулаторна роля на мембранните системи в сърдечната функция // Канада. J. Physiol. Pharmacol. - 1977. - № 55. - Р. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Активиране на електрогенната натриева помпа в ушите на морско свинче чрез вътрешни натриеви йони // J. Physiol. (Лонд.). - 1972. - № 220. - Р. 565-582.

4. Макдоналд Т.Ф., Маклауд Д.П. Поддържане на потенциала за почивка в аноксичен вентрикуларен мускул на морско свинче: електрогенно изпомпване на натрий // Science. - 1971. - № 172. - Р. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Електрогенна натриева помпа в клетка на синоатриален възел на заек // Pflugers. Арх. - 1974. - № 351. - Р. 177-182.

6. Vassale M. Електрогенно потискане на автономността при влакна на Purkinje при овце и кучета // Circulat. Рез. - 1970. - № 27. - Р. 361-377.

7. Манухин Б.Н. Физиология на адренергичните рецептори. - Москва: Наука, 1968. - 236 с.

8. Ahlquist R.P. Изследване на адренергичните рецептори // Am. J. Physiol. - 1948. - № 153. - Р. 586-600.

9. Подимов В.К., Гладких С.П., Пирузян Л.А. Молекулярни механизми на лигандната патология на хелатната фармакология // Фармацевтична химия. списание - 1982. - № 1. - С. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Диференциране на чувствителността на рецепторите към изопротеренол // Life Sci. - 1967. - № 6. - Р. 2241-2249.

11. Перцева М.Н. Мембранен комплекс хормон рецептор-аденилат циклаза и неговото функционално образуване в онтогенезата // Напредък в съвременната биология. - 1982. - № 3. - С. 382-396.

12. Хелмрайх Е.Л.М., Бакърджиева А. Хормонално стимулирана аденилат циклаза: мембранна многокомпонентна система // Биосистеми. - 1980. - № 3-4. - Р. 295-304.

13. Rodbell M. Ролята на хормоналните рецептори и GTP-регулаторните протеини в мембранната трансдукция // Nature. - 1980. - № 5751. - С. 17-22.

14. Шпаков А.О. Структурни елементи на молекули на GTP-свързващи протеини и ефектори, медииращи свързването между тях // Укр. биохим. списание - 1997. - № 1. - С. 3-20.

15. Шпаков А.О., Перцева М.Н. Структурни и функционални характеристики на β- и γ-субединиците на G-протеините и молекулярните механизми на тяхното свързване с други компоненти на системите за сигнална трансдукция // Journal. еволюционен биохим. физиол. - 1997. - № 6. - С. 669-688.

16. Перцева М.Н., Кузнецова Л.А., Мазина Т.И., Плеснева С.А. За ролята на гуанил нуклеотидите в аденилатциклазната система на ембрионалния скелетен мускул // Biochem. Вътрешен. - 1983. - № 6. - С. 789-797.

17. Drummond G.J., Nambi P. Протеолиза на аденилат циклаза на скелетните мускули. Разрушаване и възстановяване на чувствителността към флуорид и гуанилнуклеотид // Biochim. et Biophys. Acta. - 1980. - № 2. - С. 393-401.

18. Казаров А.Р., Розенкранц А.А., Соболев А.С. Зависимост на характерната активност на β-адренергичния агонист изопротеренол от перколационните свойства на плазмената мембрана на клетката // BEBiM. - 1988. - № 9. - С. 319-321.

19. Packer M. Неврохормонални взаимодействия и адаптации при застойна сърдечна недостатъчност // Circulation. - 1988. - кн. 77. - С. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. Хидрофобното триптично ядро ​​на β-адренергичния рецептор запазва Gs регулатор в отговор на агонисти и тиоли // J. Biol. Chem. - 1987. - № 262. - Р. 16655-16662.

21. Косицки Г.И. Регулиране на сърдечната дейност, системно и коронарно кръвообращение // Превантивна кардиология: Ръководство. - Москва: Медицина, 1987. - С. 91-122.

