أصحاب براءة الاختراع RU 2549433:

يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج حيوان ثديي مصاب بمرض بطانة الرحم. تتضمن هذه الطريقة إعطاء فموي نبضي أو متقطع لمدة 3-5 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 2-4 أيام أو لمدة 1-3 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 1-2 يوم من تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine، خلال مدة لا تقل عن شهرين. يتم إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​في هذه الطريقة بجرعة تتراوح من 20 إلى 90 ملغم / كغم / يوم. توفر الطريقة المطالب بها تأثيرًا أكثر أهمية على أعراض التهاب بطانة الرحم مقارنةً بالتناول اليومي التقليدي لـ N-acetyl-L-cysteine. 10 راتب f-ly، 7 مريض، 2 طاولات، 3 علاقات عامة.

حقل الاختراع

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​مفيدة في علاج التهاب بطانة الرحم والمؤشرات المرتبطة بالانتباذ البطاني الرحمي.

يمثل التهاب بطانة الرحم السبب الرئيسي الثالث للعلاج في المستشفيات النسائية في الولايات المتحدة ويؤثر على ما يقرب من 14 مليون امرأة في أوروبا. معدلات الإصابة المستخدمة على نطاق واسع لبطانة الرحم تشمل 5-10٪ من جميع النساء سن الإنجابو30-40% من جميع النساء يعانين من مشاكل العقم. وهو مرض يتميز بوجود أنسجة خارج تجويف الرحم مطابقة نسجياً لبطانة الرحم، أي الغشاء المبطن للداخل من رحم الثدييات. يتطور هذا النسيج الموجود بشكل غير طبيعي إلى نمو أو آفات (وتسمى أيضًا الغرسات أو العقيدات) التي تستجيب لها الدورة الشهريةتمامًا مثل نسيج بطانة الرحم: كل شهر ينمو النسيج ويتحلل ويتم رفضه. بينما دم الحيضيتدفق خارج الرحم، والدم والأنسجة المرفوضة من أورام بطانة الرحم ليس لها طريقة للتدفق. يؤدي إلى نزيف داخلي، تمزق الأوعية الدمويةوالأنسجة من الآفات والالتهابات المزمنة اللاحقة.

الأعراض الأكثر شيوعًا لمرض بطانة الرحم هي الألم والعقم. قد تشمل الأعراض ما يلي: عسر الطمث، وهو الألم قبل أو بعده فترات الحيض‎وكذلك الألم أثناء أو بعد ممارسة الجنس؛ الحوض ألم مزمنأو ألم في أسفل الظهر والأمعاء. فترات الحيض الثقيلة أو قضايا دمويةوالنزيف بين الدورات الشهرية. حركات الأمعاء المؤلمة أو تبول مؤلمخلال فترات الحيض. العقم.

سبب التهاب بطانة الرحم غير معروف حاليًا، وقد تم اقتراح عدة نظريات لترشيد الهجرة خارج الرحم وزرع خلايا بطانة الرحم. تثبت الأدلة الحديثة وجود صلة بين حدوث التهاب بطانة الرحم والحالة المتغيرة للنسيج الأصلي: بطانة الرحم المهاجرة. أصبح هذا المجال واثقًا بشكل متزايد من أن الهجرة غير المنضبطة وغرس ونمو الأورام البطانية الرحمية تنشأ من اضطرابات في خلايا بطانة الرحم المثالية.

لا يوجد حاليا أي علاج لمرض بطانة الرحم. هناك العديد من خيارات العلاج وطرق تقليل الأعراض الناجمة عن هذه الحالة. باستثناء استخدام المسكنات لعلاج الألم، فإن علاج التهاب بطانة الرحم يرتبط بشكل أساسي بتثبيط وظيفة المبيض في إفراز هرمون الاستروجين، وبالتالي العلاجات الهرمونية لمختلف المواضيع، وصولاً إلى تحفيز انقطاع الطمث في معظم الحالات. الحالات الشديدة. يتم استخدام الجراحة لإزالة الأورام البطانية الرحمية، والالتصاقات، والغرسات البريتونية، والآفات العميقة الموجودة في الحاجز المستقيمي المهبلي أو في أي مكان آخر (أي. مثانةوالأمعاء) وتخفيف الألم. ومع ذلك، تحدث الانتكاسات بعد العلاج وبعده العلاج الجراحي. غالبًا ما تواجه الشابات المصابات بانتباذ بطانة الرحم قرارات صعبة بشأن إنجابهن في المستقبل. العلاج الهرموني، يهدف إلى قمع وظيفة المبيض، وهو غير متوافق مع الحمل.

N-acetyl-L-cysteine ​​​​(المشار إليه فيما يلي باسم NAC) هو مادة معروفة الدواء، والذي كان يستخدم في المقام الأول كعامل حال للبلغم وفي علاج التسمم بالباراسيتامول. في السنوات الاخيرةتم الاعتراف به أيضًا على أنه يمتلك أشياء أخرى خصائص مفيدة، مثل التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات التكاثر، وقد تم اقتراحها لعلاج عدد من اضطرابات مختلفةوأعراض مثل الفصام والسكري والسرطان.

في الدراسات السابقة فحص الآليات الجزيئيةالكامنة والمرتبطة بانتباذ بطانة الرحم، فقد اقترح أن زيادة معدلات تكاثر الخلايا في بطانة الرحم قد يكون ناجماً عن الإجهاد التأكسدي في أنسجة بطانة الرحم الناجم عن الجذور الحرة أو ROS (أنواع الأكسجين التفاعلية - أشكال نشطةالأكسجين). وبالتالي، فقد اقترح أن الاستراتيجيات العلاجية الجديدة لمرض بطانة الرحم قد تعتمد على مضادات الأكسدة وزبالي ROS مثل NAC.

فن الخلفية

شارلوت نجو وآخرون. اقترح (المجلة الأمريكية لعلم الأمراض (2009)، المجلد 175، العدد الأول، الصفحات 225-234) أن الإجهاد التأكسدي قد يحفز أو يعزز تكاثر خلايا بطانة الرحم في بطانة الرحم. لذلك، تم اقتراح مضادات الأكسدة مثل NAC لعلاج التهاب بطانة الرحم. أظهرت الدراسات التي أجريت على خطوط الخلايا الأولية من المرضى الذين يعانون من التهاب بطانة الرحم، وكذلك في نموذج الفأر المزروع بأنسجة بطانة الرحم المشتقة من الإنسان، أن NAC ألغى علامات الإجهاد التأكسدي بالإضافة إلى زيادة التكاثر في النماذج المعنية. وبالتالي، فقد اقترح أنه يمكن استخدام مضادات الأكسدة مثل NAC كعلاج آمن علاج فعالبطانة الرحم.

ناستاران فويوزي وآخرون. واقترح أيضًا (الخصوبة والعقم (2004)، المجلد 82، الملحق 3، الصفحات 1019-1022) أن مضادات الأكسدة مثل NAC يمكن استخدامها لعلاج التهاب بطانة الرحم. تصف المقالة دراسة في المختبر حيث تم علاج الخلايا المعزولة من الأشخاص الأصحاء وكذلك المرضى الذين يعانون من التهاب بطانة الرحم بمضاد أكسدة آخر، مثل NAC. تمنع جميع مضادات الأكسدة تكاثر خلايا انسجة بطانة الرحم.

في يان وو وسون-وي غو (تحقيقات أمراض النساء والتوليد (2006)، المجلد 62، رقم 4، الصفحات 193-205؛ المجلة الأوروبية لأمراض النساء والولادة والبيولوجيا الإنجابية، (2008)، المجلد 137، الصفحات 198 -203)؛ طلب براءة الاختراع US 2007/0287676 A1) بحث في تأثير NAC على الانتشار والاعتقال دورة الخليةفي خلايا انسجة بطانة الرحم البشرية التي خلدت ومقارنتها مع العوامل الأخرى المقترحة لعلاج التهاب بطانة الرحم. لقد ثبت أن NAC له تأثيرات على كل من الانتشار وتوقف دورة الخلية، على الرغم من أنه ليس واضحًا مثل مثبطات هيستون دياسيتيلاز.

في دراسة أجراها S. إستاني وآخرون. (مجلة علم المناعة الإنجابية (2007)، المجلد 75، الصفحات 1-10) فقد تبين أن نشاط مضادات الأكسدة لـ NAC والعوامل المضادة للأكسدة الأخرى على خلايا بطانة الرحم في الثقافة أدى إلى تحسين صلاحية الخلايا المؤكسدة عن طريق منع H 2 O 2 الناجم عن السمية الخلوية.

تتضمن حالة التقنية الصناعية السابقة الأخرى ذات الصلة US 2003/0190381 A1، وWO 2004/096206 A2، وUS 6239137 B1، وUS 2003/0119875 A1، وUS 2004/0014672 A1، وWO 2005/048822 A2.

وصف الفن السابق الآخر العمل الجزيئي NAC في علاج السرطان يشمل T. Parasassi، et. آل. (موت الخلايا وتمايزها (2005)، المجلد 12، العدد 10، الصفحات 1285-1296)؛ إي كيه كراسنوسكا وآخرون. آل. (علم الأحياء والطب للجذور الحرة 2008، 45(11): 1566-72) وأ.س. جوستافسون وآخرون. آل. (BMC السرطان (2005)، 5:75).

أهداف الاختراع

لم يتم تحديد النتيجة السريرية لعلاج NAC لالتهاب بطانة الرحم، على حد علم المخترعين، في التقنية السابقة، ولم يتم اقتراح نظام جرعات فعال لعلاج التهاب بطانة الرحم أو استخدام NAC لعلاج المؤشرات المرتبطة بـ NAC بطانة الرحم.

لذلك، فإن الهدف الرئيسي للاختراع الحالي هو توفير حل لمشكلة تحضير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) لعلاج التهاب بطانة الرحم والمؤشرات المرتبطة بمرض بطانة الرحم في البشر والثدييات. أحد جوانب هذا الهدف هو توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) للاستخدام في مخطط فعالإدارة لعلاج التهاب بطانة الرحم والأعراض المرتبطة ببطانة الرحم في الثدييات، بما في ذلك البشر.

ملخص الاختراع

لقد تم اقتراح أنه يمكن استخدام NAC في استراتيجيات علاجية جديدة لمرض بطانة الرحم بناءً على استخدامه كمضاد للأكسدة وزبال ROS. نظهر هنا أن NAC يستحث تغييرات جزيئية وخلوية لا تمنع الانتشار فحسب، بل تحث أيضًا على تمايز الأنسجة المريضة بالنسبة إلى الأنسجة الطبيعية.

قادت هذه المعرفة المخترعين الحاليين إلى اقتراح استخدام جديد لـ NAC في علاج التهاب بطانة الرحم والمؤشرات المرتبطة بانتباذ بطانة الرحم لدى مريض بشري أو ثديي. بجانب؟ الفاصل الزمني المقترح جرعات فعالة NAC في علاج التهاب بطانة الرحم. في أحد تجسيدات الاختراع الحالي، يمكن استخدام نظام معالجة موصوف، على سبيل المثال، للتحكم في تكرار وشدة أعراض الألم(عسر الطمث، عسر الجماع وآلام الحوض المزمنة اللاحلقية)، لتقليل حجم آفات بطانة الرحم في نهاية المطاف حتى تختفي، للحد من الانتكاسات بعد الجراحة و/أو لتحسين الإخصاب. آثار جانبيةهذا العلاج غائب عمليا، وعلى وجه الخصوص، هذا العلاجلا يمنع الحمل.

يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​لاستخدامها في علاج الثدييات، بما في ذلك الإنسان، المصابة بمرض بطانة الرحم، حيث تكون التركيبة للإعطاء عن طريق الفم بشكل نبضي أو متقطع، على مدى شهرين. أو أكثر، N-acetyl -L-cysteine ​​​​بجرعة تتراوح من 20 إلى 90 ملغم / كغم / يوم في اليوم عند تناوله.

في أحد تجسيدات الاختراع، يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​للاستخدام أعلاه، حيث يكون من المقرر أن يتم إعطاء التركيبة على مدى 3-5 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 2-4 أيام. في نموذج آخر، تم تصميم التركيبة الصيدلانية التي تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​للتناول على مدى 1-3 أيام متتالية يتبعها 1-2 يوم راحة.

في أحد تجسيدات الاختراع، يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​للاستخدام أعلاه، حيث تهدف التركيبة إلى إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​بجرعة من 30 إلى 60 ملغم/كغم/يوم في اليوم من الإعطاء. في نموذج آخر، تهدف التركيبة الصيدلانية إلى إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​بجرعة تتراوح من 30 إلى 45 مجم/كجم/يوم لكل يوم من الإعطاء.

في أحد تجسيدات الاختراع، يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​للاستخدام كما هو موضح أعلاه، حيث تكون التركيبة الصيدلانية محمية من الضوء. وفي نموذج آخر، تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن قرص قابل للذوبان في الماء. وفي نموذج آخر، تحتوي التركيبة الصيدلانية على بيكربونات الصوديوم. في أحد النماذج، تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن دواء بطيء الإطلاق و/أو دواء وقائي للمعدة.

في أحد تجسيدات الاختراع، يتم توفير تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​للاستخدام في علاج الألم الناجم عن التهاب بطانة الرحم. وفي نموذج آخر، تكون التركيبة الصيدلانية مخصصة للاستخدام في علاج العقم الناجم عن التهاب بطانة الرحم. في نموذج آخر أيضًا، يتم استخدام التركيبة الصيدلانية في المعالجة المسبقة للثدييات المصابة بانتباذ بطانة الرحم قبل تنظير البطن أو الجراحة. في أحد النماذج، يتم استخدام التركيبة الصيدلانية في علاج الثدييات المصابة بانتباذ بطانة الرحم، بعد تنظير البطن أو الجراحة، لمنع الانتكاسات.

في أحد جوانب الاختراع، يتم توفير طريقة لعلاج حيوان ثديي مصاب بانتباذ بطانة الرحم، يشتمل على إعطاء الحيوان الثديي المذكور عن طريق الفم تركيبة صيدلانية تشتمل على N-acetyl-L-cysteine ​​​​في نظام جرعات نابض أو متقطع على مدار فترة زمنية مدتها سنتان. أشهر أو أكثر، N-acetyl-L-cysteine ​​​​بجرعة تتراوح من 20 إلى 90 ملغم / كغم / يوم في اليوم عند تناوله. في أحد تجسيدات الطريقة، يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية على مدى 3-5 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 2-4 أيام. في نموذج آخر، يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية على مدى 1-3 أيام متتالية، تليها استراحة لمدة 1-2 يوم.

في أحد تجسيدات الطريقة، تتراوح جرعة N-acetyl-L-cysteine ​​من 30 إلى 60 مجم/كجم/يوم يوميًا من الإعطاء. في نموذج آخر للطريقة، تتراوح جرعة N-acetyl-L-cysteine ​​من 30 إلى 45 مجم/كجم/يوم في اليوم الواحد من الإعطاء.

في أحد النماذج، تكون الطريقة مخصصة لعلاج الألم الناجم عن التهاب بطانة الرحم. في تجسيدات أخرى، تكون الطريقة مخصصة لعلاج العقم الناجم عن التهاب بطانة الرحم، أو للمعالجة المسبقة للثدييات المصابة بالتهاب بطانة الرحم قبل تنظير البطن أو الجراحة، أو للعلاج بعد تنظير البطن أو الجراحة، لمنع تكرار آفات بطانة الرحم.

وصف موجز للمواد الرسومية

سيتم شرح الاختراع الحالي بمزيد من التفصيل في الوصف التالي، مع الإشارة إلى الرسومات المصاحبة، والتي:

ويبين الشكل 1 التأثير المثبط لـ NAC على نمو آفات بطانة الرحم في الفئران كما هو موضح في المثال 1. المتوسط الوزن الكليالتحكم ( ن = 10) والحيوانات المعالجة بـ NAC ( ن = 10)، بعد 21 يومًا من الزرع، مع وجود خطأ معياري. الأهمية ص<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

ويبين الشكل 2A المواد الهلامية التمثيلية شبه الكمية RT-PCR (تفاعل البلمرة المتسلسل في الوقت الحقيقي) كما هو موضح في المثال 1. ويبين الشكل 2B انخفاض التعبير عن COX-2 وMMP-9 في كيسات الفئران المعالجة بـ NAC، كما هو موضح في المثال 1. متوسط ​​قيم RT-PCR شبه الكمية لـ 5 فئران معالجة و5 فئران معالجة بـ NAC مع وجود خطأ قياسي؛

ويبين الشكل 3 حركة E-cadherin في كيسات الفئران المعالجة بـ NAC، كما هو موضح في المثال 1. صور تمثيلية لـ E-cadherin المناعية في أورام بطانة الرحم من التحكم (A و B) والفئران المعالجة بـ NAC (C و D). في عينات التحكم، يمكن ملاحظة تلطيخ بني منتشر في جميع أنحاء السيتوبلازم للخلايا الظهارية، بينما في العينات المعالجة بـ NAC، يقتصر هذا التلطيخ بشكل واضح على مستوى ملامسات الخلايا الخلوية. التكبير الأصلي 40x؛

ويبين الشكل 4 تلطيخ Cox-2 المخفف في كيسات الحيوانات المعالجة بـ NAC كما هو موضح في المثال 1. صور تمثيلية للتلوين الكيميائي المناعي للخراجات من فئران التحكم (AC) ومن الفئران المعالجة بـ NAC (DF). أظهرت عينات التحكم وجودًا ملحوظًا للون البني في عدة مناطق، في حين أنه بالكاد يمكن اكتشافه في العينات المعالجة بـ NAC. التكبير الأصلي 40x؛

ويبين الشكل 5 تلطيخ Ki-67 المخفف في كيسات الحيوانات المعالجة بـ NAC كما هو موضح في المثال 1. صور تمثيلية للتلوين الكيميائي المناعي للخراجات من فئران التحكم (AC) والفئران المعالجة بـ NAC (DF). تشير الأسهم إلى الخلايا الملطخة والمتكاثرة. التكبير الأصلي 40x؛

الشكل 6 هو تمثيل تخطيطي للفن السابق يوضح عدة آليات في العمل عند معالجة الخلايا المتكاثرة، كما هو موضح في الخلايا السرطانية، باستخدام NAC. تتلخص هذه الآليات في التمايز النهائي للخلايا. توضح الأمثلة الواردة هنا أيضًا أن بعض هذه التأثيرات على الأقل تحدث أيضًا عند استخدام NAC الخاص بالاختراع الحالي لعلاج التهاب بطانة الرحم؛

ويبين الشكل 7 نتائج دراسة سريرية أولية أجريت على إجمالي 64 امرأة، 33 عولجت بـ NAC و31 مجموعة مراقبة غير معالجة. تم قياس التغير في حجم الكيس بعد ثلاثة أشهر من علاج NAC بواسطة الموجات فوق الصوتية باعتباره الحد الأقصى للقطر. ويبين الشكل 7A التغير في حجم الكيس بالأرقام المطلقة في المرضى المعالجين والضوابط. ويبين الشكل 7ب نفس المقارنة كنسبة مئوية للتغير.

وصف تفصيلي للاختراع

NAC بشكل عام

N-Acetyl-L-Cysteine ​​​​(NAC) هو دواء صيدلاني معروف بجزيء صغير له الصيغة الكيميائية

ترتبط خصائص NAC بشكل أساسي بمجموعة الثيول، مما يجعلها فعالة في معظم المسارات الكيميائية الحيوية التي تتضمن الجلوتاثيون ثلاثي الببتيد (GSH)، الموجود في جميع الأنسجة البشرية بتركيزات عالية نسبيًا، حتى أعلى من 10 ملم. يعد السيستين بالفعل من بين الأحماض الأمينية الثلاثة التي تحتوي على GSH، لذلك يعتبر NAC بمثابة مقدمة لـ GSH مع السيستين المنزوع الأسيتيل. لقد كان NAC ولا يزال يستخدم على نطاق واسع كعامل حال للبلغم، حيث يرتبط أسلوب العمل عمومًا بتعطيل الأكسدة والاختزال في جسور ثاني كبريتيد السيستين الحساسة في بروتينات المخاط. في الواقع، يشارك NAC في دورة الأكسدة والاختزال المعقدة لمجموعات الثيول، حيث تعمل العديد من الإنزيمات. في الواقع، هناك أهمية فسيولوجية استثنائية لدورة ثاني كبريتيد، وهي آلية عامة يتم من خلالها تنظيم نشاط البروتين والإشارات الخلوية. تلعب الإنزيمات مثل بروتين فوسفات التيروزين وكيناز التيروزين، على سبيل المثال، أدوارًا رئيسية في التحكم في دورة الخلية وتكاثر الخلايا وتمايزها، ويتم تنظيم الكثير منها من خلال حالة الأكسدة والاختزال في السيستين.