22. Лорънс Д.Р., Бенит П.Н. Клинична фармакология. В 2 тома - Москва: Медицина, 1984 г.

23. Покажете М. B2-агонисти, от фармакологичните свойства до ежедневната клинична практика. Доклад от международен семинар (въз основа на семинар в Лондон, Обединеното кралство, 28-29 февруари 2000 г.).

24. Барнс П. Дж. b-агонисти, антихолинергици и други нестероидни лекарства // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., eds. Комплексна респираторна медицина. - UK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Национални институти по здравеопазване, Национален институт по сърцето, белите дробове и кръвта. Доклад на експертната група 2: Насоки за диагностика и лечение на астма. Bethesda, Md: Национални институти по здравеопазване, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта; Април 1997 г. Публикация на NIH 974051.

26. Актуализиране на насоки за астма при възрастни (редакционна) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. b2-адренорецепторни агонисти: оптимален фармакологичен профил // Ролята на b2 агонистите в лечението на астма. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - Р. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Регулиране на Ca2+ зависимата активност на K+ канала в трахеалните миоцити чрез фосфорилиране // Nature. - 1989. - 341. - 152-154.

29. Anderson G.P. Дългодействащи инхалаторни бета-адренорецепторни агонисти: сравнителната фармакология на формотерол и салметерол // Действия на агенти (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Стайлс Г.Л., Тейлър С., Лефковиц Р.Дж. Човешки сърдечни бета-адренергични рецептори: подтипова хетерогенност, очертана чрез директно радиолигандно свързване // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Приор Дж.Г., Кокрейн Г.М., Рапър С.М., Али К., Воланс Г.Н. Самоотравяне с орален салбутамол // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Подобната на астма фармакология и токсикология на (S) изомери на бета агонисти // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Цой А.Н., Архипов В.В. Въпроси клинична фармакологияβ-адренергични стимуланти // Рус. пчелен мед. списание - 2001. - Т. 9, № 21(140). — С. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Формотерол 12, прилаган чрез инхалатор с еднодозова сух прах при възрастни с астма, неоптимално контролирана със салметерол или при поискване със салбутамол, многоцентрово, рандомизирано, отворено, паралелно групово проучване // Clin. Там. - 2003. - Т. 25. - С. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Механизми на действие на b2 адренорецепторни агонисти / W. Bisse, S. Holgate, eds. - Blackwell Science, 1995. - Р. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Намален бронходилатиращ ефект на салбутамол при облекчаване на индуцирана от метахолин умерена до тежка бронхоконстрикция по време на лечение с висока доза с дългодействащи b2-агонисти // Thorax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. ал. Потенциален маскиращ ефект при възприемане на диспнея от кратко- и дългодействащи b2-агонисти при астма // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Тейлър Д.Р., Сиърс М.Р., Кокрофт Д.У. Използването на бета-агонисти противоречия // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. Използването на бета-агонисти и рискът от смърт и почти смърт от астма // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Добавен салметерол срещу кортикостероид с по-висока доза при пациенти с астма със симптоми на съществуващ инхалаторен кортикостероид. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.

Адренергични агонисти: групи и класификация, лекарства, механизъм на действие и лечение

Адренергичните агонисти представляват голяма група фармакологични лекарства, които имат стимулиращ ефект върху адренергичните рецептори, разположени във вътрешните органи и съдовите стени. Ефектът от тяхното въздействие се определя от възбуждането на съответните протеинови молекули, което предизвиква промени в метаболизма и функционирането на органите и системите.

Адренергичните рецептори се намират във всички тъкани на тялото; това са специфични протеинови молекули на повърхността на клетъчните мембрани. Ефектът върху адренергичните рецептори на адреналин и норепинефрин (естествени катехоламини на тялото) причинява различни терапевтични и дори токсични ефекти.

При адренергична стимулация може да възникне както спазъм, така и вазодилатация, отпускане на гладките мускули или, обратно, свиване на набраздените мускули. Адренергичните агонисти променят секрецията на слуз от клетките на жлезите, повишават проводимостта и възбудимостта на мускулните влакна и др.