بشكل عام، على الرغم من أن آليات العمل التفصيلية لم يتم توضيحها بشكل كامل، يبدو أن NAC يعمل على جميع المسارات البيوكيميائية التي يشارك فيها GSH. تعمل الإنزيمات والبروتينات التي يتم تعديل نشاطها بواسطة GSH في عدة عمليات، إما بشكل مباشر أو من خلال شبكة من مسارات نقل الإشارة. في هذه الحالة، قد يعمل NAC بشكل مشابه لـ GSH أو قد يكون أكثر فعالية من GSH.

GSH، على سبيل المثال، عادة ما يشكل اتحادات مع مستقلبات تفاعلية مكونة من الباراسيتامول ويعزز إزالة السموم منها. ومع ذلك، عند تناول كمية كبيرة من الباراسيتامول، يستنزف هرمون GSH وتبدأ مستقلبات الباراسيتامول في التفاعل مع البروتينات الخلوية، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا. في علاج فشل الكبد الخاطف بعد التسمم بالباراسيتامول، يعمل NAC بدلاً من GSH في إزالة السموم من مستقلبات الباراسيتامول. يُعتقد أن NAC ليس له أي آثار جانبية غير مرغوب فيها، كما يتضح أيضًا من الجرعات العالية من NAC المستخدمة في علاج التسمم بالباراسيتامول - من المفترض حوالي 40 جم / يوم لمريض يبلغ وزنه 70 كجم.

على عكس ثلاثي الببتيد GSH، الذي يمكن تفكيكه في المعدة، ينتشر جزيء NAC البسيط بحرية في جميع الأنسجة والخلايا تقريبًا. حددت الدراسات الدوائية لـ NAC ذروة تركيزات البلازما التي تم تحقيقها خلال ساعة واحدة تقريبًا، مع عمر نصف يبلغ حوالي ثلاث ساعات. يحدث التخليص الكامل بين ستة واثنتي عشرة ساعة.

NAC كعامل مضاد للتكاثر والتفريق

لقد اكتشفنا مؤخرًا أن N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC) له تأثير مضاد للتكاثر ملحوظ على الخلايا السرطانية ذات الأصل الظهاري - وهو نفس أصل خلايا بطانة الرحم (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) . على الرغم من أن السرطان والتهاب بطانة الرحم هما في الغالب مرضان غير مرتبطين، إلا أنهما يشتركان في بعض الخصائص المشتركة التي قادت المخترعين في النهاية إلى فكرة أن NAC يمكن أن يكون مفيدًا أيضًا في علاج التهاب بطانة الرحم. على وجه الخصوص، يعتبر التهاب بطانة الرحم، مثل السرطان، مرضًا تكاثريًا، وإن كان له آلية جزيئية مختلفة ومسببات غير معروفة. سيتم عرض الملاحظات التي تم الحصول عليها بشأن السرطان في هذه المواصفات كخلفية لتأثيرات NAC وكطريقة عمل محتملة أيضًا في التهاب بطانة الرحم.

تم استخدام NAC لوقف الانتشار والحث على التمايز في خطين من خلايا السرطان الغدي وفي الخلايا الكيراتينية الطبيعية الأولية، وجميع الخلايا ذات الأصل الظهاري. في هذه الأنظمة، تم تمييز التمايز شكليًا وكيميائيًا حيويًا ومن خلال تحليل التعبير الجيني (يتم تغطية تحليل التعبير الجيني على نطاق واسع في BMC Cancer 2005, 5: 75).

في دراسة السرطان، لم يرتبط التأثير المضاد للتكاثر لـ NAC بموت الخلايا أو سميتها، ولكنه نتج بدلاً من ذلك عن تنشيط مسار التمايز الفسيولوجي، والذي يمكن اعتباره تطبيعًا للوظائف الخلوية بالنسبة للأنسجة الأصلية.

بالإضافة إلى انخفاض الانتشار، تم أيضًا تغيير شكل الخلايا السرطانية المعالجة بـ NAC. في المختبر، تظهر الخلايا الظهارية عندما تتكاثر بشكل نشط شكلاً غير منتظم - مورفولوجيا اللحمة المتوسطة - وغالبًا ما تشكل عدة طبقات متعددة الخلايا. في المقابل، عندما تخضع الخلايا لعملية التمايز نحو بنية ووظيفة الأنسجة المستهدفة النهائية، فإنها تتوقف عن الانتشار، ويصبح شكلها متعدد الأضلاع منتظمًا، وتكون كل خلية في بعض الأحيان أكثر سمكًا، وتشكل طبقة أحادية من الخلايا المجاورة. تصاحب هذه العملية زيادة في الوصلات بين الخلايا والركيزة الخلوية، بما يتوافق مع التحول من اللحمة المتوسطة المتكاثرة إلى النمط الظاهري اللاصق الأقل حركة والمتمايز.

بشكل عام، تم الكشف عن سلسلة معقدة من التغيرات الأيضية بعد إضافة NAC إلى الخلايا السرطانية، وكلها أدت إلى وقف الانتشار غير المنضبط وتحفيز التمايز الطرفي، كما هو موضح في الرسم البياني الموضح في الشكل 6.

على وجه الخصوص، تسبب علاج NAC في زيادة كبيرة في مجمعات التصاق الخلايا والركيزة الخلوية. ويمكن أن يعزى الانتشار غير المنضبط إلى الحالة التي فقدت فيها الخلايا تثبيط الاتصال وقدرتها على الاستجابة لإشارات التمايز. تُظهر الخلايا التي تدخل مسار التمايز زيادة ملحوظة في مجمعات الوصلات الخلوية، ويُشار إلى هذه العملية أيضًا باسم تثبيط الاتصال. تشير بعض الأدلة إلى أن الإشارات الخاصة بالخلايا للدخول إلى نقطة نهاية التمايز تتولد عن مكونات المجمعات بين الخلايا نفسها. هذه الاتصالات هي أيضًا طريق لانتشار الإشارات بين الخلايا.

يجب على الخلايا المهاجرة، مثل خلايا بطانة الرحم في بطانة الرحم، بالإضافة إلى عدد أقل من مجمعات الالتصاق، أن تمتلك وتفرز كميات كافية من البروتينات المعدنية النشطة، وهي إنزيمات مصممة لتحطيم المطرق خارج الخلية، للسماح بالهجرة عبر المطرق خارج الخلية. في هذا النموذج من السرطانات الظهارية، وجد أن NAC يمنع هذا الإنزيم، مما يشير إلى تأخر هجرة الخلايا. أيضًا، يوضح المثال 1 من هذا الكشف أن NAC، عند استخدامه وفقًا للاختراع الحالي لعلاج التهاب بطانة الرحم، يمنع التعبير عن المصفوفة ميتالوبروتيناز 9 (MMP-9). يشير هذا إلى أن NAC قد يمنع هجرة الخلايا من بطانة الرحم المثالية إلى غرسات جديدة (منع الانتكاس) وإلى أنسجة بطانة الرحم (منع المزيد من الآفات).

يرتبط التأثير المعروف لـ NAC أيضًا بتأثيره المضاد للالتهابات، وهو سبب إضافته إلى عائلة العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAID). أظهر ملف تعريف التعبير الجيني للخلايا المعالجة بـ NAC قمع إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX-2)، الذي يرتبط تحريضه الجيني بالاستجابات الالتهابية. أيضًا، تم تأكيد تأثير NAC هذا في أنسجة بطانة الرحم في المثال 1 هنا، مما يشير إلى أن NAC قد يقلل أيضًا من الأعراض المرتبطة بالالتهاب في بطانة الرحم.

كمثال على قدرة NAC على تعديل نقل الإشارة في الخلايا من خلال حالة الأكسدة والاختزال في السيستينات الحساسة، تمت دراسة إنزيم التيروزين كيناز c-Src غير المستقبل في نموذج في المختبر لخلايا سرطان القولون (CaCo-2) والمبيض. الخلايا السرطانية (OVCAR-3) (علم الأحياء والطب للجذور الحرة 2008، 45(11): 1566-72). يشارك c-Src في مفتاح الانتشار/التمايز وينشط في تجميع/تفكيك المجمعات المرتبطة وتنظيم الهيكل الخلوي. يتم تنشيط هذا الكيناز والإفراط في التعبير عنه في عدد من أنواع السرطان البشرية، وخاصة سرطان القولون والمبيض. إن الجهود الدولية الملحوظة لتطوير الأدوية موجهة بالفعل نحو البحث عن مثبطات c-Src محددة. بدلاً من ذلك، تم اكتشاف أنه بمجرد معالجة خلايا السرطان الغدي باستخدام NAC، يمكن تحقيق هدف قمع c-Src من خلال آلية مرتبطة بانتقالات الأكسدة والاختزال في بقايا السيستين الحساسة في c-Src، قادرة على إيقاف تشغيل هذا الكيناز، مما يؤدي إلى توصيل إلى إندوليسوسومات، حيث يتم تخزينها أو تدميرها. وهكذا ، ارتبط التمايز الطرفي الناجم عن NAC في خلايا السرطان الغدي بقمع c-Src. ومن الجدير بالذكر أن نشاط هذا الكيناز يبدو مهمًا خلال المرحلة النزولية من دورة خلايا بطانة الرحم، مما يشير إلى تورط تحريره في التهاب بطانة الرحم (Endocrine Journal, 2008, 55(5): 795-810).

NAC وبطانة الرحم

كما هو موضح في القسم السابق، فقد سبق أن اقترح أنه يمكن استخدام NAC في استراتيجيات علاجية جديدة لمرض بطانة الرحم على أساس استخدامه كمضاد للأكسدة وزبال ROS. في دراسات السرطان الظهارية الموصوفة أعلاه، وجد المخترعون الحاليون أن NAC كان له بعض التأثيرات المفيدة، بخلاف تلك الخاصة بمضادات الأكسدة وزبال ROS، على الخلايا السرطانية الظهارية، وأن هذه التأثيرات يمكن أن تكون مفيدة أيضًا في علاج خلايا بطانة الرحم، في إذا استجابت خلايا بطانة الرحم بطريقة مماثلة. على وجه الخصوص، كان من المتوقع أن التأثيرات المضادة للتكاثر والتمايز لـ NAC الموجودة في السرطان قد تحدث أيضًا عند استخدام NAC في علاج التهاب بطانة الرحم.

كان يُعتقد أنه إذا كان لـ NAC التأثيرات الجزيئية التالية التي لوحظت في السرطان أيضًا على أنسجة بطانة الرحم، فقد يكون مفيدًا في علاج التهاب بطانة الرحم؛

1) زيادة في اتصالات الخلايا الخلوية والركيزة الخلوية وفقًا للتحول من النمط الظاهري المتكاثر إلى النمط الظاهري المتمايز ؛

2) انخفاض في التعبير عن البروتينات المعدنية المصفوفة المرتبطة بانخفاض في هجرة الخلايا؛

3) انخفاض التعبير عن إنزيمات الأكسدة الحلقية 2 (COX-2)، المرتبط بانخفاض الاستجابة الالتهابية؛

4) تعديل نشاط c-Src لتنظيم دورة تكاثر/تساقط بطانة الرحم ولضمان إمكانية الحمل.

لذلك تم الافتراض بأن NAC قد يكون له التأثيرات الفسيولوجية التالية في التهاب بطانة الرحم:

1) الحد من تكاثر خلايا بطانة الرحم.

2) الحد من الالتهابات المزمنة المحلية، وبالتالي تخفيف الألم المصاحب لها.

3) تطبيع الأنسجة المصدر، بطانة الرحم، من خلال دورة تمايز الانتشار أكثر انتظاما؛

4) انخفاض عدد خلايا بطانة الرحم خارج الرحم المرتبطة بانخفاض الحركة الخلوية بسبب انخفاض البروتينات المعدنية في الأنسجة وانخفاض تقاطعات الخلايا الخلوية والركيزة الخلوية.

5) إعادة تنظيم تشكيل مستقبلات هرمون الاستروجين من خلال إعادة تجميع جسور ثاني كبريتيد في بقايا السيستين ذات الصلة.

بشكل عام، تم تأكيد جميع النتائج المقترحة بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال استجابة المرضى في الدراسة السريرية ومن خلال التحليل النسيجي لخزعاتهم أو في النموذج الحيواني على مستوى الشكل والأنسجة والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية.

على وجه التحديد، وجدنا أن NAC قلل بالفعل من التعبير عن إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX-2) والمصفوفة ميتالوبروتيناز 9 (MMP-9) في أنسجة بطانة الرحم. لقد أثبتوا أيضًا أن NAC يحث على إعادة تحديد موقع E-cadherin من السيتوبلازم في أنسجة بطانة الرحم عند تقاطعات الخلايا الخلوية في الأنسجة المعالجة بـ NAC. يشير هذا إلى زيادة في الاتصالات بين الخلايا، وهو ما يتوافق مع انخفاض في تكاثر الخلايا. في الواقع، تشير التأثيرات الأخرى مثل زيادة التعبير عن p21 وانخفاض التعبير عن Ki-67 أيضًا إلى أن علاج NAC في بطانة الرحم يؤدي إلى انخفاض تكاثر الخلايا. نثبت أيضًا أن هذه التأثيرات الجزيئية لعلاج NAC من التهاب بطانة الرحم تؤدي إلى انخفاض في حجم آفات بطانة الرحم وتخفيف الألم والحمل المرغوب. من المزايا عند استخدام NAC لعلاج التهاب بطانة الرحم أو المؤشرات المرتبطة بانتباذ بطانة الرحم هو أنه لا يتطلب استخدام العلاجات الهرمونية شائعة الاستخدام لعلاج التهاب بطانة الرحم، والتي تثبط وظيفة المبيض. وبالتالي فإن استخدام NAC يزيد نسبيًا من احتمال حمل هؤلاء المرضى. أدى العلاج باستخدام NAC قبل الجراحة أيضًا إلى ظهور أورام بطانة الرحم أكثر انتظامًا وضغطًا والتي كان من الأسهل إزالتها وتسببت في حدوث نزيف قليل جدًا أثناء تنظير البطن.

مخطط الاستقبال

من دراسة علاج NAC في خطوط خلايا السرطان الغدي وخلايا الخلايا الكيراتينية الطبيعية الأولية (موت الخلايا والتمايز 2005، 12 (10): 1285-1296)، تم التوصل إلى أن الجرعة الفعالة من NAC للحث على تأثير تمايز مضاد للتكاثر تختلف و كان يعتمد على نوع الخلية. وبالتالي، فإن أصل الأنسجة يفرض أنه يجب تحديد التركيز الفعال لـ NAC المطلوب للحظر الكامل للانتشار لكل نسيج. بالإضافة إلى ذلك، ارتبطت جرعة NAC أيضًا بسرطان الخلايا الخبيثة. بالتفصيل، في حين أن الخلايا الطبيعية تتطلب جرعة منخفضة لوقف الانتشار وبدء التمايز، فإن خلايا السرطان ذات التشخيص السيئ المميز تتطلب تركيزًا أعلى من NAC.

لغرض الاختراع الحالي، تم تطوير نظام جرعة NAC لعلاج التهاب بطانة الرحم في حيوان ثديي، بما في ذلك الإنسان، بناءً على المعايير التالية:

1) جرعة NAC يوميًا تتوافق مع العلاجات السريرية الحالية الأخرى ولا تحتوي على أي آثار جانبية غير مرغوب فيها؛

2) جرعة تعتبر عالية بما يكفي لتلبية متطلبات الخلايا المتكاثرة بشكل غير طبيعي لوضعها على طريق التمايز؛

3) بالنظر إلى الانخفاض المبلغ عنه في مستويات NAC في البلازما بعد العلاج لفترة طويلة (Pendyala L، Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995؛ 4: 245-51)، اعتبر انقطاع العلاج لمدة نصف أسبوع تقريبًا هو الاستجابة البيولوجية المثالية للعلاج لمدة شهرين أو أكثر.

يتم إعطاء تركيبة الاختراع الحالي التي تحتوي على NAC لعلاج التهاب بطانة الرحم أو المؤشرات المرتبطة بالتهاب بطانة الرحم، وفقًا لأحد النماذج، بجرعة تتراوح من حوالي 20 إلى 90 مجم/كجم/يوم. يعتمد الحد الأدنى على ضعف الجرعة المستخدمة في التأثير الحال للبلغم، أي أنه من المعروف أن له تأثيرًا فسيولوجيًا في حد ذاته. يعتمد الحد الأعلى على اعتبار أن الجرعات الأعلى قد تسبب مشاكل في المعدة لدى العديد من المرضى. في نموذج آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة على NAC للإعطاء بجرعة تبلغ حوالي 30-60 مجم/كجم/يوم. لقد ثبت أن الحد الأدنى فعال في علاج التهاب بطانة الرحم، ومن المعروف أن الحد الأعلى ليس له أي آثار جانبية تقريبًا. في نموذج آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة على NAC للإعطاء بجرعة تبلغ حوالي 30-45 مجم/كجم/يوم. والمثير للدهشة أن هذه الجرعة المنخفضة أثبتت فعاليتها في علاج التهاب بطانة الرحم.

في أحد النماذج، يتم إعطاء التركيبة على مدى فترة زمنية تبلغ شهرين أو أكثر، أو يفضل ثلاثة أشهر أو أكثر. لمنع انخفاض مستويات NAC في البلازما بعد العلاج طويل الأمد، يمكن إعطاء NAC بالجرعة الموصوفة بطريقة متقطعة، أي وفقًا لنظام جرعة / علاج متقطع. الإدارة أو العلاج المتقطع يعني أن العلاج ينقطع لفترات، أي أن التركيبة الصيدلانية تعطى لفترة من الزمن، على سبيل المثال عدة أيام، يتبعها انقطاع في الإدارة، حيث لا يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية لفترة من الوقت، على سبيل المثال لعدة أيام. قد يكون العلاج المتقطع منتظمًا، مثل العلاج لعدد محدد من الأيام أو الأسابيع يليه استراحة لعدد محدد من الأيام أو الأسابيع. تشمل الأمثلة تكرار الأنظمة لمدة 4 أيام من العلاج تليها 3 أيام راحة كل أسبوع، أو أسبوعين من العلاج يتبعها أسبوع راحة. وهناك حالة خاصة من العلاج المتقطع المنتظم هو العلاج النبضي، أي العلاج المنتظم ومدة الاستراحة، على سبيل المثال، تناوله كل يومين أو تناوله لمدة يومين يتبعه استراحة لمدة يومين، وهكذا. من الممكن أيضًا وجود أنظمة علاج متقطعة غير منتظمة تتكرر بشكل غير منتظم أو تحتوي على نظام أكثر تعقيدًا يتكرر، على سبيل المثال اعتمادًا على الاستجابة للعلاج. في تجسيدات توضيحية مختلفة للاختراع الحالي، يتم إعطاء الجرعة الموصوفة من NAC على مدى 3-5 أيام متتالية يتبعها 2-4 أيام راحة، أو يتم إعطاؤها على مدى 1-3 أيام متتالية يتبعها 1-2 أيام راحة.

في أحد النماذج، مع الإشارة إلى وزن الجسم الذي يبلغ حوالي 60 كجم، تتراوح جرعة NAC من 1.2 إلى 5.4 جم/يوم، ويفضل 1.8 إلى 3.6 جم/يوم. يمكن تقسيم هذه الجرعة إلى جرعتين أو أكثر، ويفضل ثلاث أو أربع جرعات يومية من جرعة واحدة أو جرعتين (على سبيل المثال، الحبوب) لكل منهما، حيث قد تحتوي كل جرعة، على سبيل المثال، على 0.15-2.7 جم NAC أو يفضل 0.6- 1.2 جرام ناك. يتضمن العلاج إعطاء الجرعات المذكورة أعلاه بشكل نبضي أو متقطع، على سبيل المثال كل يومين أو لمدة ثلاثة إلى أربعة أيام متتالية كل أسبوع، مع استراحة لمدة أربعة إلى ثلاثة أيام، على التوالي. الحد الأدنى لمدة العلاج الإجمالية هي شهرين، دون حد أقصى. بالنسبة للمرضى الذين لديهم أوزان أخرى، على سبيل المثال الأشخاص الذين لديهم أوزان أعلى أو أقل من المحدد، يجب تعديل الجرعة اليومية وفقًا لذلك.

في أحد تجسيدات الاختراع الحالي، تشتمل التركيبة الصيدلانية لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي أو الأعراض المرتبطة بالانتباذ البطاني الرحمي على NAC بجرعة 150-5400 مجم للإعطاء في جرعتين أو أكثر يوميًا لمدة شهرين على الأقل، مثل كما لا يقل عن 3 أشهر. في تجسيد مفضل للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC بجرعة 230-3600 مجم للإعطاء في جرعتين أو أكثر يوميًا خلال فترة شهرين على الأقل، مثل 3 أشهر على الأقل. يشمل العلاج إعطاء الجرعات المذكورة أعلاه بشكل نبضي أو متقطع، على سبيل المثال كل يومين أو لمدة ثلاثة إلى أربعة أيام متتالية كل أسبوع مع استراحة لمدة أربعة إلى ثلاثة أيام، على التوالي.

التركيبات الصيدلانية

يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي بطريقة معروفة لشخص ماهر في المجال الصيدلاني. يمكن أن تحتوي التركيبة على كمية فعالة من NAC وفقًا للاختراع، بالإضافة إلى مادة حاملة أو سواغ مناسب يعمل كوسيلة توصيل أو وسيلة للمكون النشط. تكون هذه المواد الحاملة أو السواغات معروفة في المجال وتتضمن مواد صلبة مثل حمض الستريك، وسيترات الصوديوم، وكربونات الصوديوم (الحمض) بالإضافة إلى النكهة. يفضل أن يتم تكييف التركيبة الصيدلانية للإعطاء عن طريق الفم. يمكن إعطاء هذه التركيبات بأشكال مختلفة، ويفضل حاليًا أن تكون على شكل أقراص. ومن الممكن أيضًا استخدام أشكال أخرى، مثل الكبسولات أو التحاميل أو المحاليل أو المعلقات أو الشراب أو ما شابه ذلك.

يتطلب الاختراع تقييمًا صارمًا للجودة الصيدلانية لمستحضر NAC للحصول على جرعة فعالة. ولذلك، ينبغي استخدام الأدوية العامة ذات العلامات التجارية أو المعتمدة. إن NAC ليس جزيئًا مستقرًا ويمكن أكسدة شاردة الثيول النشطة الخاصة به بسهولة بواسطة الأكسجين والضوء والإشعاعات الأخرى، لذلك قد لا يتم تحقيق الجرعة الفعالة. ولذلك يفضل أن يكون الدواء محمياً من الضوء، في أقراص قابلة للذوبان، مع بيكربونات الصوديوم، مما يساعد على إزالة الأكسجين جزئياً من الماء أثناء الذوبان.

وقد لوحظ أن الجرعات العالية من NAC يمكن أن تسبب آلام في البطن. للتغلب على ذلك، من الممكن تقديم NAC في تركيبة وقائية معدية مناسبة لمنع إطلاق/ذوبان NAC في المعدة. مثل هذه التركيبات معروفة جيدًا في المجال ويمكن استخدامها في الاختراع الحالي. على سبيل المثال، يمكن استخدام أغلفة الأقراص المقاومة لسوائل المعدة وتسمح بإطلاق الدواء في الأمعاء فقط بعد مروره عبر المعدة. تشتمل التركيبات شائعة الاستخدام على بوليمرات مثل مشتقات السليلوز، وبوليمرات الميثاكريلات أمينو إستر المشتركة. يحمي الطلاء قلب القرص من التحلل في البيئة الحمضية للمعدة باستخدام بوليمر حساس للأس الهيدروجيني الذي ينتفخ أو يذوب بعد مروره عبر المعدة استجابة لزيادة الرقم الهيدروجيني، مما يؤدي إلى إطلاق الدواء.

خيار آخر هو تقليل جرعة NAC التي تدخل مجرى الدم في نفس الوقت. قد يكون من الصعب على المريض إدارة NAC ثلاث مرات أو أكثر يوميًا. على الرغم من ذلك، قد يكون من المرغوب فيه تكرار الإدارة لتحقيق تركيز NAC في المصل ثابت تقريبًا. للتغلب على هذه المشاكل، قد يكون تناوله مرة أو مرتين يوميًا، مثل الصباح والمساء، أسهل على المريض. أحد الخيارات هو تقديم NAC في صيغة إطلاق بطيء (يُسمى أيضًا إطلاق مستدام أو إطلاق متحكم فيه). تتيح هذه التركيبة إمكانية إعطاء جرعة أكبر على فترات أطول، لأنها يمكن أن تقلل من معدل انتشار وامتصاص NAC في مجرى الدم. يتم بعد ذلك توزيع الجرعة في الدم على مدى فترة طويلة من الزمن بكميات صغيرة، على سبيل المثال أكثر من 12 + 12 ساعة في حالة نظام الجرعات مرتين يوميًا. إن العديد من التقنيات والتركيبات المختلفة للإطلاق المستدام معروفة منذ فترة طويلة في هذا المجال ويمكن استخدامها في الاختراع الحالي. في مثل هذه التقنيات، يتم تغليف المادة الفعالة، على سبيل المثال، في غلاف أو مصفوفة غير قابلة للذوبان أو أقل قابلية للذوبان في سائل الجسم الذي يتم إعطاؤه فيه. من الممكن أيضًا تركيبات ذات تأثير مشترك للإطلاق البطيء وحماية المعدة ويمكن استخدامها في الاختراع الحالي.

التطبيقات/المؤشرات الطبية للاختراع الحالي

لقد ثبت أن الاختراع الحالي مفيد في العديد من الجوانب المرتبطة بالانتباذ البطاني الرحمي ويمكن استخدامه لعلاج الانتباذ البطاني الرحمي ولعلاج المؤشرات المختلفة المرتبطة بالانتباذ البطاني الرحمي. يشمل علاج المؤشرات المختلفة المرتبطة بانتباذ بطانة الرحم، على سبيل المثال، العلاج لتخفيف أعراض المرض، مثل الألم والالتهاب؛ العلاج لزيادة فرصة الحمل. المعالجة المسبقة قبل الجراحة لتسهيل إزالة آفات بطانة الرحم وتحسين نتائج الجراحة؛ العلاج بعد الجراحة لمنع تكرار الآفات. والعلاج الوقائي في حالة وجود عوامل خطر مؤكدة ومقدرة أو وجود التهاب بطانة الرحم الوراثي.

لقد ثبت أن NAC وفقًا للاختراع الحالي يقلل من حجم الآفة ويعيد الأنسجة التكاثرية إلى أنسجة طبيعية أكثر تمايزًا. وبالتالي، في أحد تجسيدات الاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC لعلاج التهاب بطانة الرحم بهدف تقليل - في النهاية إلى درجة الاختفاء - ورم بطانة الرحم، والالتصاقات، والغرسات البريتونية والآفات العميقة الموجودة في الحاجز المستقيمي المهبلي أو في أي مكان آخر.

وقد تبين أيضًا أن NAC الخاص بالاختراع الحالي يقلل من أعراض الألم الناجم عن التهاب بطانة الرحم. وبالتالي، في نموذج آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC لتخفيف الألم المرتبط بالتهاب بطانة الرحم.

في تجسيد آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC لتحفيز الحمل المرغوب لدى مريضة تعاني من التهاب بطانة الرحم.

في تجسيد آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC للمعالجة المسبقة قبل تنظير البطن أو الجراحة في حالات التهاب بطانة الرحم، لتسهيل إزالة الكتلة، وتقليل النزيف، لجعل الأنسجة أكثر إحكاما/أقل هشاشة.

في تجسيد آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC لمنع الانتكاسات بعد تنظير البطن أو الجراحة.

في نموذج آخر للاختراع الحالي، تحتوي التركيبة الصيدلانية على NAC للاستخدام في حالة عوامل الخطر المؤكدة والمقدرة للوقاية من التهاب بطانة الرحم بسبب مرض وراثي.

سيتم الآن وصف الاختراع وتوضيحه بشكل أكبر من خلال الأمثلة التالية. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه لا ينبغي تفسير هذه الأمثلة على أنها تحد من الاختراع بأي شكل من الأشكال.

المثال 1: تأثير NAC في نموذج الفأر لمرض بطانة الرحم

المواد والأساليب

مواد. ما لم يُذكر أن جميع المواد الكيميائية كانت من سيجما ألدريتش، ميلانو، إيطاليا.

الحيوانات. تم شراء 36 فأرة أنثى BALB/C تتراوح أعمارهم بين 6-8 أسابيع من Charles River Italia (كالكو، إيطاليا). تم توفير الغذاء بيليه (نظام غذائي قياسي المخصب؛ موسيدولا، ميلانو، إيطاليا) والمياه حسب الرغبة. تم الاحتفاظ بالحيوانات في دورة الضوء / الظلام لمدة 16/8 ساعة تحت ظروف خاضعة للرقابة. قبل أي إجراء جراحي، تم تخدير الفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق بمقدار 0.4 مل من محلول ملحي يحتوي على 2.5٪ أفيرتين.

تحريض بطانة الرحم. تم إجراء تحريض بطانة الرحم باتباع الطريقة الموضحة في Somigliana et al, Hum Reprod 1999 Dec;14(12):2944-50. تم إجراء التدخلات الجراحية في ظروف نظيفة. باختصار، تمت إزالة قرون الرحم من الفئران المسانجية من خلال شق صغير في خط الوسط في البطن أسفل السرة مباشرة ووضعها في طبق بيتري يحتوي على محلول ملحي بالفوسفات (PBS). تم الحصول على شظايا بطانة الرحم عن طريق سحق قرون الرحم جيدًا باستخدام شفرة حلاقة. تم تعليق الأجزاء في 0.6 مل من برنامج تلفزيوني وتم تلقيحها بسرعة في التجويف البريتوني للفئران المتلقية بنسبة متبرع واحد إلى اثنين من المتلقين. تم تقسيم الفئران المصابة بسرطان بطانة الرحم بشكل عشوائي إلى مجموعتين تضم كل منهما 12 فأرًا: السيطرة وعلاج NAC.

معالجة NAC. بعد يوم واحد من زرع بطانة الرحم، تم تغذية الفئران في مجموعة العلاج بـ 100 ميكرولتر من محلول مخزون NAC 10 ملغم/مل في الماء. تلقت المجموعة الضابطة الماء فقط. استمرت إدارة NAC يوميًا لمدة 21 يومًا. وبالنظر إلى متوسط ​​وزن جسم الفأر البالغ 22.5 ± 0.7، فإن جرعة NAC 1 ملغم/ماوس تقابل 44 ملغم/كغم/يوم. لم تكن هناك علامات سمية على أساس الجرعة على أساس وزن الجسم - دون تغيير في نهاية العلاج - فيما يتعلق بتناول الطعام، أو الاستمالة، أو مستويات النشاط مقارنة بالضوابط. وفي نهاية العلاج، قُتلت الفئران بسبب خلع عنق الرحم.

مجموعة من أورام بطانة الرحم. في نهاية العلاج، تم التضحية بالحيوانات وتم استئصال آفات بطانة الرحم بعناية من الأنسجة المحيطة وتم تقييم وزنها الإجمالي وعددها. تم تثبيت الأكياس على الفور في 10٪ من الفورمالديهايد أو تجميدها في النيتروجين السائل وتخزينها في درجة حرارة -80 درجة مئوية.

علم الأنسجة والكيمياء المناعية. تم دمج عينات الفورمالين الثابتة في البارافين وتم تلطيخ مقاطع الأنسجة (بسمك 5 ميكرون) باستخدام الهيماتوكسيلين يوزين. تم تقييم جميع الشرائح المجهرية من قبل أخصائي علم الأمراض ذو الخبرة والذي لم يتمكن من الدراسة، واستند التشخيص النسيجي لمرض بطانة الرحم على التحديد المورفولوجي للأنسجة الغدية لبطانة الرحم والسدى.

بالنسبة للكيمياء المناعية، تم إزالة البارافين من الأقسام وتم ترطيبها في الإيثانول الصف. من أجل استرجاع المستضد، تم تسخين المقاطع بالميكروويف لمدة 6 دقائق في محلول سيترات 0.1 مولار (الرقم الهيدروجيني 6.0) وتم حظر نشاط البيروكسيديز الداخلي عن طريق الحضانة لمدة 20 دقيقة في 3% H2O2 / ميثانول. تم غسل المقاطع في PBS / TritonX-100، وغمرها في 1٪ من ألبومين المصل البقري PBS (BSA) لمدة 15 دقيقة لمنع مواقع الربط غير المحددة، ثم تم تحضينها باستخدام الجسم المضاد الأولي المحدد المخفف في 1٪ PBS-BSA. بالنسبة للمقايسة المناعية لإنزيمات الأكسدة الحلقية (COX) -2 (من أرنب إلى فأر متعدد النسيلة، كايمان كيميكال، ميلانو، إيطاليا)، وKi-67 (من أرنب إلى متعدد النسيلة البشرية، Monosan Xtra، DBA Italia، Segrate، إيطاليا) وE-cadherin (BD Biosciences) ، ميلانو، إيطاليا) تم إجراء الحضانة بين عشية وضحاها عند 4 درجات مئوية وكانت التخفيفات 1:100، 1:600، 1:200، على التوالي. استمر تلطيخ المناعي الكيميائي باستخدام DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia، Milan، Italy) وتم تصور مواقع ربط الأجسام المضادة باستخدام محلول معقد متعدد النسائل للأرنب المضاد للإنسان أفيدين-بيوتين بيروكسيديز باستخدام ديامينوبنزيدين كروموجين. تمت مقاومة المقاطع باستخدام الهيماتوكسيلين، وتجفيفها، وتركيبها في بلسم كندا، ثم مشاهدتها باستخدام مجهر لايكا. تم إجراء القياس الكمي للتعبير Ki-67 بطريقة عمياء من قبل اثنين من المراقبين المستقلين؛ أحصى كل مراقب ما لا يقل عن 200 خلية في أكثر من 10 حقول تم اختيارها عشوائيًا لكل عينة، وتم التعبير عن مؤشر وضع العلامات Ki-67 كنسبة مئوية.

استخراج الحمض النووي الريبي (RNA)، وRT-PCR شبه الكمي (تفاعل البلمرة المتسلسل للنسخ العكسي) وqRT-PCR (RT-PCR الكمي). تم عزل إجمالي الحمض النووي الريبي (RNA) عن طريق تحلل كيسات بطانة الرحم المجمدة باستخدام TissueLyser (QIAGEN، ميلانو، إيطاليا) باستخدام كاشف Trizol (Invitrogen، ميلانو، إيطاليا) وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة. تمت معالجة ميكروغرام واحد من إجمالي الحمض النووي الريبي (RNA) من كل عينة باستخدام 1 U من DNase I (Invitrogen) وتم نسخه عكسيًا بـ 200 U من النسخ العكسي Superscript III (Invitrogen) باستخدام 250 نانوغرام من الاشعال المختارة عشوائيًا في الحجم النهائي 20 ميكرولتر. تم استخدام نفس منتج [كدنا] الذي تم الحصول عليه من كل عينة لتضخيم PCR اللاحق مع مجموعات التمهيدي المعدة للجينات المستهدفة. تم استخدام الجين التأسيسي 18S RNA كعنصر تحكم داخلي. تتألف عينات التحكم السلبية من خليط التفاعل والاشعال بدون قالب [كدنا]. تم تصميم تسلسلات التمهيدي (الجدول 1) باستخدام برنامج Primer-BLAST المتوفر عبر الإنترنت على الموقع: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

أولاً، تم حساب العلاقة بين العينة والجين التأسيسي عن طريق تضخيم الرنا المرسال الخاص بالجينات و18S RNA بشكل متزامن في نفس أنبوب التفاعل. نظرًا لأن هذا الإجراء لم يكن ناجحًا لجميع العينات - ربما بسبب العدد الصغير نسبيًا من النصوص المحددة وبالتالي التضخيم التفضيلي لـ 18S mRNA - لمنع عدم الدقة الكمية الناشئة عن التأثيرات التنافسية، والجينات المستهدفة و18S cDNAs المتولدة في نفس تفاعل RT، تضخيم في أنابيب منفصلة. لتوثيق التضخيم الأسي، تم إنشاء مؤامرة التضخيم لـ 18S RNA وتم اختيار العدد المناسب من الدورات. تم إجراء PCR شبه الكمي في حجم تفاعل 25 ميكرولتر مع 1 ميكرولتر من [كدنا]، 2 ملي مولتر MgCl 2، 0.2 ملي مولار dNTPs، 0.5 ميكرومتر من كل جهاز تمهيدي، و1.25 يو من بوليميريز Hotstart Taq (QIAGEN). تم إجراء تضخيم PCR باستخدام iCycler (Bio-Rad، ميلانو، إيطاليا). تم بعد ذلك فصل منتجات PCR بالرحلان الكهربي على هلام الاغاروز 1.5% وصبغها ببروميد الإيثيديوم. تم تقييم مستويات مرنا المستهدفة عن طريق المسح قياس الكثافة وتطبيعها ضد الضوابط المحملة 18S. تم إجراء تحليلات قياس الكثافة لمنتجات PCR باستخدام برنامج معالجة الصور الكمية One (VersaDOC، Bio-Rad).

الجدول 1
تسلسل الاشعال المستخدمة في qRT-PCR شبه الكمي
الهدف مرنا	الاشعال	التبعية	الصلب (لمدة 30 ثانية)	عدد الدورات	منتج PCR (أزواج أساسية)
18S الحمض النووي الريبي NR_003278.1	عكس مباشر	ككججتكتاتتتجتجت	60 درجة مئوية	18-24	219
اجتكججاتكجتتاتجتك
سوكس-2 NM_011198.3	عكس مباشر	كككككاكاجتكااجاكاكت	60 درجة مئوية	35	196
أجتجكتكاتكاكككككتك
MMP-9 NM_013599.2	عكس مباشر	تجاتكاجيكتجكتتتجتج	60 درجة مئوية	35	242
جتجاتاجكتكجتجتجتجت
ص21 (cdknla) NM_007669.4	عكس مباشر	تككاجاججاتاتككاجاكا	60 درجة مئوية	35	196
أكجاجتكااجتككاككج

نتائج

تأثير علاج NAC على نمو آفات بطانة الرحم. بعد واحد وعشرين يومًا من تحريض التهاب بطانة الرحم، تمت التضحية بجميع الفئران التجريبية وتمت إزالة ورم بطانة الرحم وجمعها. ومن بين الفئران الـ 12، مات واحد ولم يصاب الآخر بورم بطانة الرحم. من بين 12 فأرًا عولجت بـ NAC، لم يتطور اثنان منها إلى ورم بطانة الرحم. من الناحية المورفولوجية، كانت الآفات خارج الرحم كبيرة، كيسية، وعائية: تتكون من كيسات مملوءة بالسوائل والتي كانت إما بيضاء أو حمراء أو بنية اللون في بعض الأحيان، وكانت موجودة بشكل تفضيلي على الصفاق في تجويف البطن. في الشكل 1.1، يقدم المخترعون صورًا تمثيلية للخراجات من حيوانات التحكم (A) والحيوانات المعالجة بـ NAC (B). في المتوسط، لوحظ انخفاض كبير في الوزن في مجموعة العلاج (ن = 10) مقارنة مع الضوابط (ن = 10) (الشكل 1).