Ефектите, медиирани от адренергичните агонисти, са много разнообразни и зависят от вида на рецептора, който се стимулира в конкретния случай. Тялото съдържа α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецептори. Влиянието и взаимодействието на адреналина и норепинефрина с всяка от тези молекули са сложни биохимични механизми, на които няма да се спираме, като посочим само най-важните ефекти от стимулирането на специфични адренергични рецептори.

α1 рецепторите са разположени предимно върху малки съдове от артериален тип (артериоли) и тяхното стимулиране води до съдов спазъм и намаляване на пропускливостта на капилярните стени. Резултатът от действието на лекарства, които стимулират тези протеини, е повишаване на кръвното налягане, намаляване на отока и интензивността на възпалителната реакция.

α2 рецепторите имат малко по-различно значение. Те са чувствителни както към адреналин, така и към норепинефрин, но комбинирането им с медиатор предизвиква обратен ефект, т.е. чрез свързване с рецептора адреналинът причинява намаляване на собствената си секреция. Ефектът върху α2 молекулите води до понижаване на кръвното налягане, разширяване на кръвоносните съдове и повишена пропускливост.

Преобладаващата локализация на β1-адренергичните рецептори е сърцето, следователно ефектът от тяхното стимулиране ще бъде промяна в работата му - повишени контракции, повишена сърдечна честота, ускорена проводимост по нервните влакна на миокарда. Стимулирането на β1 също ще доведе до повишаване на кръвното налягане. Освен в сърцето, β1 рецепторите се намират и в бъбреците.

β2-адренергичните рецептори присъстват в бронхите и тяхното активиране причинява разширяване на бронхиалното дърво и облекчаване на спазъма. β3 рецепторите присъстват в мастната тъкан и насърчават разграждането на мазнините с освобождаване на енергия и топлина.

Има различни групи адренергични агонисти:алфа и бета адренергични агонисти, лекарства със смесено действие, селективни и неселективни.

Адреномиметиците са в състояние да се свързват сами с рецепторите, като напълно възпроизвеждат ефекта на ендогенните медиатори (адреналин, норепинефрин) - лекарства с директно действие. В други случаи лекарството действа индиректно: засилва производството на естествени медиатори, предотвратява тяхното унищожаване и обратно захващане, което спомага за повишаване на концентрацията на медиатора в нервните окончания и засилване на неговите ефекти (индиректно действие).

Показанията за употреба на адренергични агонисти могат да включват:

• , внезапно спадане на кръвното налягане, ;
• Бронхиална астма и други заболявания на дихателната система, придружени от бронхоспазъм; остри възпалителни процеси на носната и очната лигавица, глаукома;
• Хипогликемична кома;
• Провеждане на локална анестезия.

Неселективни адренергични агонисти

Адренергични агонисти неселективно действиеспособен да стимулира както алфа, така и бета рецепторите, причинявайки широк спектър от промени в много органи и тъкани. Те включват адреналин и норепинефрин.

Адреналинът активира всички видове адренергични рецептори,но се счита предимно за бета агонист. Основните му ефекти:

1. Стесняване на кръвоносните съдове в кожата, лигавиците, коремните органи и разширяване на лумена на кръвоносните съдове в мозъка, сърцето и мускулите;
2. Повишен контрактилитет на миокарда и сърдечна честота;
3. Разширяване на лумена на бронхите, намаляване на производството на слуз от бронхиалните жлези, намаляване на отока.

Адреналинът се използва главно за оказване на първа и спешна помощ.за остри алергични реакции, включително анафилактичен шок, в случай на сърдечен арест (интракардиален), хипогликемична кома. Адреналинът се добавя към анестетиците, за да се увеличи продължителността на тяхното действие.