يقلل NAC من التعبير عن COX-2 وMMP-9 ويوقف الانتشار. أظهر تحليل RT-PCR أنه بالنسبة إلى الأكياس المأخوذة من فئران التحكم ( ن = 5)، فإن علاج NAC ( ن = 5) تسبب في انخفاض كبير في مستويات COX-2 (-32٪) وMMP-9 (-34٪) mRNA ، مع أهمية ص<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

يقوم NAC بتشغيل إعادة تحديد موقع E-cadherin. كان الكشف المناعي الهيستوكيميائي للـ E-cadherin إيجابيا في 100% من الحالات المدروسة. واقتصر وضع العلامات على الخلايا الظهارية الغدية، في حين لم تقدم أي عينات تلطيخ اللحمية. على المستوى الخلوي، في الخراجات من فئران التحكم، وجدنا أن تلطيخ E-cadherin كان منتشرًا في جميع أنحاء السيتوبلازم الخلوي، بينما في الخراجات من الفئران المعالجة بـ NAC، تم اكتشاف E-cadherin بشكل أساسي على طول تقاطعات الخلايا الخلوية (الشكل 3). يعد E-cadherin جزءًا من مجمع التصاق متعدد البروتينات، لذا فإن وجوده المتزايد عند حدود الخلايا يشير إلى زيادة الالتصاق بين الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، وبما يتوافق مع تعبير P21 الموصوف أعلاه، يتوافق هذا النقل مع فقدان السلوك التكاثري في الخلايا التي تحولت إلى التمايز الطرفي (Conacci-Sorrell et al, J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi et al ، موت الخلايا يختلف.2005، 12: 1285-1296).

يقلل علاج NAC من كمية Cox-2 في أورام بطانة الرحم. أظهر الكشف الكيميائي المناعي للبروتين المرتبط بالالتهاب Cox-2 أنه بالنسبة إلى الخراجات من فئران التحكم، أظهرت العينات التي تم جمعها من الفئران المعالجة بـ NAC تلطيخًا مخففًا إلى حد ما، والذي كان غائبًا تمامًا في بعض الحالات (الشكل 4).

NAC يقلل من عدد الخلايا المتكاثرة. يعد مستضد Ki-67 (Ki-67) علامة كلاسيكية لتكاثر الخلايا في خلايا الطور الهادئة والهادئة التي تفتقر تمامًا إلى تعبير Ki-67. عندما استخدمت الفئران السيطرة على وصمة عار الخراجات، يمكن الكشف عن عدد قليل من الخلايا المسماة (الأسهم في اللوحات A-C من الشكل 5). بدلا من ذلك، تم العثور على عدد قليل جدا من الخلايا المسمى في الخراجات من الفئران المعالجة NAC (الأسهم في اللوحات D – F من الشكل 5). قدم التقييم الإحصائي الذي أجري على 8 حيوانات في كل مجموعة (10 صور/200 خلية فأر) انخفاضًا بنسبة 54% في الخلايا المتكاثرة (الجدول الثاني).

مناقشة

كان النموذج الحيواني لبطانة الرحم فعالاً في تحفيز زراعة بطانة الرحم خارج الرحم. حيوان واحد فقط في السيطرة واثنين في المجموعة المعالجة بـ NAC لم يكن لديهم ورم بطانة الرحم.

وتماشيًا مع التوقعات، كان وزن الأكياس - بما يتناسب مع حجمها - أقل في الفئران المعالجة بـ NAC. يمكن تفسير ذلك من خلال التأثير المضاد للتكاثر لـ NAC (Parasassi et al، Cell Death Differ. 2005، 12: 1285-1296)، والذي تم توضيحه على نطاق واسع هنا من خلال تحليل التعبير الجيني والكيمياء المناعية. في الواقع، لوحظ وجود P21، وهو الجين الذي يتم التعبير عنه فقط في الخلايا المتمايزة وغير المتكاثرة، في 60٪ من الحيوانات المعالجة بـ NAC، في حين لم يتم التعبير عنه في الضوابط. في المقابل، أظهر بروتين Ki-67، والذي يتم التعبير عنه فقط في الخلايا المتكاثرة، انخفاضًا بنسبة 54٪ في الفئران المعالجة بـ NAC مقارنة بالفئران المسيطرة.

أظهرت البروتينات ذات الصلة بالانتباذ البطاني الرحمي، مثل MMP-9 (Collette et al., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) وCox-2 (Carli et al., Endocrinology 2009; 150: 3128-3137)، انخفاضًا بعد علاج NAC . يعتبر MMP-9 ضروريًا لحركة الخلايا والسلوك الغازي، في حين أن Cox-2 هو إنزيم كتابي مرتبط بالالتهاب. أظهر كلا الجينين المرتبطين انخفاضًا بنسبة 30٪ تقريبًا بعد علاج NAC. بالإضافة إلى ذلك، تم فحص كمية Cox-2 أيضًا عن طريق الصبغ الكيميائي النسيجي في الأكياس، وأظهرت النتائج توهين الصبغة ذي الصلة.

استنادًا إلى المفهوم المقبول على نطاق واسع والذي يعتبر E-cadherin السيتوبلازمي علامة على السلوك التكاثري للخلايا، في حين أن وجوده في مجمع الالتصاق بين الخلايا، على العكس من ذلك، يعتبر علامة ومحفزًا للتمايز، فإن مؤلفي قام الاختراع أيضًا بدراسة توطين E-cadherin في كيسات التحكم والفئران المعالجة بـ NAC. تتوافق النتائج تمامًا مع البيانات السابقة التي حصل عليها المخترعون بشأن خلايا السرطان الغدي (Parasassi et al., Cell Death Differ. 2005,12: 1285-1296)، مما يشير إلى حركة E-cadherin من سيتوبلازم الخلية إلى حدود الخلية بعد علاج NAC. يتوافق هذا الارتباط بين E-cadherin ومركب الالتصاق أيضًا مع سلوك الخلايا الأقل حركة والأقل تدخلاً.

في الختام، من جميع النواحي، قد يمثل NAC العلاج الأمثل لمرض بطانة الرحم. عند نقله إلى علاج النساء، يتمتع هذا الدواء بميزة كبيرة، حيث ليس له أي آثار جانبية تقريبًا مقارنة بحجم الآثار غير المرغوب فيها مع العلاج الهرموني. لذلك، يمكن استخدام NAC لتقليل حجم الأكياس، ولتقليل الالتهاب الموضعي والألم المزمن المرتبط به، ولتقليل تكرار المرض بعد الجراحة. هذه النقطة الأخيرة ترجع إلى انخفاض الانتشار وانخفاض حركة الخلايا.

مثال 2. دراسة سريرية أولية لتأثير NAC في علاج التهاب بطانة الرحم.

الغرض من الدراسة. تم تصميم هذه التجربة السريرية التجريبية لعلاج النساء المصابات بانتباذ بطانة الرحم باستخدام NAC بدلاً من العلاجات الأخرى. وكان العلاج الإضافي الوحيد الممكن هو المسكنات لتخفيف الألم عند الحاجة.

معايير إدراج المريض. تم تضمين النساء ذوات التشخيص الأولي لمرض بطانة الرحم على أساس الألم وتأكيد المرض عن طريق الموجات فوق الصوتية على المبيض، والمرضى الذين يعانون من تكرار الألم و/أو ورم بطانة الرحم في المبيض بعد العلاج بالمنظار في هذه الدراسة.

قبل العلاج، تم قياس شدة أعراض الألم باستخدام مقياس تناظري بصري مكون من 10 نقاط (VAS) وخصائص ورم بطانة الرحم في المبيض باستخدام الموجات فوق الصوتية عبر المهبل. أثناء علاج NAC، تم استبعاد العلاجات الأخرى، باستثناء مسكنات الألم عند الحاجة.

مرضى. في الفترة من فبراير 2008 إلى يوليو 2010، تم تضمين 64 امرأة بمتوسط ​​عمر 35 ± 7 سنوات (± SD) تم تشخيص إصابتهن بانتباذ بطانة الرحم في المبيض في الدراسة، وتم وصف علاج NAC لـ 33 منهن (متوسط ​​العمر: 37 ± 6 سنوات)، بينما 31 لم يتبعوا NAC أو أي علاج آخر وتم اعتبارهم حالات مراقبة (متوسط ​​العمر: 33 ± 8 سنوات). وكان لدى جميعهن كيس واحد أو أكثر في أحد المبيضين أو كليهما.

علاج. كانت الجرعة الموصوفة من NAC قريبة من تلك المستخدمة في الدراسة على الحيوانات، 30 ملغم / كغم / يوم. في الممارسة العملية، لمتوسط ​​وزن الجسم 60 كجم، تم وصف ثلاث جرعات فموية من 600 ملغ من NAC ثلاث مرات يوميًا لمدة ثلاثة أيام متتالية كل أسبوع مع أربعة أيام راحة لجميع المرضى المسجلين. وكانت النتائج 1.8 جرامًا من NAC يوميًا، و5.4 جرامًا في الأسبوع، و21.6 جرامًا في الشهر. استندت هذه العلاجات الدقيقة إلى الاعتبارات التالية: 1) جرعة 1.8 جرام من NAC يوميًا تتوافق مع العلاجات السريرية الحالية الأخرى وتعتبر ليس لها أي آثار جانبية غير مرغوب فيها؛ 2) المعلمات الدوائية المحددة لـ NAC، ثلاث جرعات يومية قدرها 0.6 ملغ تقترب من مستويات البلازما الثابتة تقريبًا دون إزعاج للمرضى أثناء العلاج المعقد؛ 3) تم إثبات انخفاض موثق في مستويات NAC في البلازما بعد علاجات طويلة الأمد (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4: 245-51)، يوفر إيقاف العلاج لمدة نصف أسبوع تقريبًا استجابة بيولوجية مثالية على المدى الطويل - علاج طويل الأمد، على سبيل المثال من شهرين إلى ستة أشهر أو أكثر.

يتحكم. تم تقييم شدة أعراض الألم (مقياس الألم VAS) وحجم الأورام البطانية الرحمية في المبيض (الفحص السريري والولايات المتحدة) بعد الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج. إذا لزم الأمر، يتم إجراء العلاج بالمنظار بعد 3 أشهر.

نتائج

البيانات بعد فترة المتابعة لمدة ثلاثة أشهر الأولى موضحة أدناه.

يظهر التغير في حجم الكيس (دون تغيير أو تكبير أو تقليل) بعد ثلاثة أشهر من علاج NAC، والذي تم قياسه بالموجات فوق الصوتية باعتباره الحد الأقصى للقطر، في الشكل 7A (العدد المطلق للخراجات) والشكل 7B (النسبة المئوية للخراجات). تظهر الأرقام مقارنة بين الخراجات في المرضى الذين عولجوا بـ NAC والخراجات في الضوابط غير المعالجة. كنسبة مئوية (الشكل 7ب)، لوحظ انخفاض في حجم الكيس في 38% من الحالات، بينما في الضوابط، أظهر أقل من 10% فقط من الحالات انخفاضًا تلقائيًا. نظرًا لانخفاض حجم ورم بطانة الرحم، قرر العديد من المرضى (21 من 33) إلغاء أو تأجيل تنظير البطن المخطط له.

تغيرت أحاسيس الألم أيضًا بعد علاج NAC. تم تقييم الألم قبل وبعد ثلاثة أشهر من العلاج باستخدام مقياس تناظري بصري مكون من 10 نقاط (VAS)، حيث يمثل الصفر عدم وجود ألم و10 يمثل أسوأ ألم يمكن تخيله. تم تصنيف شدة الأعراض على أنها لا شيء (0)، أو خفيفة (1-4)، أو معتدلة (5-7)، أو شديدة (8-10). أفاد المرضى الذين عولجوا بـ NAC عن انخفاض متوسط ​​​​الألم قدره 7.6 ± 0.3 إلى 5.1 ± 0.8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية ضارة.

على الرغم من أن المخترعين لم يقيموا ما إذا كانت المرضى يرغبون في الحمل، وبالتالي لا يمكنهم تحديد الأهمية الإحصائية للنتائج، فقد أبلغ المخترعون أيضًا عن ثلاث حالات حمل يبدو أنها غير ممكنة مع علاجات بطانة الرحم المستخدمة حاليًا والتي تهدف إلى تثبيط وظيفة المبيض.

تجدر الإشارة إلى الملاحظة التي أبلغ عنها جراح ذو خبرة، أنه عند تنظير البطن بعد علاج NAC، كان ورم بطانة الرحم أكثر انتظامًا وضغطًا ويمكن إزالته بسهولة أكبر، وبالتالي يرتبط بانخفاض كبير في النزيف أثناء تنظير البطن.

وفي حالة أخرى، اختفت عقيدة على الحاجز المستقيمي المهبلي، مما يدل على فعالية NAC خارج ورم بطانة الرحم في المبيض.

مثال 3: تأثيرات علاج NAC النبضي والمتقطع واليومي على التهاب بطانة الرحم المستحث تجريبيًا: فرط الحساسية المهبلية في الجرذان كإشارة للألم - دراسة تجريبية

المواد والأساليب

الحيوانات. تم استخدام ستة عشر أنثى بالغة غير مخصبة من فئران سبراغ داولي. كان وزنهم 200-230 جرامًا في بداية الدراسة وتم الاحتفاظ بهم بشكل فردي في غرفة يمكن التحكم في درجة حرارتها في أقفاص بلاستيكية مبطنة بالفراش. كان للفئران حرية الوصول إلى الماء وطعام الفئران وتم الاحتفاظ بها في دورة الضوء / الظلام لمدة 12 ساعة مع إضاءة الأضواء في الساعة 07:00. تم تحديد الحالة الإنجابية (ما قبل الشبق، والشبق، وما بعد الشبق، ودايستروس) عن طريق غسل المهبل اليومي.

النموذج التجريبي والتدريب قبل الجراحة. قبل تحريض التهاب بطانة الرحم، تم تدريب الفئران على أداء استجابة تجنبية لوقف توسع المهبل الناتج عن بالون لاتكس قابل للنفخ. تم توصيل بالون لاتكس صغير غير منفوخ بقسطرة رفيعة، تم تشحيمها قبل إدخالها في منتصف القناة المهبلية. يؤدي نفخ البالون بأحجام مختلفة من الهواء إلى تمديد القناة المهبلية. تم قياس الضغط الناتج عن كل حجم امتداد للمراقبة باستخدام مستشعر ضغط صغير الحجم. كان جهاز الاختبار عبارة عن حجرة زجاجية أسطوانية صغيرة مصممة لاحتواء الجرذ بطريقة تمنعه ​​من الدوران. يسمح فتح الجزء الخلفي من الحجرة بتوصيل القسطرة المتصلة بالمحفز المهبلي بجهاز التحفيز. يحدد العنصر الحساس موضع الجرذ في الغرفة. إذا تمدد الفأر كجزء من استجابة التجنب، فسيتم مقاطعة شعاع الضوء وتوقف التعرض. تم السماح للفئران بالتعود على غرفة الاختبار عن طريق وضعها في الغرفة لمدة 15 دقيقة يوميًا لمدة 5 أيام. تم بعد ذلك تكييف الفئران أثناء جلسات التدريب لاستجابة تجنب ميكانيكية لتقليل انتفاخ المهبل، والتي تضمنت قيام الجرذ بتمديد رأسه لمقاطعة شعاع الضوء. تعلمت جميع الفئران استجابة التجنب على مدى 4 جلسات. بعد التدريب، بدأت جلسة الاختبار.

تم إجراء جلسات الاختبار 3 مرات في الأسبوع في أيام غير متتالية. تضمنت كل جلسة اختبار سلسلة من تجارب التجنب الخاضعة للرقابة. تتألف كل تجربة من تضخيم البالون بسرعة (1 مل/ثانية) إلى حجم ثابت، والذي تم الحفاظ عليه إما حتى يقوم الجرذ باستجابة تجنب أو لمدة 15 ثانية، ويتم تفريغ البالون بسرعة. تم حقن أحجام التوسع المختلفة، بما في ذلك حجم التحكم (0.01 مل)، كل ثلاث مرات بترتيب عشوائي. تم اعتبار فترة الانتظار القصوى البالغة 15 ثانية بمثابة عدم استجابة.

تم قياس وقت الاستجابة واستجابات التجنب كدالة لحجم التوسع لكل جلسة كما هو موضح في Cason AM et al (Horm Behav. (2003)، المجلد 44، الصفحات 123-31). كلما كان وقت الاستجابة أقصر وكان حجم الاستجابة أصغر، كان رد فعل التجنب أقوى في الفئران. لكل فأر، تم تجميع استجابات التجنب والضغط/الأحجام عبر جميع الجلسات لذلك الجرذ (12 جلسة على الأقل) وتم حساب القيم المتوسطة. وجدت جميع المجموعات التجريبية الأربع (انظر أدناه) أن استجابات تجنب خط الأساس للانتفاخ المهبلي قبل جراحة بطانة الرحم كانت متشابهة جدًا.

تحريض بطانة الرحم. يمكن تحفيز التهاب بطانة الرحم في الجرذان تجريبيًا عن طريق زرع أجزاء من الرحم ذاتيًا. تم إجراء جراحة الانتباذ البطاني الرحمي وفقًا للبروتوكول الذي وضعه فيرنون وويلسون في الأصل عام 1985 (الخصوبة والعقم، 1985، المجلد 44، الصفحات 684-694). تم تخدير الفئران في ديستروس، ووضعها على وسادة التدفئة للحفاظ على درجة حرارة الجسم، وتم إجراء عملية جراحية. تم إجراء شق في خط الوسط في البطن لكشف الرحم. تمت خياطة أربع قطع من قرن الرحم حول السلسلة البديلة من الشرايين المساريقية التي تغذي الجزء الذيلي من الأمعاء الدقيقة. كان التعافي بعد العملية الجراحية هادئًا، وتم استئناف دورة الشبق المنتظمة في جميع الفئران خلال أسبوع واحد.

علاج NAC.

عولجت جميع الفئران بـ NAC 60 ملغم / كغم / يوم (في يوم الإدارة عند الاقتضاء) أو دواء وهمي لمدة 8 أسابيع بعد الجراحة. تم تقسيم الفئران إلى أربع مجموعات تجريبية:

تلقت المجموعة الأولى العلاج النبضي NAC، وهو العلاج كل يومين.

تلقت المجموعة الثانية علاج NAC المتقطع، أي العلاج اليومي لمدة 5 أيام ويومين من الراحة (أي يومين دون علاج).

تلقت المجموعة الثالثة علاج NAC اليومي.

تلقت المجموعة الرابعة علاجًا زائفًا، أي علاجًا وهميًا.

تم تقييم استجابات التجنب لوقف انتفاخ المهبل كما هو موضح أعلاه بعد 8 أسابيع.

نتائج

أظهرت النتائج أن فرط التألم المهبلي (زيادة الحساسية للألم) حدث في الفئران بعد جراحة الرحم.

تم تحديد استجابات التجنب (أي وقت الاستجابة وعدد الاستجابات خلال 15 ثانية لكمية معينة من التمدد مقارنةً بالمجموعة الضابطة) والضغط المهبلي لكميات مختلفة من تمدد القناة المهبلية. يتم عرض نتائج أربع مجموعات تجريبية مختلفة (تم استخدام قيم مجموعة العلاج الوهمية كقيم أساسية).

كان الانخفاض النسبي في استجابة التجنب عند حجم انتفاخ 0.5 مل بالنسبة لمجموعة العلاج الوهمية هو:

1. بالنسبة لمجموعة العلاج الاندفاعي NAC: انخفاض في استجابة التجنب بنسبة 32%؛

2. بالنسبة لمجموعة علاج NAC المتقطعة: انخفاض بنسبة 28% في التجنب؛

3. بالنسبة لمجموعة العلاج اليومي بـ NAC: انخفاض في استجابة التجنب بنسبة 18%.

والجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن تأثير تقليل الألم الناجم عن علاج NAC كان أكثر وضوحًا في مجموعة علاج النبض وفي مجموعة العلاج المتقطع مقارنة بالمجموعة التي تلقت علاجًا يوميًا.

1. طريقة لعلاج حيوان ثديي يعاني من التهاب بطانة الرحم، بما في ذلك تناوله عن طريق الفم بشكل نبضي أو متقطع لمدة 3-5 أيام متتالية تليها 2-4 أيام راحة أو لمدة 1-3 أيام متتالية تليها 1-2 أيام توقف من تركيبة صيدلانية تحتوي على N -acetyl -L-cysteine، على مدى شهرين على الأقل، حيث يتم إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​بجرعة تتراوح من 20 إلى 90 ملغم / كغم / يوم في اليوم الواحد من الإعطاء.

2. الطريقة حسب المطالبة 1، حيث يتم إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​بجرعة تتراوح من 30 إلى 60 ملغم / كغم / يوم في اليوم الواحد من تناوله.