Ефектите на норепинефрин в много отношения са подобни на адреналина, но са по-слабо изразени.И двете лекарства имат еднакъв ефект върху гладката мускулатура вътрешни органии метаболизъм. Норепинефринът повишава контрактилитета на миокарда, свива кръвоносните съдове и повишава кръвното налягане, но сърдечната честота може дори да намалее, поради активирането на други рецептори на сърдечните клетки.

Основната употреба на норепинефрин е ограничена до необходимостта от повишаване на кръвното налягане в случаи на шок, нараняване или отравяне. Въпреки това, трябва да се внимава поради риск от хипотония, бъбречна недостатъчност, ако дозировката е неадекватна, и кожна некроза на мястото на инжектиране поради стесняване на малки микроваскулатурни съдове.

Алфа адренергични агонисти

Алфа-адренергичните агонисти са представени от лекарства, които действат главно върху алфа-адренергичните рецептори и могат да бъдат селективни (само върху един тип) и неселективни (действащи както върху α1, така и върху α2 молекули). Норепинефринът, който също стимулира бета рецепторите, се счита за неселективно лекарство.

Селективните алфа1-адренергични агонисти включват мезатон, етилефрин и мидодрин.Лекарствата от тази група имат добър противошоков ефект чрез повишаване на съдовия тонус и спазъм на малките артерии, поради което се предписват при тежка хипотония и шок. Тяхната локална употреба е придружена от вазоконстрикция; алергичен ринит, глаукома.

По-чести са лекарствата, които възбуждат алфа2 рецепторитепоради възможността за предимно локално използване. Най-известните представители на този клас адренергични агонисти са нафтизин, галазолин, ксилометазолин и висина. Тези лекарства се използват широко за лечение на остри възпалителни процеси на носа и очите. Показания за употребата им включват алергичен и инфекциозен ринит, синузит и конюнктивит.

Поради бързото начало на ефекта и достъпността на тези лекарства, те са много популярни като лекарства, които могат бързо да облекчат такива неприятен симптомкато назална конгестия. Въпреки това трябва да внимавате, когато ги използвате, тъй като при прекомерна и продължителна употреба на такива капки се развива не само лекарствена резистентност, но и атрофични промени в лигавицата, които могат да бъдат необратими.

Възможност локални реакциипод формата на дразнене и атрофия на лигавицата, както и системни ефекти (повишено налягане, промени в сърдечния ритъм) не позволяват тяхната продължителна употреба, а също така са противопоказани за кърмачета, хора с хипертония, глаукома и др. диабет. Ясно е, че и хипертониците, и диабетиците все още използват същите капки за нос като всички останали, но трябва да бъдат много внимателни. За деца се произвеждат специални продукти, които съдържат безопасна доза адренергични агонисти и майките трябва да се уверят, че детето не получава излишно количество от тях.

Селективни централно действащи алфа2-адренергични агонистине само имат системен ефект върху тялото, те могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и да активират адренергичните рецептори директно в мозъка. Техните основни ефекти са:

• и сърдечната честота;
• Нормализира сърдечния ритъм;
• Имат седативен и изразен аналгетичен ефект;
• Намалете секрецията на слюнка и слъзна течност;
• Намалете секрецията на вода в тънките черва.

Метилдопа, клонидин, гуанфацин, катапрезан, допегит са широко използваникоито се използват при лечението. Способността им да намаляват слюнчената секреция, да осигуряват анестетичен ефект и да успокояват, позволява да се използват като допълнителни лекарства по време на анестезия и като анестетици по време на спинална анестезия.

Бета-агонисти

Бета-адренергичните рецептори са разположени главно в сърцето (β1) и гладките мускули на бронхите, матката, Пикочен мехур, съдови стени (β2). β-адренергичните агонисти могат да бъдат селективни, действащи само върху един тип рецептори и неселективни.

Механизмът на действие на бета-агонистите е свързан с активирането на бета-рецепторите на съдовите стени и вътрешните органи. Основните ефекти на тези лекарства са увеличаване на честотата и силата на сърдечните контракции, повишаване на кръвното налягане и подобряване на сърдечната проводимост. Бета-адренергичните агонисти ефективно отпускат гладката мускулатура на бронхите и матката, поради което се използват успешно при лечение на бронхиална астма, заплаха от спонтанен аборт и повишен тонусматката по време на бременност.

Неселективните бета-агонисти включват изадрин и орципреналин, които стимулират β1 и β2 рецепторите. Isadrin се използва в спешната кардиология за увеличаване на сърдечната честота в случаи на тежка брадикардия или атриовентрикуларен блок. Преди това се предписваше и за бронхиална астма, но сега, поради вероятността от нежелани реакции от страна на сърцето, се предпочитат селективните бета2-агонисти. Isadrin е противопоказан при коронарна болест на сърцето и това заболяване често придружава бронхиална астма при пациенти в напреднала възраст.

Орципреналин (алупент) се предписва за лечение на бронхиална обструкция при астма, при спешни сърдечни състояния - брадикардия, сърдечен арест, атриовентрикуларен блок.

Добутаминът е селективен бета1-адренергичен агонист.използва се при спешни състояния в кардиологията. Показан е при остра и хронична декомпенсирана сърдечна недостатъчност.

Селективните бета2-агонисти са широко използвани. Лекарствата с това действие отпускат предимно гладката мускулатура на бронхите, поради което се наричат ​​още бронходилататори.

Бронходилататорите може да имат бърз ефект, тогава те се използват за облекчаване на пристъпи на бронхиална астма и ви позволяват бързо да облекчите симптомите на задушаване. Най-често срещаните са салбутамол и тербуталин, произведени под формата на инхалация. Тези лекарства не могат да се използват постоянно и във високи дози, тъй като са възможни странични ефекти като тахикардия и гадене.

Дългодействащите бронходилататори (салметерол, волмакс) имат значително предимство пред горепосочените лекарства: те могат да се предписват дълго време като основно лечение на бронхиална астма, осигуряват дълготраен ефект и предотвратяват появата на пристъпи на недостиг. на дъх и задушаване.

Salmeterol има най-дълъг ефект, достигащ 12 часа или повече. Лекарството се свързва с рецептора и е в състояние да го стимулира многократно, така че не е необходима висока доза салметерол.

За намаляване на тонуса на матката при риск от преждевременно раждане, нарушаване на нейните контракции по време на контракции с вероятност от остра фетална хипоксия, се предписва гинипрал, който стимулира бета-адренергичните рецептори на миометриума. Страничните ефекти на гинипрал могат да включват замаяност, тремор, сърдечни аритмии, бъбречна дисфункция и хипотония.

Адренергични агонисти с индиректно действие

В допълнение към агентите, които се свързват директно с адренергичните рецептори, има и други, които косвено имат своя ефект, като блокират разграждането на естествените медиатори (адреналин, норепинефрин), увеличават тяхното освобождаване и намаляват обратното поемане на „излишните“ количества адренергични стимуланти.

Сред адренергичните агонисти непряко действиеизползват се ефедрин, имипрамин и лекарства от групата на инхибиторите на моноаминооксидазата. Последните се предписват като антидепресанти.

Ефедринът е много подобен по действие на адреналина, а предимствата му са възможността за перорално приложение и по-продължителен ефект. фармакологичен ефект. Разликата е в стимулиращия ефект върху мозъка, който се проявява чрез възбуда и повишаване на тонуса на дихателния център. Ефедринът се предписва за облекчаване на пристъпи на бронхиална астма, хипотония, шок, вероятно локално лечениеза ринит.

Способността на някои адренергични агонисти да проникват през кръвно-мозъчната бариера и да имат директен ефект там, позволява да се използват в психотерапевтичната практика като антидепресанти. Широко предписаните инхибитори на моноаминооксидазата предотвратяват разрушаването на серотонин, норепинефрин и други ендогенни амини, като по този начин повишават концентрацията им в рецепторите.