3. الطريقة حسب المطالبة رقم 2، حيث يتم إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​بجرعة تتراوح من 30 إلى 45 ملغم / كغم / يوم في اليوم الواحد.

4. الطريقة حسب المطالبة رقم 1 حيث تكون التركيبة الصيدلانية المحتوية على N-acetyl-L-cysteine ​​محمية من الضوء.

5. الطريقة حسب المطالبة رقم 1 حيث التركيبة الصيدلانية المحتوية على N-acetyl-L-cysteine ​​عبارة عن أقراص قابلة للذوبان في الماء.

6. الطريقة حسب المطالبة رقم 1، حيث تحتوي التركيبة الصيدلانية التي تحتوي على N-acetyl-L-cysteine ​​​​على بيكربونات الصوديوم.

7. الطريقة حسب المطالبة رقم 1، حيث تحتوي التركيبة الصيدلانية المحتوية على N-acetyl-L-cysteine ​​​​على طلاء قرص بوليمر يعتمد على مشتقات السليلوز أو بوليمرات ميتاكريليت أمينو إستر المشتركة، مما يضمن إطلاق الدواء في الأمعاء.

8. الطريقة حسب المطالبة 1 والتي تستخدم في علاج الألم الناتج عن التهاب بطانة الرحم.

تتعلق مجموعة الاختراعات بالطب وتتعلق بتركيبة مستقرة من السيلدينافيل ذو البنية النانوية، يثبط إنزيم فوسفودايستراز النوع 5 (PDEV) الخاص بـ cGMP، ويحتوي على قاعدة سيلدينافيل ذات البنية النانوية أو أملاحه المقبولة صيدلانيًا والتي يبلغ متوسط ​​حجم جسيماتها أقل من حوالي 500 نانومتر، المثبت، حيث يتم الحصول على التركيبة في تدفق مفاعل مستمر يعتمد على تقنية الموائع الدقيقة وحيث يكون للتركيبة بنية شبه غير متبلورة.(57) يتعلق الاختراع بمجال الطب ويهدف إلى التأثير على دوران الأوعية الدقيقة في أنسجة العظام أثناء هشاشة العظام التجريبية والكسور على خلفيتها. // 2540481

يتعلق الاختراع بصناعة الأدوية وهو عبارة عن محلول للعين يحتوي على الريبوفلافين وفيتامين E لحماية الهياكل الداخلية لمقلة العين من الأشعة فوق البنفسجية A أو لعلاج القرنية المخروطية باستخدام طريقة الربط عبر الظهارة.

يتعلق الاختراع بصناعة المستحضرات الصيدلانية وهو عبارة عن محلول تسريب متوازن يحتوي على كلوريدات الصوديوم والبوتاسيوم والمغنيسيوم ومذيب وسكسينات L- أرجينين الصوديوم بالصيغة: ، والمكونات الموجودة في المحلول بنسبة معينة في الكتلة٪. يوفر الاختراع نشاطًا متزايدًا لإزالة السموم وسمية منخفضة ومجموعة واسعة من التطبيقات السريرية. 11 علامة تبويب، 6 ص.

يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج حيوان ثديي مصاب بمرض بطانة الرحم. تتضمن هذه الطريقة إعطاء فموي نبضي أو متقطع لمدة 3-5 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 2-4 أيام أو لمدة 1-3 أيام متتالية يتبعها استراحة لمدة 1-2 يوم من تركيبة صيدلانية تحتوي على N-acetyl-L-cysteine، خلال مدة لا تقل عن شهرين. يتم إعطاء N-acetyl-L-cysteine ​​​​في هذه الطريقة بجرعة تتراوح من 20 إلى 90 ملغم / يوم. توفر الطريقة المطالب بها تأثيرًا أكثر أهمية على أعراض التهاب بطانة الرحم مقارنةً بالتناول اليومي التقليدي لـ N-acetyl-L-cysteine. 10 راتب f-ly، 7 مريض، 2 طاولات، 3 علاقات عامة.

المجموعة الدوائية: أدوية حال للبلغم
الاسم النظامي (IUPAC): (2R) -2-أسيتاميدو-3-حمض سلفانيل برونيك
الأسماء التجارية: أسيتادوت، فلويموسيل، موكوميست، بارفوليكس
التطبيق: عن طريق الفم، الحقن، الاستنشاق
التوافر البيولوجي 4-10% (عن طريق الفم)
ربط البروتين 80-83%
التمثيل الغذائي: الكبد
عمر النصف 5.6 ساعة
الإخراج: الكلى (22%)، البراز (3%)
الصيغة C5H9NO3S
مول. الوزن 163.195

الأسيتيل سيستئين (ACC/Fluimucil)، المعروف أيضًا باسم N-acetylcysteine ​​​​أو N-acetyl-L-cysteine ​​​​(NAC)، هو دواء صيدلاني ومكمل غذائي يستخدم في المقام الأول كحال للبلغم ولعلاج (أسيتامينوفين). ) جرعة مفرطة. يستخدم الدواء أيضًا لتحميل الكبريتات في أمراض مثل مرض التوحد ونضوب المستويات والأحماض الأمينية ذات الصلة المحتوية على الكبريت. الأسيتيل سيستئين هو مشتق. مجموعة الأسيتيل المرتبطة بذرة النيتروجين. ويباع هذا المركب كمكمل غذائي يقول المصنعون إنه يعمل كمضاد للأكسدة وحامي للكبد. يستخدم هذا الدواء كمثبط للسعال لأنه يكسر روابط ثاني كبريتيد في المخاط ويخففه، مما يخفف السعال. يؤدي تعطيل روابط ثاني كبريتيد إلى تقليل كمية المخاط السميك بشكل غير طبيعي لدى المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي والتليف الرئوي. معروف أيضًا باسم: N-Acetyl-L-Cysteine، NAC، N-Ac
مقبول ضد:

التبعيات

غير متوافق مع:

الكربون المنشط (حيث أن الأخير يمكن أن يقلل من امتصاص N-acetylcysteine)

وصف عمل الأسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil)

أسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil) هو مشتق من الحمض الأميني N-acetyl الطبيعي. المادة لها تأثير حال للبلغم قوي وسريع المفعول. بفضل مجموعات السلفهيدريل الحرة، يمكن للأسيتيل سيستئين أن يقطع روابط ثاني كبريتيد في مخاط البروتين السكري مع التكوين المتزامن للمجمعات المحبة للماء، مما يؤدي إلى تسييل التكوين وانخفاض لزوجة المخاط في إفراز الشعب الهوائية. يُظهر الأسيتيل سيستئين تأثيرات مضادة للأكسدة عن طريق تحييد الجذور الحرة في الخلايا الملتهبة أو ناقصة الأكسجين. يعمل الأسيتيل سيستئين كمضاد للتسمم أو الجرعة الزائدة لأنه يثبط نشاط المستقلبات السامة ويسمح بالحفاظ على مستويات مناسبة، مما يحمي الكبد من التلف. يكون الأسيتيل سيستئين أكثر فعالية خلال 8 ساعات بعد التسمم أو الجرعة الزائدة. إلا أنه تم وصف حالات فعالية الدواء أيضًا في حالة التسمم الذي يستمر حوالي 36 ساعة، حيث يتم امتصاص الأسيتيل سيستئين جيدًا من القناة الهضمية، ويصل إلى أقصى تركيز له في الجهاز التنفسي بعد 0.5-3 ساعات، ويتم استقلابه بشكل رئيسي في الجسم. الكبد وتفرز في البول.

الاستخدامات الطبية للأسيتيل سيستئين (ACC/Fluimucil)

جرعة زائدة من الباراسيتامول

يستخدم الأسيتيل سيستئين عن طريق الوريد لعلاج الجرعة الزائدة من (أسيتامينوفين). عند تناوله بكميات كبيرة، يتراكم مستقلب صغير يسمى N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) في الجسم. عادة ما يتم دمجه مع، ولكن عند استخدامه بشكل مفرط، فإن احتياطيات الجسم غير كافية لتعطيل نشاط NAPQI السام. يمكن لهذا المستقلب أن يتفاعل بحرية مع إنزيمات الكبد الرئيسية، مما يؤدي إلى إتلاف خلايا الكبد. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تلف الكبد الشديد وحتى الموت من فشل الكبد الحاد. يعمل الأسيتيل سيستئين عن طريق زيادة احتياطيات الجسم، بالإضافة إلى الارتباط المباشر بالأيضات السامة. تعمل هذه الإجراءات على حماية خلايا الكبد في الكبد من سمية NAPQI. على الرغم من أن الأسيتيل سيستئين له نفس القدر من الفعالية عند تناوله عن طريق الوريد أو عن طريق الفم، إلا أنه قد لا يتم تحمله بشكل جيد عند تناوله عن طريق الفم بسبب انخفاض التوافر البيولوجي عن طريق الفم (نظرًا لأن هناك حاجة لجرعات عالية جدًا من الدواء)، وذلك بسبب طعمه ورائحته الكريهة للغاية، وبسبب الآثار الجانبية، وخاصة الغثيان والقيء. في الدراسات السابقة للحركية الدوائية للأسيتيل سيستئين، لم يتم اعتبار الأسيتيل سببًا لانخفاض التوافر الحيوي للأسيتيل سيستئين. أسيتيل سيستئين عن طريق الفم متطابق في التوافر البيولوجي للسلائف. ومع ذلك، فإن 3% إلى 6% من الأشخاص الذين يتناولون أسيتيل سيستئين عن طريق الوريد يتعرضون لرد فعل تحسسي شديد يشبه الحساسية المفرطة، والذي قد يشمل صعوبة في التنفس (بسبب تشنج قصبي)، وانخفاض ضغط الدم، والطفح الجلدي، والوذمة الوعائية، وأحيانًا الغثيان والقيء. الجرعات المتكررة من الأسيتيل سيستئين عن طريق الوريد سوف تسبب تفاقمًا تدريجيًا لهذه التفاعلات التحسسية. وقد أظهرت الدراسات أن هذه التفاعلات الشبيهة بالحساسية المفرطة تحدث في أغلب الأحيان عند الأشخاص الذين يتناولون الأسيتيل سيستئين عن طريق الوريد، على الرغم من أن مستويات المصل ليست عالية بما يكفي لاعتبارها سامة. في بعض البلدان، لا توجد تركيبات وريدية محددة لعلاج الجرعة الزائدة. في هذه الحالات، يمكن استخدام دواء الاستنشاق عن طريق الوريد.

العلاج حال للبلغم

يستخدم الأسيتيل سيستئين عن طريق الاستنشاق لتأثيره الحال للبلغم (إذابة المخاط) كمساعد في حالات الجهاز التنفسي مع فرط إنتاج المخاط. وتشمل هذه الأمراض انتفاخ الرئة، والتهاب الشعب الهوائية، والسل، وتوسع القصبات، والداء النشواني، والالتهاب الرئوي، والتليف الكيسي، ومرض الانسداد الرئوي المزمن والتليف الرئوي. يستخدم الدواء أيضًا بعد الجراحة لإجراء التشخيص ورعاية المرضى الذين يعانون من بضع القصبة الهوائية. الدواء غير فعال للتليف الكيسي. ومع ذلك، فإن العمل الأخير المنشور في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم يشير إلى أن جرعة عالية من الأسيتيل سيستئين عن طريق الفم تعدل الالتهاب في التليف الكيسي وأن الدواء لديه القدرة على مواجهة خلل الأكسدة والاختزال وعدم التوازن الالتهابي في التليف الكيسي. يمكن أيضًا استخدام الأسيتيل سيستئين عن طريق الفم كعامل حال للبلغم في الحالات الأقل خطورة. يعمل الأسيتيل سيستئين عن طريق تقليل لزوجة المخاط عن طريق شق روابط ثاني كبريتيد التي تربط البروتينات الموجودة في المخاط (البروتينات المخاطية).

دواء مضاد للكلى

يستخدم أسيتيل سيستئين عن طريق الفم للوقاية من اعتلال الكلية الظيل للأشعة (شكل من أشكال الفشل الكلوي الحاد). تظهر بعض الدراسات أن تناول الأسيتيل سيستئين مسبقًا يقلل بشكل ملحوظ من اعتلال الكلية بالتضليل الإشعاعي، بينما يشكك آخرون في فعاليته. وخلص إلى أن "N-acetylcysteine، الذي يتم تناوله عن طريق الوريد أو عن طريق الفم، قد يمنع اعتلال الكلية بتأثير يعتمد على الجرعة لدى المرضى الذين يخضعون لرأب الأوعية الدموية الأولي وقد يحسن النتيجة". إجراءات تصوير الأوعية التاجية." مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية." ومع ذلك، وجدت تجربة سريرية أجريت عام 2010 أن الأسيتيل سيستئين غير فعال في الوقاية من اعتلال الكلية الناجم عن التباين. وجدت هذه الدراسة التي أجريت على 2308 مريضًا أن الأسيتيل سيستئين لم يكن متفوقًا على الدواء الوهمي؛ وبغض النظر عما إذا تم استخدام الأسيتيل سيستئين أو الدواء الوهمي، فإن نسبة الإصابة باعتلال الكلية كانت 13%. لا يزال الأسيتيل سيستئين يستخدم على نطاق واسع في الأشخاص الذين يعانون من الفشل الكلوي لمنع تطور الفشل الكلوي الحاد.

علاج التهاب المثانة النزفي الناجم عن سيكلوفوسفاميد

يستخدم الأسيتيل سيستئين لعلاج التهاب المثانة النزفي الناجم عن السيكلوفوسفاميد، على الرغم من أن الميسنا يفضل عادة في هذه الحالة لأن الأسيتيل سيستئين قد يقلل من فعالية السيكلوفوسفاميد.

الاستخدام الميكروبيولوجي

يمكن استخدام الأسيتيل سيستئين بطريقة بتروف أي. في تسييل وتطهير البلغم، تمهيداً لتشخيص مرض السل. كما أنه يعرض أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات كبيرًا ضد فيروسات الأنفلونزا A.

مرض الرئة الكولاجين

يستخدم الأسيتيل سيستئين في علاج مرض الرئة الخلالي لمنع تقدم المرض.

الطب النفسي

تم استخدام الأسيتيل سيستئين بنجاح لعلاج مجموعة متنوعة من الاضطرابات النفسية. على وجه الخصوص، يتم استخدامه لعلاج الفصام، والاضطراب ثنائي القطب، وهوس نتف الشعر، والهوس الجلدي، والتوحد، واضطراب الوسواس القهري، وإدمان المخدرات (بما في ذلك النيكوتين، والقنب، والميثامفيتامين، والكوكايين، وما إلى ذلك) وإدمان القمار. قد تكون قدرة الأسيتيل سيستئين على قمع موت الخلايا المبرمج الناجم عن p53 وتعزيز الالتهام الذاتي عاملاً في فعاليته في علاج الاضطرابات العصبية والنفسية.

متلازمة المبيض المتعدد الكيسات

في دراسة استطلاعية صغيرة تقارن الأسيتيل سيستئين بالميتفورمين (وهو العلاج القياسي لمتلازمة تكيس المبايض)، تبين أن كلا العلاجين أدى إلى انخفاض كبير في مؤشر كتلة الجسم، والشعرانية، ومؤشر HOMA، ومستويات هرمون تستوستيرون الحرة وعدم انتظام الدورة الشهرية مقارنة بخط الأساس. القيم، وكان لكلا الإجراءين فعالية متساوية.

إصابات في الدماغ

لقد ثبت أن الأسيتيل سيستئين فعال في علاج إصابات الدماغ المؤلمة الخفيفة إلى المتوسطة، خاصة في تقليل فقدان الخلايا العصبية وفي تقليل الأعراض المعرفية والعصبية عند تناوله مباشرة بعد الإصابة.

إقفار

يقلل الأسيتيل سيستئين من الأضرار المرتبطة بإصابة الدماغ الإقفارية عند تناوله بعد فترة وجيزة من الإصابة بالسكتة الدماغية.

آلية عمل الأسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil)

يعمل الأسيتيل سيستئين كدواء أولي، وهو مقدمة لمضادات الأكسدة البيولوجية، وبالتالي فإن استخدام الأسيتيل سيستئين يجدد الإمداد. يعمل L-cysteine ​​أيضًا بمثابة مقدمة للسيستين وكركيزة لمضاد السيستين-الغلوتامات في الخلايا النجمية، وبالتالي زيادة إطلاق الغلوتامات في الفضاء خارج الخلية. يعمل هذا الغلوتامات بدوره على مستقبلات mGluR2/3، وعند الجرعات الأعلى من الأسيتيل سيستئين، يعمل على mGluR5. ينظم أيضًا مستقبل NMDA من خلال العمل في موقع الأكسدة والاختزال. يحتوي الأسيتيل سيستئين أيضًا على بعض النشاط المضاد للالتهابات، ربما من خلال تثبيط NF-kB وتعديل تخليق السيتوكينات. وقد يعزز أيضًا إطلاق الدوبامين في مناطق معينة من الدماغ.

كاشف معقد

كيمياء

أسيتيل سيستئين هو أحد مشتقات N- أسيتيل | |الأحماض الأمينية]]، وهي بادئة في تكوين مضادات الأكسدة في الجسم. مجموعة الثيول (سولفيدريل) لها تأثير مضاد للأكسدة ويمكن أن تقلل من الجذور الحرة.

المصادر والبنية

الأهمية البيولوجية

السيستين هو العامل المحدد في تخليق الجلوتاثيون.

التعديل والصياغة

يشبه N-acetylcysteine ​​​​L-cysteine ​​​​(وهو شكله الأسيتيل) وأنزيم الجلوتاثيون نفسه (وهو مقدمة لتخليق الجلوتاثيون) ؛ تم إجراء أبحاث حول استخدام L-cysteine ​​​​والجلوتاثيون كمكمل غذائي. الجلوتاثيون له استخدام علاجي محدود لأنه يتحلل بسرعة في القناة المعوية، لذا فإن الزيادات في مستويات الجلوتاثيون عند تناوله عن طريق الفم كمكمل ليست ذات أهمية سريرية.

علم العقاقير

مصل الدم

يصل 200-400 مجم من N-أسيتيل كولين إلى تركيز الذروة 350-400 ميكروجرام/مل مع Tmax لمدة 1-2 ساعة.

إفراز من الجسم

لا يتم إخراج ما يصل إلى 70٪ من N-acetylcysteine ​​​​في البول. المستقلب الكلوي الرئيسي لـ N-acetylcysteine ​​​​الذي يتم تناوله عن طريق الفم هو كبريتات البول.

التراكم الحيوي للمعادن

وفي القوارض، لوحظ انخفاض تراكم الأنسجة وزيادة إفراز الرصاص في البول. في البشر، لوحظ انخفاض في مستويات الرصاص في الدم. يحتوي N-acetylcysteine ​​​​على نشاط خالب. الرصاص معدن ثقيل له تأثير سام ويمنع نشاط الجلوتاثيون. التأثير السام للرصاص يعتمد بشكل مباشر على استنفاد احتياطيات الجلوتاثيون في الخلايا. ويرجع ذلك إلى تقارب الرصاص العالي لمجموعة الثيول. يُعتقد أن السيستين (عبر NAC) يخفف من التأثيرات السامة للرصاص من خلال توفير الركيزة وتقليل تفاعل الرصاص مع مجموعات الثيول. أظهرت الدراسات على الحيوانات (المعتمدة على المؤشرات الحيوية للدم والفحص النسيجي) تأثيرات مفيدة لـ N-acetylcysteine ​​​​ضد تأثيرات الرصاص على أنسجة الكلى والدماغ والكبد. يُعتقد أن N-acetylcysteine ​​يخفف من التأثيرات السامة للرصاص، الذي له قابلية عالية لمجموعات الثيول التي تثبط عادةً تركيزات الجلوتاثيون في الجسم؛ موقف الثيول الخارجي يمكن أن يحافظ على تركيز الجلوتاثيون. إن تناول 200-800 مجم (400-800 مجم مقسمة على يومين) من مكملات N-acetylcysteine ​​لمدة 12 أسبوعًا من قبل العمال الذين يتعرضون بشدة للرصاص يمكن أن يقلل من تركيزات الرصاص في الدم بنسبة 4.72 +/- 7.08٪ (لا علاقة لها بالجرعة) . اكتشف). يتم تقليل الليبوفوسين في كريات الدم الحمراء بنسبة 11٪ باستخدام N-acetylcysteine ​​​​(200-800 مجم يوميًا لأكثر من 12 أسبوعًا). ولكن هذا يعد أمرًا ثانويًا لتقليل سمية الرصاص (الارتباط المتقاطع نتيجة للإجهاد التأكسدي وزيادة الليبوفوسين). عند تناوله عن طريق الفم بجرعة قياسية، قد يكون له تأثير وقائي ضد سمية الرصاص، ومن المحتمل أن يقلل من تركيزات الرصاص في الجسم والتأثيرات الناجمة عنه.

علم الأعصاب

حركية

يزيد N-acetylcysteine ​​​​من تركيزات الجلوتاثيون في الأنسجة العصبية للقوارض عند تناوله عن طريق الفم، مما يشير إلى أن NAC قادر على عبور حاجز الدم في الدماغ. عند تناول L-cysteine، لا يتم ملاحظة هذه الزيادة في تركيز الجلوتاثيون، نظرًا لأن أستلة N-acetylcysteine ​​​​تبطئ عملية التمثيل الغذائي، يُعتقد أن عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول تحد من توزيع السيستين في الجسم.

النقل العصبي الجلوتاماتيرجيك

يتوسط مضاد السيستين-الغلوتامات الموجود في الخلايا النجمية مستويات الغلوتامات المتشابكة ويمتص أيضًا السيستين (ديمر السيستين) مقابل إطلاق الغلوتامات، الذي يشرك مستقبلات الغلوتامات الأيضية المثبطة (المجموعة الثانية) على أطراف العصب الجلوتاماتيرجيك ويقلل من إطلاق الغلوتامات المشبكية اللاحقة. من المعتقد أن مكملات N-acetylcystiene توفر ركيزة للتفاعل لتقليل تحفيز نظام الجلوتاماتيرجيك. عند تناول الأدوية، قد ينخفض ​​مستوى المضاد الحيوي وقد تضعف وظائفه؛ قد يعكس N-acetylcystine الانخفاض الملحوظ في الأدوية ويمنع التنظيم الذاتي للناقلات. من المعتقد أن السيستين قد يقلل من النقل العصبي للجلوتامات عن طريق تقليل إطلاق الخلايا العصبية للغلوتامات في المشبك (التأثير الأساسي هو تعزيز إطلاقه من الخلايا النجمية). خلال الدراسة، تناول مدمنو الكوكايين 2400 ملغ من N-acetylcysteine. أظهرت القراءات التي تم التقاطها بعد ساعة (عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي والرنين المغناطيسي) أن مستويات الغلوتامات المرتفعة لدى مدمني المخدرات (والتي كانت أعلى من تلك الموجودة لدى الأشخاص الأصحاء) قد عادت إلى طبيعتها. قد يؤدي تناول N-acetylcysteine ​​إلى تقليل مستويات الغلوتامات (عند الأشخاص الذين لديهم مستويات عالية) خلال ساعة من تناوله. الجلوتاثيون المؤكسد والمخفض عبارة عن روابط لمستقبلات NMDA و AMPA. إنها تمنع نشاط بروابط موقع ربط الغلوتامات، كما تزيد من ارتباط المضاد MK-801 (بمستقبلات NMDA). يؤثر على النقل العصبي على مستوى المستقبل، ويقلل من قدرة الإشارة لروابط مركز ربط الغلوتامات، ولكنه يزيد من ربط الخصم MK-801.

النقل العصبي الدوبامين

يزداد إطلاق الدوبامين من الخلايا العصبية في وجود تركيز منخفض من N-acetylcysteine، لكن التركيز العالي للمادة (10 ملمول) يثبط هذه العملية. قد يكون هذا بسبب الطريقة التي يزيد بها الجلوتاثيون من إطلاق الدوبامين الناتج عن الغلوتامات. أدى إعطاء N-acetylcysteine ​​​​عن طريق الوريد إلى إبطاء تنظيم ناقلات الدوبامين في القرود التي تعطى الميثامفيتامين. 3.4. التوتر والقلق تم الإبلاغ عن أن N-acetylcysteine ​​​​له آثار مفيدة في الاضطرابات المرتبطة بالقلق في بعض الحالات. على سبيل المثال، وجدت العديد من دراسات الحالة آثارًا مفيدة ضد قضم الأظافر وهوس الجلد.

استثارة عصبية

تم إجراء دراستين على مرضى التوحد. وقد لوحظ أن الاستثارة، كأحد أعراض مرض التوحد، تقل بشكل ملحوظ (مقارنة بالعلاج الوهمي) مع تناول 900-2700 ملغ من المادة والعلاج القياسي يوميًا.

حالة الوسواس القهري

لقد أجريت أبحاث على استخدام N-acetylcysteine ​​​​لعلاج اضطراب الوسواس القهري، على سبيل المثال، تظهر مناطق معينة من الدماغ (النواة المتكئة والقشرة الحزامية المستقيمة) استجابة مماثلة في إدمان المخدرات والوسواس القهري، ويتم تناوله ومن المعروف أن N-acetylcysteine ​​​​له آثار مفيدة في إدمان المخدرات . يعاني الأشخاص المصابون بالوسواس القهري من زيادة بيروكسيد الدهون في الدماغ، المرتبط بانخفاض مستويات فيتامين E في الدماغ، وانخفاض نشاط الإنزيم المضاد للأكسدة (باستثناء زيادة ديسموتاز الفائق أكسيد). ترتبط هذه التغييرات التأكسدية مباشرة بتفاقم الأعراض. تشير أوجه التشابه بين إدمان المخدرات (التأثيرات المفيدة المثبتة) والوسواس القهري، بالإضافة إلى الخصائص المؤيدة للأكسدة للوسواس القهري، إلى أن مكملات N-acetylcysteine ​​قد يكون لها فوائد علاجية. في نموذج فأر من الوسواس القهري، لوحظ أن إعطاء 150 ملغم/كغم من N-أسيتيل سيستئين داخل الصفاق له تأثيرات مفيدة (كما تم تقييمه بواسطة اختبار الحفر الدفاعي)، في حين أن جرعة 50-100 ملغم/كغم كانت غير فعالة. كما وجد أن فيتامين E غير فعال بأي جرعة (10-100 ملغم/كغم). لم يلاحظ أي تأثير إضافي مع استخدام N-acetylcysteine ​​​​وجرعة صغيرة من مثبط امتصاص السيروتونين، فلوفوكسامين. وقد لوحظ وجود تأثير مفيد للأسيتيل سيستئين في الحيوانات، كما أن مضاد أكسدة آخر ليس له نفس التأثير. لاحظت الدراسة أن مدمني الكوكايين لديهم مستويات مرتفعة من الغلوتامات في الدماغ، وترتبط هذه المستويات المرتفعة من الغلوتامات بالاندفاع؛ يقوم N-acetylcysteine ​​بخفض مستويات الغلوتامات، ولكن لم يتم تحديد درجة الاندفاع في نهاية التجربة. يرتبط الاندفاع بتركيزات عالية من الغلوتامات الدماغية. تم إجراء دراسة حالة على مريض كان مقاومًا للعلاج القياسي بمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs؛ لوحظ في 20٪ من الحالات). بعد تناول 3000 ملغ من N-acetylcysteine ​​يوميًا، أعطى العلاج نتائجه. في دراسة متابعة، أدى تناول 2400 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​يوميًا لمدة 12 أسبوعًا للمرضى المقاومين لعلاج SSRI (ومرضى الوسواس القهري) إلى زيادة الاستجابة للعلاج (أكثر من 35٪ على مقياس الوسواس القهري Yale-Brown) من 15% إلى 52.6%. تشير الأدلة الأولية إلى أن N-acetylcysteine ​​قد يعزز فعالية علاج SSRI لعلاج الوسواس القهري، ولكن من غير المعروف ما إذا كان N-acetylcysteine ​​​​يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات مفيدة مماثلة من تلقاء نفسه (نظرًا لأنه علاج مساعد وليس علاجًا مساعدًا). العلاج الأحادي). مرض آخر مشابه في الأعراض والعلاج للوسواس القهري (نظرًا لأنه اضطراب في التحكم في الانفعالات) هو هوس نتف الشعر، والذي يتضمن تمزيق وأكل الشعر على الرأس أو أجزاء أخرى من الجسم. هناك أنواع عديدة من هذا المرض، بعضها يشبه في الأعراض وعلم الأمراض الوسواس القهري، وبعضها يشبه الإدمان. ولذلك تتم دراسة استخدام مادة N-acetylcysteine ​​في علاج هذا المرض (لما له من تأثير مفيد في علاج الوسواس القهري والإدمان). أظهرت دراسات الحالة آثارًا مفيدة لـ N-acetylcysteine ​​​​بجرعة 1800 مجم و1200 مجم (في إحدى الدراسات) يوميًا لمدة 6 أسابيع تليها جرعات متزايدة (2400 مجم). أظهر تناول المادة أن الأشخاص الذين يعانون من هوس نتف الشعر يعانون من انخفاض في الأعراض الإجمالية (31-45٪، اعتمادًا على مقياس التصنيف)، بالإضافة إلى أعراض الأمراض المصاحبة مثل القلق (انخفاض بنسبة 31٪) والاكتئاب (انخفاض بنسبة 34٪). .%). تشير الأدلة الأولية إلى أن N-acetylcysteine ​​​​له تأثير مفيد في علاج هوس نتف الشعر، ربما بسبب فعاليته في علاج الإدمان والوسواس القهري (أمراض مشابهة في علم الأمراض لهوس نتف الشعر).

مدمن

في دراسة مفتوحة التسمية، تناول المراهقون الذين اعترفوا باستخدام الماريجوانا 2400 ملغ (مرتين 1200 ملغ) من N-acetylcysteine ​​​​عن طريق الفم لمدة أربعة أسابيع. وكانت النتيجة انخفاضًا في أعراض الاعتماد (وفقًا للمسح)، والقهرية، والعاطفية، ولكن ليس الترقب القلق. انخفضت نوبات "الرغبة الشديدة" في تعاطي الماريجوانا بنسبة 25% (لوحظ التأثير بعد أسبوعين واستمر بعد ذلك)، لكن مستوى القنب في البول ظل كما هو. تشير البيانات الأولية إلى أن تناول N-acetylcysteine ​​يقلل بشكل طفيف فقط من الاعتماد على الماريجوانا ويظهر تأثيرًا مضادًا للإدمان. تم إجراء الاختبار على مدمني الكوكايين الذين امتنعوا عن تعاطي المخدرات (تقييم أعراض الانسحاب). خلال النهار تناولوا 2400 ملجم من N-acetylcysteine ​​(600 ملجم كل 6 ساعات)، ونتيجة لذلك، لوحظ أنه بعد ساعتين من الجرعة الأولى (ذروة تركيز NAC في الدم)، لم تتغير الرغبة. ينخفض ​​لكنه يقل بعد 14 ساعة، ويستمر التأثير خلال 24 ساعة بعد آخر جرعة من المادة الطبية. قد يقلل N-acetylcysteine ​​​​من الرغبة في تعاطي الكوكايين أثناء انسحاب المخدرات. في دراسة أجريت على الفئران، لوحظ أن تناول النيكوتين ذاتيًا لأكثر من 21 يومًا قلل من التعبير عن GLT-1 ومضاد السيستين-الغلوتامات في النواة المتكئة (لم تتأثر قشرة الفص الجبهي واللوزة الدماغية). أظهرت نتائج التجربة أن تناول 2400 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​لمدة 4 أسابيع من قبل المدخنين قلل من تكرار التدخين (مقارنة بالعلاج الوهمي) بعد أسبوعين من تناوله. قد يؤدي استهلاك النيكوتين إلى تقليل مستويات التعبير عن مضادات الغلوتامات السيستين وGLT-1، كما أن تناول N-acetylcysteine ​​قد يكون له تأثير مفيد في علاج الاعتماد على النيكوتين (يقلل من عدد السجائر المدخنة، لكنه لا يقلل من الرغبة الشديدة في التدخين).

التأثير على صحة القلب والأوعية الدموية

دم

إن تناول 400-800 ملغم/كغم من N-acetylcysteine ​​​​يوميًا لمدة 12 أسبوعًا يزيد من تركيز الجلوتاثيون في كريات الدم الحمراء بنسبة 5-6% مقارنة بالمجموعة الضابطة، بالإضافة إلى زيادة نشاط G6PD بنسبة 17% (استنادًا إلى نتائج المسح لجميع المجموعات).

الأنسجة العضلية الهيكلية والأداء البدني

إن تناول N-acetylcysteine ​​لمدة 6 أيام قبل اختبار الفاصل الزمني للسباق، والذي تم إجراؤه ثلاث مرات يوميًا، حافظ على نفس الأداء في اليوم التالي، ولكن لم يكن له أي تأثير على اختبار الإيزوكينتيك؛ هذه الدراسة مكررة في Pubmed.

تعب

إن تناول 150 ملغم/كغم من N-acetylcysteine ​​(عن طريق الحقن) قبل الانقباضات الذروة المتكررة لعضلات أسفل الساق لا يؤثر على إنتاج الطاقة أثناء الراحة، بل يزيدها بنسبة 15٪ مقارنة بمجموعة التحكم، مما يدل على التأثير المضاد للتعب من المادة. وتم الحصول على النتيجة من خلال نبضات كهربائية منخفضة (10 هرتز)، مما أدخل الأشخاص في حالة من التعب. أظهر اختبار الفاصل الزمني للركض تأثيرًا مفيدًا لـ N-acetylcysteine، ولكن لم يتم العثور على أي تأثير قبل وبعد التمرين في قياس الديناميكاتورية المتساوية الحركة. على الرغم من أن N-acetylcysteine ​​له تأثير مفيد مضاد للتعب، إلا أن الجرعات الكبيرة وبالتالي الحقن مطلوبة لإنتاج هذا التأثير؛ ولكن حتى في هذه الحالة لا يتم توضيح تأثير المادة.

التأثير على الأكسدة

الجلوتاثيون

يعمل N-acetylcysteine ​​​​كركيزة الجلوتاثيون. يقوم الجلوتاثيون (GSH) باحتجاز أنواع الأكسجين والنيتروجين التفاعلية في عملية تحول الجلوتاثيون (إلى ثاني كبريتيد الجلوتاثيون؛ GSSG)، ثم يتم تقليل ثاني كبريتيد الجلوتاثيون إلى الجلوتاثيون بواسطة إنزيمات الجلوتاثيون S-ترانسفيراز (GST). تتكرر دورة مضادات الأكسدة حتى يتم تكسير الجلوتاثيون بواسطة ناقلة جاما جلوتاميل إلى جلوتامات حرة وثنائي الببتيد جلايسين سيستين. في النهاية، يمكن استخدام الأحماض الأمينية الحرة لتقليل الجلوتاثيون، أولاً عن طريق ليجاز الغلوتامات السيستين (لإعادة تكوين ثنائي الببتيد) ثم عن طريق تخليق الجلوتاثيون (لإنشاء الجلوتاثيون نفسه)؛ المرحلة الأولى هي تحديد المعدل بسبب توفر L- سيستين. يشارك الجلوتاثيون في الدورة لمنع الجذور المحتوية على الأكسجين والنيتروجين، وبعد عدة دورات يتحلل. يمكن تقليل الجلوتاثيون بسهولة، ولكن العامل المحدد هو توفر L-cysteine؛ يسمح تناول N-acetylcysteine ​​​​لـ L-cysteine ​​​​بتسريع عملية إعادة البناء.

سوبر أكسيد

الفائق أكسيد (O2-) هو أنيون وجذور حرة يتم حظرها بواسطة إنزيم ديسموتاز فائق الأكسدة المضاد للأكسدة (SOD). N-acetylcysteine، مثل كل من السيستين والجلوتاثيون، لديه معدل تفاعل بطيء نسبيًا في المختبر لمنع O2-؛ علاوة على ذلك، يُظهر N-acetylcysteine ​​​​خصائص مضادة للأكسدة أقل من الجلوتاثيون، وهو أيضًا غير فعال تمامًا. لا يُظهر N-acetylcysteine ​​​​تأثيرات وقائية ضد الأكسيد الفائق، سواء بشكل مباشر أو من خلال الجلوتاثيون.

بيروكسيد الهيدروجين

بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) هو جذر حر في الجسم. يتفاعل بشكل مباشر وببطء مع N-acetylcysteine ​​​​في المختبر. N-acetylcysteine ​​​​ليس زبالًا واعدًا للجذور الحرة.

مجموعة الهيدروكسيل

تعتبر مضادات الأكسدة الثيول مثل الجلوتاثيون و N- أسيتيل سيستئين جيدة جدًا في التخلص من جذور الهيدروكسيل (OH-). يتخلص N-acetylcysteine ​​بشكل فعال من جذور الهيدروكسيل (OH-) سواء بشكل مباشر أو من خلال إنتاج الجلوتاثيون.

حمض تحت الكلور

حمض الهيبوكلوروس (HClO) هو مادة مؤكسدة مشتقة من الميلوبيروكسيديز (MPO) بعد الجمع بين أنيون الكلوريد وبيروكسيد الهيدروجين؛ يكون الإنزيم أكثر نشاطًا في العدلات (نوع من الخلايا المناعية) أثناء انفجار الأكسدة. N-acetylcysteine ​​هو زبال HOCl قوي إلى حد ما في المختبر. يمنع N-acetylcysteine ​​​​حمض الهيبوكلوروس بشكل فعال.

الالتهاب والمناعة

الكريات البيض

ارتبطت المكملات التي تحتوي على 200-800 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​لمدة 12 أسبوعًا بانخفاض طفيف في نشاط الجلوتاثيون S-transferase في خلايا الدم البيضاء لدى العمال المعرضين للرصاص.

الحمضات

ارتبطت المكملات التي تحتوي على 600 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​لمدة 10 أسابيع بمستويات منخفضة من البروتين الكاتيوني اليوزيني (الذي يتم إطلاقه عندما تتحلل الحمضات) لدى الأفراد المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن.

التأثير على الأعضاء

معدة

إن تناول 600 ملغ من N-acetycysteine، بالإضافة إلى العلاج القياسي، يساعد على زيادة معدل الاستئصال لدى المرضى الذين يعانون من عدوى الملوية البوابية والذين يعانون أيضًا من عسر الهضم (حرقة المعدة)، من 60.7٪ إلى 70٪.

الكبد

تم الإبلاغ عن الحد من التأثيرات السامة للباراسيتامول باستخدام N-acetylcysteine ​​لأول مرة في عام 1978، حيث تم تناول 7 جرام عن طريق الفم كل 216 دقيقة (17 جرعة).

الكلى

تمكنت مكملات N-acetylcysteine ​​​​(100 ملغم / كغم من الحقن داخل الصفاق) من تقليل مستويات الرصاص في دم وأنسجة الفئران (التي تعرضت مسبقًا للرصاص لمدة 8 أسابيع)، مما أدى إلى تقليل تلف الكلى.

رئتين

يُظهر N-acetylcysteine ​​​​خصائص حال للبلغم لدى الأفراد الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن. يقلل N-acetylcysteine ​​​​من التصاق الخلايا المناعية عند تناوله يوميًا لمدة 10 أشهر كعامل وقائي، ولكنه غير فعال عند تناوله لمدة 8 أسابيع.