Ниаламид, тетриндол и моклобемид се използват за лечение на депресия. Имипраминът, който принадлежи към групата на трицикличните антидепресанти, намалява обратното захващане на невротрансмитерите, повишавайки концентрацията на серотонин, норепинефрин и допамин в мястото на предаване на нервните импулси.

Адренергичните агонисти не само имат добър терапевтичен ефект при много патологични състояния, но и много опасно от някои странични ефекти, включително аритмии, хипотония или хипертонична криза, психомоторна възбуда и т.н., поради което лекарствата от тези групи трябва да се използват само според предписанието на лекар. Те трябва да се използват с изключително внимание от хора, страдащи от захарен диабет, тежка церебрална атеросклероза, артериална хипертония, патология на щитовидната жлеза.

Видео: адренергични агонисти - информация за студенти

През последните 10 години дългодействащите β2-агонисти заемат водещо място в международните стандарти за лечение на бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест. Ако в първата версия на Глобалната стратегия за бронхиална астма на тези лекарства беше отредена ролята на агенти от втора линия, то в новата версия на GINA 2002 дългодействащите β2-агонисти се разглеждат като алтернатива на увеличаващите се дневни дози инхалаторни глюкокортикостероиди в случай на недостатъчен отговор на пациента към противовъзпалителна терапия и невъзможност за контрол на бронхиалната астма. В този случай прилагането на дългодействащи β2-агонисти винаги трябва да предхожда следващото увеличение на дневната доза инхалаторни глюкокортикостероиди. Това се дължи на факта, че включването на дългодействащи β2-агонисти в схемата на лечение с инхалаторни глюкокортикостероиди за неконтролирана бронхиална астма е по-ефективно от простото увеличаване на дневната доза инхалаторни глюкокортикостероиди с 2 пъти или повече. Въпреки това, дългосрочната терапия с дългодействащи β2-агонисти изглежда не повлиява персистиращото възпаление при астма и поради това тяхната употреба винаги трябва да се комбинира с приложението на инхалаторни глюкокортикостероиди.

Дългодействащите инхалаторни β2-агонисти включват салметерол и формотерол (повече от 12 часа). Ефектът на повечето краткодействащи инхалаторни β2-агонисти продължава от 4 до 6 часа. Салметерол, подобно на формотерола, отпуска бронхиалната гладка мускулатура, повишава мукоциларния клирънс, намалява съдовия пермеабилитет и може да повлияе освобождаването на медиатори от мастоцитите и базофилите. Проучване на проби от биопсия показва, че при лечение с дългодействащи инхалаторни β2-агонисти признаците на хронично възпаление на дихателните пътища при пациенти с бронхиална астма не се увеличават, дори леко при продължителна употреба на тези лекарства се отбелязва противовъзпалителен ефект. В допълнение, салметерол осигурява и дългосрочна (повече от 12 часа) защита срещу фактори, водещи до бронхоконстрикция. Формотерол е пълен β2-рецепторен агонист, докато салметерол е частичен агонист, но клиничното значение на тези разлики е неясно. Формотерол има по-бързо начало на действие от салметерол, което го прави по-подходящ както за управление на симптоми, така и за превенция, въпреки че неговата ефективност и безопасност като спасително лечение изисква допълнително проучване.

Salmeterol (по-специално salmeter, Dr. Reddy's Laboratories) показва по-висока специфичност за β2 рецепторите в сравнение с други симпатикомиметици на лекарството, което се проявява 10-20 минути след инхалация за 1 s (FEV 1). минути, а клинично значимият бронходилататор се запазва в продължение на 12 часа на хистамин, намалява пропускливостта на белодробните капиляри в по-голяма степен от инхалаторните глюкокортикостероиди, намалява производството на цитокини от Т-лимфоцитите, потиска IgE-зависимия синтез на TNF-α и освобождаването на левкотриен С4 и простагландин D.