أمراض أخرى

انسداد رئوي مزمن

هو مرض يرتبط بتقييد تدفق الهواء. هذا المرض لا رجعة فيه تماما ويرتبط باستجابة مرضية التهابية ومؤكسدة لعوامل الإجهاد، وخاصة في أنسجة الرئة. يتم إجراء الأبحاث حول التأثيرات المفيدة للأسيتيل سيستئين في مرض الانسداد الرئوي المزمن، وذلك بسبب الطبيعة التأكسدية والالتهابية للمرض. عند تناول 600 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​مرتين في اليوم، لوحظت مستويات أقل من بيروكسيد الهيدروجين في مكثفات هواء الزفير لدى الأشخاص المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن (22٪ بعد 15 يومًا، و29٪ بعد شهر، و35٪ بعد شهرين). يشير هذا إلى انخفاض مستويات الإجهاد التأكسدي في أنسجة الرئة، خاصة من الخلايا المناعية مثل العدلات المنشطة والبلاعم. عند تناول الدواء الوهمي، لوحظ زيادة في نسبة H2O2، ولكن لم يكن هناك أي تأثير على وظائف الرئة. قد يرتبط انخفاض مستويات بيروكسيد الهيدروجين بزيادة نشاط الجلوتاثيون بيروكسيداز. إن تناول 600 ملغ من N-acetylcysteine ​​يوميًا لمدة 10 أشهر يقلل من التصاق العدلات، في حين أن تناوله لمدة 8 أسابيع كان غير فعال. الكورتيكوستيرويدات لها تأثير معاكس، حيث أنها تمنع الالتصاق بنسبة 31% بعد 8 أشهر من الاستخدام، ولكنها في النهاية تزيد الالتصاق بعد 10 أشهر. قد يكون الانخفاض في الالتصاق مرتبطًا بشكل مباشر بزيادة تركيز الجلوتاثيون. نظرًا لأن تناول 600 ملغ من N-acetylcysteine ​​يوميًا يقلل من عامل التصاق الخلايا ICAM-1 و IL-8، فإن انخفاض هذين العاملين يرتبط سلبًا بزيادة نشاط الجلوتاثيون بيروكسيداز. قد يؤدي تناول N-acetylcysteine ​​​​على المدى القصير إلى حدوث تغييرات في المؤشرات الحيوية للجهاز التنفسي، مما يشير إلى قمع الإجهاد التأكسدي في أنسجة الرئة. وهذا يشير إلى إمكانية الاستخدام العلاجي لـ N-acetylcysteine ​​​​في مرض الانسداد الرئوي المزمن. إن تناول 600 ملغ من N-acetylcysteine ​​​​مرتين يوميًا لمدة 3 سنوات (دراسة BRONCUS) لم يقلل من معدل الانخفاض في وظائف الرئة. لاحظت دراسة BRONCUS أن N-acetylcysteine ​​لم يكن له تأثير وقائي عند تناول الكورتيكوستيرويدات. وهذا يشير إلى أن العلاج المساعد لم يكن فعالا. أظهر تناول N-acetylcysteine ​​​​على المدى الطويل آثارًا مفيدة في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن، لكن N-acetylcysteine ​​ليس له خصائص مساعدة عند استخدامه مع الكورتيكوستيرويدات. يشير هذا إلى أن التأثير المفيد للكورتيكوستيرويدات يشبه في تأثيره تأثير N-acetylcysteine، لكن الجمع بين العقارين يحسن هذا التأثير. لم يُظهر تناول N-acetylcysteine ​​​​يوميًا لمدة أسبوع واحد (بالتزامن مع 40 ملغ بريدنيزون و 5 ملغ سالبوتامول) أي تأثير لـ N-acetylcysteine ​​​​على وظائف الرئة أو أعراض ضيق التنفس لدى الأشخاص الذين يعانون من التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن. N-acetylcysteine ​​​​غير فعال في علاج الأشكال الحادة من مرض الانسداد الرئوي المزمن.

توحد

يرتبط بزيادة معدلات الأكسدة في الدماغ والدم والبول. لـ N-acetylcysteine ​​​​تأثير علاجي لدى الأشخاص المصابين بالتوحد، حيث تتميز هذه الحالة بانخفاض مستويات الجلوتاثيون في المخيخ (34.2%) والقشرة الصدغية (44.6%) مقارنة بالأشخاص الأصحاء. ويتميز مرض التوحد أيضًا بالتغيرات الجينية في مسار الجلوتاثيون. بالإضافة إلى ذلك، فإن مستويات الغلوتامات المرتفعة ليس لها تأثير كبير على أمراض التوحد (مضادات الغلوتامات تخفف أعراض التوحد في الحيوانات). يقلل N-acetylcysteine ​​​​التكميلي من مستويات الغلوتامات المرتفعة (وهي آلية تؤكد خصائص مكافحة الإدمان). يحسن N-acetylcystine أعراض التوحد بسبب خصائصه المضادة للأكسدة، كما أنه يقلل من المستويات المفرطة للغلوتامات في الدماغ؛ ترتفع مستويات الأكسدة والغلوتامات بشكل غير طبيعي لدى الأفراد المصابين بالتوحد مقارنة بالأشخاص الأصحاء. أظهرت دراسة حالة التأثيرات الواعدة لـ N-acetylcysteine. في دراسة تجريبية (مزدوجة التعمية)، تناول المرضى 900 ملغ من N-acetylcysteine ​​يوميًا خلال الأسابيع الأربعة الأولى، وجرعة مضاعفة (1800 ملغ) للأسابيع الأربعة التالية، وجرعة ثلاثية (2700 ملغ) للأسابيع الأخيرة. أربعة أسابيع. وتبين أن N-acetylcysteine ​​​​قادر على تقليل مشاعر الاستثارة (كما تم قياسه باختبار السلوك المنحرف) بعد 12 أسبوعًا لدى مرضى التوحد، لكنه لم يؤثر على أي من مقاييس تصنيف ABC، وهو مقياس للمسؤولية الاجتماعية. مقياس SRS) أو مقياس تشويه الاستجابة (مقياس RBS). تم تكرار التجربة لاحقًا على الأفراد المصابين بالتوحد الذين كانوا يعالجون بالريسبيريدون. إن تناول 1200 جرام من المادة يوميًا لمدة 8 أسابيع يقلل من مشاعر الإثارة فقط على مقياس ABC. تشير الأدلة الأولية إلى أن N-acetylcysteine ​​قد يقلل من مشاعر الانفعال لدى الأفراد المصابين بالتوحد، خاصة عند خضوعهم للعلاج. لكن N-acetylcysteine ​​​​لا يؤثر على أي أعراض أخرى.

متلازمة سجوجرن

لاحظت إحدى الدراسات أن تناول N-acetylcysteine ​​يحسن أعراض العين لمتلازمة سجوجرن عن طريق تقليل التهيج وجفاف العين، وكذلك تقليل رائحة الفم الكريهة والعطش.

التفاعلات مع العناصر الغذائية

كربون مفعل

ولوحظ أن N-acetylcysteine ​​يرتبط بالفحم في الأمعاء (96%). أظهرت الدراسات أن الاستهلاك المشترك لـ 100 جرام من الكربون المنشط يقلل من امتصاص N-acetylcysteine ​​​​(140 مجم / كجم) بنسبة 39٪ ويقلل من مستويات تركيز البلازما القصوى بنسبة 26٪. لم يتم تأكيد هذا البيان بشكل كامل، نظرًا لوجود دليل على أن 60 جرامًا من الكربون المنشط لا يؤثر على حركية 140 ملجم/كجم من N-acetylcysteine. من الممكن أن يرتبط N-acetylcysteine ​​​​بالفحم المنشط في الأمعاء (يرتبط الفحم المنشط بالسموم ويزيلها من الجسم). ولذلك، لا ينبغي استخدام كلا المادتين معا.

الإيثانول

عادة ما يتم تقييم الإجهاد التأكسدي من خلال مستويات الجلوتاثيون ونشاطه. إن تناول N-acetylcysteine ​​​​والكحول معًا يمنع الانخفاض الناجم عن الكحول في مستويات الجلوتاثيون بعد 4 أسابيع وبعد ستة أشهر. يؤثر الإجهاد التأكسدي أيضًا على الكبد والدم وأنسجة المخ. قبل بدء التجربة تم حقن الفئران بالكحول الإيثيلي ثم حقن الكحول الإيثيلي مع N-acetylcysteine. وبعد 15 يومًا من بدء تناول مكملات N-acetylcysteine، لوحظ وجود تأثير وقائي للمادة، حيث تم اكتشاف انخفاض في الإجهاد التأكسدي في الكبد. ولكن عند تناول N-acetylcysteine ​​بعد التوقف عن تناول الكحول الإيثيلي، كان التأثير الوقائي أعلى. يُظهر تناول N-acetylcysteine ​​قبل 30 دقيقة من جرعة الكحول الإيثيلي تأثيرًا وقائيًا، بينما يؤدي تناول N-acetylcysteine ​​بعد 4 ساعات من جرعة الكحول الإيثيلي إلى تفاقم الضرر. لاحظت هذه الدراسة أيضًا انخفاضًا في درجة الضرر النسيجي في الفئران التي تم علاجها مسبقًا بـ N-acetylcysteine. إن تناول N-acetylcysteine ​​​​مسبقًا (30 دقيقة) قبل تناول الكحول الإيثيلي يقلل من تلف الكبد لدى القوارض، في حين أن تناول N-acetylcysteine ​​بعد 4 ساعات من تناول الكحول الإيثيلي قد يؤدي إلى تفاقم الضرر الناجم عن الكحول. يتم تثبيط التولد الحيوي للميتوكوندريا في الجرذان (يتم تقييمه من خلال نشاط الجين PGC-1α)، المعزز بالكحول الإيثيلي، عن طريق تناول 1.7 جم/كجم من N-acetylcysteine، بينما يقلل الكحول الإيثيلي من السلامة الهيكلية ووظيفة الميتوكوندريا، بغض النظر عن التأثير. من N- أسيتيل سيستئين. وجدت دراسة تقيم بنية الميتوكوندريا لأنسجة كبد الفئران أن مكملات N-acetylcysteine ​​​​تقمع زيادة التكاثر الحيوي للميتوكوندريا الناجم عن الكحول ولكن لا يبدو أنها تحمي من أنواع أخرى من تلف الميتوكوندريا. يحدث هذا في وقت واحد مع التخفيض القياسي في الضرر التأكسدي.

أسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil): تعليمات للاستخدام

مؤشرات للاستخدام

التهاب الشعب الهوائية الحاد والمزمن والتهاب القصيبات وتوسع القصبات والتليف الكيسي وانتفاخ الرئة وأمراض الجهاز التنفسي الأخرى مع كميات كبيرة من المخاط السميك أو الإفرازات المخاطية القيحية. في علم السموم يتم استخدامه كترياق للجرعة الزائدة. كما أنها تستخدم للتهوية الاصطناعية على المدى الطويل في علاج فشل الجهاز التنفسي، والتهاب الجيوب الأنفية الحاد والمزمن، والتهاب الأذن الوسطى النضحي، وكذلك في التحضير لتصوير القصبات الهوائية.

أسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil): موانع

فرط الحساسية لأي من مكونات الدواء، نوبة ربو حادة. لا يجوز استخدام أو توخي الحذر عند استخدام الدواء في المرضى الذين يعانون من القرحة الهضمية النشطة في المعدة والاثني عشر. يجب أيضًا توخي الحذر عند المرضى المسنين الذين يعانون من فشل تنفسي حاد أو الربو أو دوالي المريء. لا ينبغي أن يستخدم في المرضى الذين يعانون من انخفاض القدرة على البلغم في غياب العلاج الطبيعي للجهاز التنفسي. جرعات كبيرة من الأسيتيل سيستئين كترياق يمكن أن تقلل من زمن البروثرومبين، ويجب مراقبة معلمات التخثر. رائحة الكبريت لا تشير إلى تغير في خصائص الدواء وهي مميزة للمواد الفعالة التي يحتوي عليها الدواء.

أسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil): التفاعل مع أدوية أخرى

قد يرتبط الاستخدام المتزامن لأدوية السعال باحتباس المخاط الرقيق في القصبات الهوائية. الاستخدام المتزامن مع النتروجليسرين أو النترات يزيد من تأثير توسع الأوعية الدموية وتراكم الصفائح الدموية. لا تستخدم الدواء في غضون ساعتين بعد تناول المضادات الحيوية، وخاصة البنسلين شبه الاصطناعية، التتراسيكلين، السيفالوسبورين والأمينوغليكوزيدات (عند استخدام الأسيتيل سيستئين كترياق، هذه الاحتياطات غير ضرورية). لا يوجد شيء معروف عن التفاعلات المحتملة للأسيتيل سيستئين مع أموكسيسيلين، دوكسيسيكلين، إريثرومايسين، ثيامفينيكول و (أسيتيل سيستئين يزيد من تغلغل إفرازات الشعب الهوائية). لا ينبغي خلط المحاليل التي تحتوي على الأسيتيل سيستئين مع أدوية أخرى.

الآثار الجانبية للأسيتيل سيستئين (ACC / Fluimucil)

غثيان، قيء، حرقة، إسهال، صداع، طنين، إفرازات أنفية مائية، التهاب الفم. في بعض الأحيان يظهر رد الفعل التحسسي على شكل آفة جلدية على شكل طفح جلدي مثير للحكة. عند تناول جرعات كبيرة، يمكن ملاحظة تمدد الأوعية الدموية واحمرار مفاجئ في الوجه، بالإضافة إلى التخفيف المفرط للإفرازات المخاطية القيحية (خاصة في المرضى الذين يعانون من منعكس السعال غير الكافي). في حالات نادرة جدًا، خلال الفترة الأولى من استخدام الدواء، يمكن ملاحظة تضيق القصبات الهوائية وفرط إفراز المخاط والسعال الجاف الحاد. عند تناول الدواء عن طريق الاستنشاق، قد يحدث تشنج قصبي وضيق في التنفس، خاصة عند مرضى الربو. فرط الحساسية للأسيتيل سيستئين يمكن أن يؤدي إلى التهاب الأغشية المخاطية للفم والأنف.

يوجد السيستين في معظم الأطعمة الغنية بالبروتين مثل الدجاج والديك الرومي واللبن والجبن والبيض وبذور عباد الشمس والبقوليات.

أسيتيل سيستين (N-acetyl-L-cysteine، NAC) هو شكل من أشكال السيستين المستخدم في المكملات الغذائية.

يعد استهلاك ما يكفي من السيستين وNAC أمرًا مهمًا لمجموعة متنوعة من الأسباب الصحية، بما في ذلك تجديد أقوى مضادات الأكسدة في الجسم، الجلوتاثيون. تساعد هذه الأحماض الأمينية أيضًا في علاج أمراض الجهاز التنفسي المزمنة ومشاكل الخصوبة وصحة الدماغ.

فيما يلي 9 فوائد رئيسية للأسيتيل سيستئين (NAC)، والجرعة المثالية، والآثار الجانبية المحتملة من استخدامه.

ما هو الأسيتيل سيستئين وما فوائده الصحية وما هي الآثار الجانبية التي يمكن أن يسببها؟

1. ضروري لإنتاج الجلوتاثيون المضاد للأكسدة القوي

يتم تقدير قيمة الأسيتيل سيستئين في المقام الأول لدوره في إنتاج مضادات الأكسدة.

جنبا إلى جنب مع اثنين من الأحماض الأمينية الأخرى (الجلوتامين والجليسين)، فإن الأسيتيل سيستئين ضروري لإنتاج و.

الجلوتاثيون هو أحد أهم مضادات الأكسدة التي تساعد على تحييد الجذور الحرة التي يمكن أن تلحق الضرر بالخلايا والأنسجة في الجسم.

وهو مهم لصحة المناعة ومكافحة تلف الخلايا. يعتقد بعض الباحثين أنه قد يعزز طول العمر ().

خصائصه المضادة للأكسدة مهمة أيضًا في مكافحة العديد من الأمراض الأخرى الناجمة عن الإجهاد التأكسدي، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والعقم وبعض الاضطرابات العقلية.

ملخص:

يساعد الأسيتيل سيستئين على تجديد الجلوتاثيون، وهو ربما أقوى مضادات الأكسدة في جسمك. وبفضل ذلك، فإنه يعزز نظام المناعة الصحي، ويزيد من متوسط ​​العمر المتوقع ويمنع الأمراض المزمنة المختلفة.

2. يساعد على التخلص من السموم ومنع أو تقليل تلف الكلى والكبد

يلعب الأسيتيل سيستئين دورًا مهمًا في عملية إزالة السموم من الجسم.

يمكن أن يساعد في منع الآثار الجانبية للأدوية والتعرض للسموم البيئية ().

في الواقع، يقوم الأطباء بشكل روتيني بإعطاء الأسيتيل سيستئين عن طريق الوريد للأشخاص الذين تناولوا جرعة زائدة من عقار الاسيتامينوفين لمنع أو تقليل تلف الكلى والكبد ().

يستخدم الأسيتيل سيستئين أيضًا لأمراض الكبد بسبب خصائصه المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ().

ملخص:

يساعد الأسيتيل سيستئين على إزالة السموم من الجسم، ويمكنه علاج الجرعات الزائدة من الباراسيتامول.

3. قد يحسن الاضطرابات النفسية وإدمان المخدرات

يساعد الأسيتيل سيستئين على تنظيم مستويات الغلوتامات، وهو الناقل العصبي الأكثر أهمية في دماغك ().

على الرغم من أن الغلوتامات ضروري لوظيفة الدماغ الطبيعية، إلا أن الكميات الزائدة المصاحبة لنقص الجلوتاثيون يمكن أن تسبب تلفًا في الدماغ.

وقد يساهم ذلك في تطور الاضطرابات العقلية مثل الفصام واضطراب الوسواس القهري (OCD) والسلوك الإدماني (،).

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب والاكتئاب، قد يساعد الأسيتيل سيستئين في تقليل الأعراض وتحسين القدرة العامة على العمل. علاوة على ذلك، تشير الأبحاث إلى أنه قد يلعب دورًا في علاج الوسواس القهري المعتدل إلى الشديد (،).

وبالمثل، وجدت دراسة أجريت على الحيوانات أن الأسيتيل سيستئين قد يقلل من الآثار السلبية لمرض انفصام الشخصية، مثل العزلة الاجتماعية، واللامبالاة، وانخفاض التركيز ().

قد تساعد مكملات الأسيتيل سيستئين أيضًا في تقليل أعراض الانسحاب ومنع الانتكاس لدى مدمني الكوكايين (،).

بالإضافة إلى ذلك، تشير الأبحاث الأولية إلى أن الأسيتيل سيستئين قد يقلل من تعاطي الماريجوانا والنيكوتين والرغبة الشديدة في تناوله (،).

العديد من هذه الاضطرابات لديها خيارات علاجية محدودة أو غير فعالة حاليًا. قد يكون الأسيتيل سيستئين وسيلة مساعدة فعالة للأشخاص الذين يعانون من هذه الحالات ().

ملخص:

من خلال تنظيم مستويات الغلوتامات في دماغك، يمكن لـ NAC تخفيف أعراض مجموعة متنوعة من الاضطرابات العقلية وتقليل الرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات والنيكوتين.

4. يساعد في تخفيف أعراض أمراض الجهاز التنفسي

قد يخفف الأسيتيل سيستئين (NAC) من أعراض الجهاز التنفسي عن طريق العمل كمضاد للأكسدة ومحلول للبلغم، مما يخفف المخاط في الممرات الهوائية.

كمضاد للأكسدة، يساعد NAC على تجديد مستويات الجلوتاثيون في الرئتين ويقلل الالتهاب في القصبات الهوائية وأنسجة الرئة.

يعاني الأشخاص المصابون بمرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) من أضرار تأكسدية طويلة الأمد والتهاب في أنسجة الرئة، مما يؤدي إلى انقباض الشعب الهوائية، مما يؤدي إلى ضيق التنفس والسعال.

تُستخدم مكملات الأسيتيل سيستئين لتخفيف أعراض مرض الانسداد الرئوي المزمن وتفاقمه (،،،).

في دراسة مدتها عام واحد، أدى تناول 600 ملغ من NAC مرتين يوميًا إلى تحسين وظائف الرئة بشكل ملحوظ وتخفيف الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) المستقر ().

قد يستفيد الأشخاص المصابون بالتهاب الشعب الهوائية المزمن أيضًا من تناول الأسيتيل سيستئين.

يحدث التهاب الشعب الهوائية عندما تصبح الأغشية المخاطية في الممرات الهوائية في الرئتين ملتهبة ومتورمة وتغلق الممرات الهوائية المؤدية إلى الرئتين (،).

عن طريق تخفيف المخاط في القصبات الهوائية وزيادة مستويات الجلوتاثيون، قد يساعد NAC في تقليل شدة وتكرار الصفير والسعال.

بالإضافة إلى تخفيف مرض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب الشعب الهوائية، قد يحسن الأسيتيل سيستئين حالات الرئة والجهاز التنفسي الأخرى مثل التليف الكيسي والربو والتليف الرئوي، وكذلك أعراض احتقان الأنف والجيوب الأنفية بسبب الحساسية أو الالتهابات ().

ملخص:

يمكن للخاصية المضادة للأكسدة والتأثير المقشع لـ NAC تحسين وظائف الرئة عن طريق تقليل الالتهاب وتخفيف المخاط.