При повечето пациенти с бронхиална астма е възможно да се постигне контрол на симптомите, когато се предписва лекарството 50 mcg 2 пъти на ден. Голямо рандомизирано проучване показа, че приемането на салметерол в продължение на 12 седмици е свързано с увеличаване на пиковия експираторен поток (PEF) в сутрешните часовесъс 7,1% спрямо първоначалното ниво (т< 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

При хора с хронична обструктивна белодробна болест салметерол обикновено се предписва в дневна доза от 50 mcg 2 пъти. Резултатите от 3 големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания показват значително намаляване на тежестта на симптомите на заболяването и подобрение на FEV1. Няма признаци на толерантност към лекарството по време на проучването и честотата на екзацербациите не се различава от тази в групата на плацебо. Въпреки това, значителното подобряване на качеството на живот при приемане на салметерол позволява да се обмисли включването му в режима на лечение на пациенти с хронична обструктивна белодробна болест.

Поради сравнително бавно развиващия се ефект, салметерол не се препоръчва за употреба за облекчение остри симптомибронхиална астма, в този случай е за предпочитане инхалацията на краткодействащи бронходилататори. Когато предписва салметерол два пъти дневно (сутрин и вечер), лекарят трябва допълнително да осигури на пациента инхалатор с краткодействащ β2-агонист за лечение на остри развиващи се симптомиуспоредно с постоянния прием на салметерол.

Увеличаването на честотата на приемане на бронходилататори, по-специално инхалаторни форми на краткодействащи β2-агонисти, намалява лечимостта на бронхиалната астма. Пациентът трябва да бъде предупреден за необходимостта да потърси медицинска помощ, ако ефективността на предписаните краткодействащи бронходилататори намалее или да увеличи честотата на дозиране. В тази ситуация е необходим преглед, след което се препоръчва засилване на противовъзпалителната терапия (например по-високи дози кортикостероиди под формата на инхалации или перорално). Увеличаването на дневната доза салметерол в този случай не е оправдано.

Салметерол не трябва да се приема повече от 2 пъти дневно (сутрин и вечер) в препоръчваната доза (две инхалации). Приемът на големи дози салметерол чрез инхалация или перорална форма (12-20 пъти препоръчителната доза) ще доведе до клинично значимо удължаване на QT интервала, което означава появата на камерни аритмии. В препоръчителните дози салметерол няма ефект върху сърдечно-съдовата система. В редки случаи след прием на салметерол се наблюдават нарушения във функциите на сърдечно-съдовата и централната нервна система, причинени от всички симпатикомиметични лекарства (повишено кръвно налягане, тахикардия, възбуда, промени в ЕКГ). Такива ефекти са нечести и ако се появят, лекарството трябва да се прекрати. Въпреки това, салметерол, както всички симпатикомиметици, се предписва с повишено внимание при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, особено коронарна недостатъчност, аритмии и хипертония; лица с конвулсивен синдром, тиреотоксикоза, неадекватен отговор на симпатикомиметични лекарства.

Салметерол не може да се използва като заместител на инхалаторни или перорални кортикостероиди или натриев кромогликат и пациентът трябва да бъде предупреден да не спира приема на тези лекарства, дори ако салметеролът осигурява по-голямо облекчение.

Вдишването на салметерол може да бъде усложнено от остра свръхчувствителност под формата на парадоксален бронхоспазъм, ангиоедем, уртикария, обрив, хипотония, колаптоидна реакция и симптоми на ларингоспазъм, дразнене или оток на ларинкса, водещи до стридор и асфиксия. Поради факта, че бронхоспазмът е животозастрашаващо състояние, пациентът трябва да бъде предупреден за възможното спиране на лекарството и назначаването на алтернативно лечение.

Проведените многоцентрови проучвания доказват високата ефективност на дългодействащите β2 агонисти. Появата на тези лекарства значително промени подходите към лечението на бронхообструктивни заболявания. Включването на салметър в режимите на лекарствено лечение значително ще подобри резултатите от дългосрочната основна терапия на хронична бронхообструктивна патология, особено след като лекарството има предимства не само по отношение на ефективността и безопасността, но и цената.

(Лаптева И. М. Изследователски институт по пулмология и фтизиатрия на Министерството на здравеопазването на Република Беларус. Публикувано: "Медицинска панорама" № 10, ноември 2004 г.)

Механизмът на действие е свързан със стимулиране на бета-2 адренергичните рецептори и релаксация на гладката мускулатура на големите и малките бронхи. Те подобряват мукоцилиарния клирънс, намаляват съдовия пермеабилитет и плазмената ексудация, стабилизират мембраната на мастоцитите и намаляват освобождаването на медиатори.

Основни лекарства:

Кратко бързо действие(форма за освобождаване - дозиран аерозолен инхалатор, разтвори за пулверизатори): салбутамол, фенотерол (Berotec). Началото на действие е след 1-3 минути, продължителността на действие е 4-6 часа.

Дълготрайно бързо действие(форма за освобождаване - прахов инхалатор): формотерол (oxis turbuhaler). Началото на действие е след 1-3 минути, продължителността на действие е най-малко 12 часа.

Дълготрайно бавно действие: салметерол (серевент). Форма на освобождаване: аерозолен инхалатор с дозирана доза (MDI). Началото на действие е след 15-20 минути, продължителността е най-малко 12 часа.

Странични ефекти.

Сърдечно-съдова система: синусова тахикардия, аритмии, хипотония, удължаване на QT интервала.

Дихателна система: хипоксемия, парадоксален бронхоспазъм.

Нервна система: тремор, световъртеж, безсъние.

Стомашно-чревен тракт: гадене, повръщане.

Метаболитни: хипокалиемия, хипергликемия, хиперинсулинемия.

2. Антихолинергични лекарства.

Основният механизъм на действие е бронходилатацията, която се причинява от блокадата на мускариновите холинергични рецептори, в резултат на което рефлекторното стесняване на бронхите, причинено от дразнене на холинергичните рецептори, се потиска и тонусът се отслабва. блуждаещ нерв. При пациенти в напреднала възраст със съпътстваща сърдечно-съдова патология те се използват като алтернатива на бета-2 агонистите.

Основни лекарства.

Кратко действие: ипратропиев бромид (Atrovent). Форма за освобождаване: MDI, разтвор за пулверизатори. Началото на действие е 5-30 минути, продължителността е 4-8 часа.

Дълготраен: Тиотропиев бромид (Spiriva). Форма на освобождаване: инхалатор за прах. Началото на действие е 30-60 минути, продължителността е 24 часа или повече.

Тахифилаксия не се развива и чувствителността към лекарството не намалява.

Странични ефекти.

Локални: сухота в устата, кашлица, фарингит, горчив вкус, гадене.

Може да има обостряне на глаукома, когато се използва чрез пулверизатор.

Системни (редки): тахикардия, задържане на урина, запек.

Устройства за доставяне на инхалаторни лекарства (Таблица 7):

Дозирани аерозолни инхалатори (-/+ спейсер)

Инхалатори за прах

Небулизатори

Ориз. 2. Дистанционер.

1 - мундщук, 2 - инхалатор, 3 - отвор за инхалатора, 4 - дистанционно тяло.

1. Ултразвукови, използващи енергията на пиезоелектричен кристал;

2. Джет (компресор), енергия на въздушната струя:

2.1. Инхалаторите са синхронизирани с дишането

2.2. Пулверизатори, активиращи дишането

2.3. Конвекционни пулверизатори

Методът за доставяне на инхалирани лекарства в белите дробове е дозирани инхалатори със или без спейсери (фиг. 2) и прахови инхалатори (фиг. 3).

Ориз. 3. Устройството на прахов инхалатор - турбухалер.

Наскоро се появи модерен начиндоставка - пулверизатор (фиг. 4). Предимства на терапията с пулверизатор: възможността за доставяне на голяма доза от лекарството, лекота на използване (няма нужда от координиране на вдишването и освобождаването на лекарството), може да се използва при тежки състояния и в ранна възраст.

Ориз. 4. Схема на струен пулверизатор.