5. يحسن صحة الدماغ عن طريق تنظيم الغلوتامات وتجديد الجلوتاثيون

قدرة NAC على تجديد الجلوتاثيون وتنظيم مستويات الغلوتامات في الدماغ قد تحسن صحة الدماغ.

الغلوتامات هو ناقل عصبي يشارك في التعلم والسلوك والذاكرة، بينما يساعد الجلوتاثيون المضاد للأكسدة على تقليل الضرر التأكسدي لخلايا الدماغ المرتبط بالشيخوخة ().

ولأن الأسيتيل سيستئين يساعد في تنظيم مستويات الغلوتامات وتجديد الجلوتاثيون، فقد يفيد أولئك الذين يعانون من مشاكل في الدماغ والذاكرة ().

يؤدي مرض الزهايمر، وهو اضطراب تنكس عصبي شائع، إلى إبطاء قدرة الشخص على التعلم والتذكر. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن NAC قد يبطئ فقدان القدرة الإدراكية لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر (،).

هناك مرض آخر يصيب الدماغ، وهو مرض باركنسون، ويتميز بتلف الخلايا التي تنتج الناقل العصبي الدوبامين. يساهم كل من تلف الخلايا المؤكسدة وانخفاض قدرة مضادات الأكسدة في تطور هذا المرض.

تعمل مكملات الأسيتيل سيستئين على تحسين وظيفة الدوبامين وأعراض المرض مثل الرعشات ().

في حين أن NAC قد يحسن صحة الدماغ، إلا أن هناك حاجة لدراسات بشرية أكبر لاستخلاص استنتاجات نهائية.

ملخص:

من خلال المساعدة في تجديد الجلوتاثيون المضاد للأكسدة وتنظيم الغلوتامات، قد يعالج NAC أمراضًا مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون.

6. قد يحسن الخصوبة عند الرجال والنساء

ما يقرب من 15٪ من جميع الأزواج الذين يحاولون إنجاب طفل يعانون من العقم. في ما يقرب من نصف الحالات، يكون العقم عند الذكور هو العامل الرئيسي ().

تزداد العديد من مشاكل العقم عند الرجال عندما تكون مستويات مضادات الأكسدة غير كافية لمكافحة تكوين الجذور الحرة في الجهاز التناسلي. يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى موت الخلايا وانخفاض الخصوبة ().

وفي بعض الحالات، أثبت الأسيتيل سيستئين القدرة على تحسين خصوبة الرجال.

إحدى الحالات التي تساهم في العقم عند الرجال هي دوالي الخصية - عندما تتضخم الأوردة الموجودة داخل كيس الصفن بسبب ضرر الجذور الحرة. الجراحة هي النوع الرئيسي للعلاج.

في إحدى الدراسات، تلقى 35 رجلاً يعانون من دوالي الخصية 600 ملغ من NAC يوميًا لمدة ثلاثة أشهر بعد الجراحة. أدى الجمع بين الجراحة ومكملات NAC إلى تحسين سلامة الحيوانات المنوية وفرصة الحمل لدى الشريك بنسبة 22٪ مقارنة بالمجموعة الضابطة ().

وجدت دراسة أخرى أجريت على 468 رجلاً يعانون من العقم أن تناول 600 ملغ من NAC و200 ميكروغرام لمدة 26 أسبوعًا أدى إلى تحسين جودة الحيوانات المنوية.

واقترح الباحثون أن الجمع بين هذه المكملات ينبغي اعتباره خيارًا لعلاج العقم عند الرجال.

بالإضافة إلى ذلك، قد يحسن الأسيتيل سيستئين الخصوبة لدى النساء المصابات بمتلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS) عن طريق تحفيز دورة الإباضة أو إطالة أمدها ().

ملخص:

قد يساعد NAC في تحسين الخصوبة لدى الرجال عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي الذي يدمر الخلايا التناسلية أو يقتلها. وقد يساعد أيضًا على الخصوبة لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض.

7. قد يعمل على استقرار مستويات السكر في الدم عن طريق تقليل الالتهاب في الخلايا الدهنية

ارتفاع نسبة السكر في الدم والسمنة يعززان التهاب الأنسجة الدهنية.

يمكن أن يؤدي ذلك إلى إتلاف أو تدمير مستقبلات الأنسولين ويعرضك لخطر الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني ().

تظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن NAC قد يعمل على استقرار مستويات السكر في الدم عن طريق تقليل الالتهاب في الخلايا الدهنية، وبالتالي تحسين مقاومة الأنسولين (،).

عندما تكون مستقبلات الأنسولين سليمة وصحية، فإنها تزيل السكر من الدم بشكل صحيح، وتحافظ على مستوياته ضمن الحدود الطبيعية.

ومع ذلك، ضع في اعتبارك أن هناك حاجة لدراسات بشرية للأسيتيل سيستئين لتأكيد هذه التأثيرات على التحكم في نسبة السكر في الدم.

ملخص:

من خلال تقليل الالتهاب في الأنسجة الدهنية، قد يقلل NAC من مقاومة الأنسولين ويحسن تنظيم نسبة السكر في الدم، لكن الدراسات البشرية غير متوفرة.

8. قد يقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق منع الأكسدة

غالبًا ما يؤدي الضرر التأكسدي لأنسجة القلب إلى الإصابة بأمراض القلب، مما يسبب السكتات الدماغية والنوبات القلبية وغيرها من الحالات الخطيرة.

قد يقلل NAC من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق تقليل الضرر التأكسدي للأنسجة في قلبك ().

كما ثبت أن الأسيتيل سيستئين يساعد على زيادة إنتاج أكسيد النيتريك، مما يحسن قدرة الأوردة على التمدد ويؤدي إلى تحسين الدورة الدموية. يؤدي ذلك إلى تسريع مرور الدم مرة أخرى إلى قلبك، وقد يقلل من خطر الإصابة بالنوبات القلبية ().

وجدت دراسة أنبوبة اختبار أنه عند دمجه مع NAC يبدو أنه يقلل الضرر الناتج عن الكوليسترول LDL "الضار" المؤكسد، وهو عامل خطر آخر متورط في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية ().

ملخص:

قد يقلل NAC من الضرر التأكسدي في قلبك، والذي بدوره قد يقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب.

9. القدرة على زيادة مستويات الجلوتاثيون قد تحسن وظيفة المناعة

كما يعمل الأسيتيل سيستئين والجلوتاثيون على تحسين المناعة.

تشير الأبحاث في بعض الأمراض المرتبطة بنقص NAC والجلوتاثيون إلى أنه يمكن تحسين وظيفة المناعة، وربما استعادتها، عن طريق تناول مكملات NAC ().

في دراستين، أدت مكملات NAC إلى زيادة كبيرة في وظيفة المناعة مع استعادة شبه كاملة للخلايا القاتلة الطبيعية (،،،).

وجدت دراسة أنبوبة اختبار أنه عندما يضعف جهاز المناعة أثناء الأنفلونزا، قد يتداخل NAC مع قدرة الفيروس على التكاثر. قد يؤدي هذا إلى تقليل الأعراض ومدة المرض ().

وبالمثل، ربطت دراسات أنبوبة اختبار أخرى الأسيتيل سيستئين بموت الخلايا السرطانية ومنع تكاثر الخلايا السرطانية (،).

وبشكل عام، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات البشرية. لذلك، قبل تناول الأسيتيل سيستئين أثناء علاج السرطان، تأكد من التحدث مع طبيبك ().

ملخص:

قدرة NAC على زيادة مستويات الجلوتاثيون قد تحسن وظائف المناعة في الأمراض المختلفة.

يحتوي البيض والبقوليات على السيستين، ويختار بعض الأشخاص تناول مكملات NAC لزيادة تناولهم للسيستين.

يتمتع الأسيتيل سيستئين بتوافر حيوي منخفض كمكمل فموي، مما يعني أنه يتم امتصاصه بشكل سيئ. توصية الجرعة اليومية المقبولة هي 600-1800 ملغ من NAC (،).

يمكن إعطاء NAC عن طريق الوريد أو تناوله عن طريق الفم على شكل رذاذ أو سائل أو مسحوق.

ملخص:

تناول الأطعمة الغنية بالبروتين يمكن أن يزود جسمك بالحمض الأميني السيستين، ولكن يمكن أيضًا تناول الأسيتيل سيستئين كمكمل للمساعدة في علاج حالات معينة.

آثار جانبية

من المحتمل أن يكون الأسيتيل سيستئين آمنًا للبالغين عند تناوله بالجرعات الموصى بها.

ومع ذلك، فإن الكميات الكبيرة يمكن أن تسبب الغثيان والقيء والإسهال والإمساك.

إذا تم استنشاقه، فإنه يمكن أن يسبب تورم في الفم، وسيلان الأنف، والنعاس، وضيق في الصدر.

يجب على الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات النزيف أو الأشخاص الذين يتناولون أدوية تسييل الدم عدم تناول NAC لأنه قد يبطئ تخثر الدم ().

الأسيتيل سيستئين له رائحة كريهة، مما يجعل من الصعب استهلاكه. إذا قررت تناوله، استشر طبيبك أولاً.

ملخص:

على الرغم من أن NAC يعتبر دواءً آمنًا، إلا أنه يمكن أن يسبب الغثيان والقيء واضطراب الجهاز الهضمي عند تناوله بكميات كبيرة وتورم في الفم وأعراض أخرى عند استنشاقه.

لخص

• يلعب الأسيتيل سيستئين عدة أدوار مهمة في صحة الإنسان.
• معروف بقدرته على تجديد مستويات الجلوتاثيون المضاد للأكسدة، كما أنه ينظم الغلوتامات الناقل العصبي المهم. بالإضافة إلى ذلك، يساعد NAC نظام إزالة السموم في الجسم.
• هذه الوظائف تجعل من الأسيتيل سيستئين دواءً محتملاً لعلاج مجموعة متنوعة من المشاكل الصحية.
• تحدث إلى طبيبك لمعرفة ما إذا كان NAC قد يحسن صحتك.

, السكرين , السكروز , توابل .

بالإضافة إلى المادة الرئيسية، تحتوي كل عبوة من المسحوق على نكهة الليمون "العطرية" المضافة , مونوهيدرات اللاكتوز , .

الافراج عن النموذج

الدواء متوفر على شكل محلول للاستعمال الداخلي أو كبسولات. بالإضافة إلى ذلك، يُعرف نموذج الإطلاق هذا باسم الأقراص الفوارة.

التأثير الدوائي

حال للبلغم فعل.

الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية

عن أسيتيل سيستئين ومن المهم معرفة ما هو وما هي آلية عمله قبل استخدام الدواء. وهو مشتق الحمض الأميني السيستين . يرجع تأثير عقار الأسيتيل سيستئين إلى حقيقة أنه مجموعة السلفهيدريل انشقاقات ثاني كبريتيد اتصالات حمضية عديدات السكاريد المخاطية في البلغم . وهذا ما يسبب حال للبلغم فعل. تنظيم الغشاء المخاطي يعتمد نشاطها على زيادة إفراز المواد الأقل لزوجة سيالوميوسين بواسطة الخلايا الكأسية . على الخلايا الظهارية الغشاء المخاطي القصبي، يتم تقليل التصاق البكتيريا. هذا يرجع إلى انخفاض اللزوجة اللعاب والترقيات إزالة مخاطي هدبي .

يرجع التأثير المطهر للدواء إلى تأثيره الحر سلفهيدريل المجموعة التي تؤثر السموم المؤكسدة الكهربية تحييدهم.

يحمي هذا الدواء الخلايا من الجذور الحرة من خلال التفاعل المباشر معها ومن خلال النقل السيستين للتوليف .

يتحلل الدواء بسرعة عند استخدامه داخليًا. لكنه التوافر البيولوجي – حوالي 10%. درجة الارتباط ببروتينات البلازما هي 50%. ويلاحظ الحد الأقصى للتركيز بعد 60-180 دقيقة. يمكن توفير المادة الفعالة من خلال حاجز المشيمة وتتراكم في السائل الأمنيوسي. عمر النصف هو 60 دقيقة. في - ما يصل إلى 8 ساعات.

تفرز بشكل رئيسي عن طريق الكلى باعتبارها غير نشطة. يتم إخراج جزء منه دون تغيير عن طريق الأمعاء. في البلازما يتم تحديده دون تغيير، وكذلك المستقلب N- أسيتيل سيستئين , استر السيستين و N، N-ثنائي الأسيتيل سيستئين .

مؤشرات للاستخدام

يستخدم الدواء للفصل الصعب اللعاب , رئة , نزلة و التهاب الأذن الوسطى قيحي ، إزالة الإفرازات اللزجة من الجهاز التنفسي بعد العمليات، وكذلك في حالة حالات ما بعد الصدمة. بالإضافة إلى ذلك، من بين شهادته أمراض الرئة الخلالية , تليّف كيسي , رئتين التسمم

موانع

لا ينبغي استخدام هذا العلاج أثناء التفاقم ، رئوي , فرط الحساسية إلى الدواء نفث الدم , .

آثار جانبية

قد يسبب الدواء ردود فعل سلبية مثل:

• متسرع، تشنج قصبي ;
• غثيان، التهاب الفم القيء والشعور بامتلاء المعدة.

في حالات نادرة، من الممكن حدوث طنين، وحرق في موقع الحقن (إذا تم استخدام المحلول)، وكذلك السعال المنعكس. سيلان الأنف وتهيج موضعي في الجهاز التنفسي استنشاق طلب.

تعليمات استخدام الأسيتيل سيستئين (الطريقة والجرعة)

يتم اختيار الجرعات حسب عمر وطبيعة مرض المريض.

تشير تعليمات استخدام الأسيتيل سيستئين إلى أنه بالنسبة للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2-6 سنوات، يُنصح عادةً بجرعة يومية قدرها 100 ملغ 3 مرات أو 200 ملغ مرتين. يستخدم الدواء على شكل حبيبات قابلة للذوبان في الماء. وللأطفال أقل من عامين، يتم وصف جرعة يومية قدرها 2 مرات 100 ملغ. وفي المقابل، يتم إعطاء الأطفال من عمر 6 إلى 14 سنة 200 ملغ مرتين يومياً في حالة تليّف كيسي – 200 مجم 3 مرات. يمكن تناول الدواء على شكل أقراص فوارة، كبسولات أو حبيبات.

يتناول البالغون 200 ملغ من الدواء 2-3 مرات يوميًا في أي شكل ممكن من أشكال الإطلاق.

ل العلاج بالهباء الجوي يتم رش 20 مل من محلول 10% في أجهزة الموجات فوق الصوتية، ويتم رش 6 مل من محلول 10% في الأجهزة ذات صمام التوزيع. استنشاق افعل كل يوم لمدة 15-20 دقيقة 2-4 مرات. في الحالات الحادة، يستمر العلاج من 5 إلى 10 أيام، وفي الحالات المزمنة - لمدة تصل إلى ستة أشهر.

مع قوي مُحلل للإفراز العمل يحتاج إلى أن تمتص سر وكذلك تقليل تكرار الاستخدام وجرعة الدواء.

جرعة مفرطة

في حالة تناول جرعة زائدة، يمكن أن يسبب الدواء الغثيان وآلام البطن والقيء.

Catad_tema أمراض الجهاز التنفسي - مقالات

اتجاهات واعدة للاستخدام السريري لـ N-acetylcysteine

في. دينجين
موسكو

في الممارسة السريرية، يستخدم N-acetylcysteine ​​​​(N-AC) تقليديا كدواء مقشع ومضاد للالتهابات. في السنوات الأخيرة، تم تحديد آليات جديدة لتأثيرات مضادات الأكسدة واستبدال الجلوتاثيون وإزالة السموم من N-AC. هذا جعل من الممكن استخدامه لعلاج التسمم (أسيتامينوفين، الرصاص، وما إلى ذلك)، والوقاية والعلاج من ارتفاع ضغط الدم الشرياني، وتصلب الشرايين، والتفاعلات السامة لإدارة عوامل التباين الإشعاعي والعلاج الكيميائي. في سجل التجارب السريرية الذي أنشأته منظمة الصحة العالمية، تمت دراسة فعالية N-AC بشكل رئيسي في اعتلال الكلية الناجم عن التباين، وجراحة القلب، وعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن، والتسمم، والسرطان، ومرض السكري.

تم استخدام N-acetylcysteine ​​​​(N-AC) في الممارسة السريرية لعدة عقود، وفي السنوات الأخيرة اتسع نطاق مؤشرات استخدامه، بالإضافة إلى المؤشرات التقليدية - كعقار مقشع ومضاد للالتهابات. - يتضمن اتجاهات جديدة مرتبطة بتأثيرات مضادات الأكسدة وإزالة السموم.

من بين التجارب السريرية لـ N-AC المسجلة في سجل منظمة الصحة العالمية، تم تخصيص ثلثها تقريبًا لاستخدام الدواء للوقاية من اعتلال الكلية الناجم عن التباين - CIN (انظر الجدول)، وذلك بشكل رئيسي أثناء العمليات الجراحية القلبية المختلفة والتلاعب بالشرايين المحيطية. ، بما في ذلك على خلفية الفشل الكلوي. يستخدم الدواء أيضًا في علاج الفشل الكلوي نفسه (10٪ من الدراسات)، سواء في مرحلة ما قبل غسيل الكلى أو أثناء غسيل الكلى. بشكل عام، تم تحديد الجوانب المتعلقة بأمراض الكلى في ما يقرب من نصف جميع الدراسات. فقط ثُمن الدراسات المسجلة في السجل مخصصة لاستخدام N-AC في أمراض الرئة، وبشكل أساسي لاستخدامه التقليدي في التهاب الشعب الهوائية؛ ويجري أيضًا اختبار الدواء لعلاج التهاب الأسناخ الليفي ولعلاج انقطاع النفس أثناء النوم. بالإضافة إلى ذلك، تتم دراسة إمكانية استخدام N-AC لمجموعة واسعة من حالات التسمم (ما مجموعه 16٪ من الدراسات)، في علاج الأورام والغدد الصماء والطب النفسي والتوليد والالتهابات.

طاولة اتجاهات التجارب السريرية لـ N-AC

موضوع البحث	ن (٪)
اعتلال الكلية الناجم عن التباين، بما في ذلك:	19 (32)
- تطعيم مجازة الشريان التاجي	4
- الوقاية من الفشل الكلوي الحاد	1
- الوقاية من الفشل الكلوي المزمن	1
- جراحة القلب، غير محددة	5
- قسطرة القلب	2
- تصوير الأوعية المحيطية	3
أمراض الرئة، بما في ذلك:	7 (12)
- التهاب الأسناخ الليفي	1
- انسداد رئوي مزمن	3
- توقف التنفس أثناء النوم	1
- التهاب شعبي	2
الفشل الكلوي المزمن	6 (10)
التسمم بالمخدرات، بما في ذلك:	5 (8)
- أسِيتامينُوفين	1
- مضادات مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA).	1
- أمينوغليكوزيدات	1
- الأدوية المضادة للسل	1
التسمم بمواد أخرى، بما في ذلك:	5 (8)
- الكحول	1
- جزيئات عادم الديزل	1
- الكوكايين	1
علم الأورام	4 (7)
السكري	4 (7)
الأمراض الوراثية	2 (3)
فشل الكبد الحاد	2 (3)
الطب النفسي	2 (3)
التوليد	2 (3)
الأوكسجين عالي الضغط	1 (2)
ملاريا	1 (2)
المجموع	59 (100)

يتم تبرير هذا النطاق الواسع من استخدام N-AC من خلال البيانات الفيزيولوجية المرضية الجديدة حول آليات عمل هذا الدواء.

آليات عمل جديدة لـ N-AC

N-AC هو مشتق من حمض الميثيونين الأميني الأساسي المحتوي على الكبريت، والذي يدخل في عدد من الأطعمة (على سبيل المثال، البروتين الحيواني والبقوليات). الوظيفة الرئيسية للميثيونين في الجسم هي أن يكون بمثابة المصدر الرئيسي لمجموعات السلفهيدريل التي تشكل السيستين. تقوم هذه المجموعات بتدمير أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والتي تسبب الكثير من الضرر. يدخل السيستين الخلايا عبر عدة ناقلات نشطة للغاية تعتمد على ATP؛ يوجد الكثير منها بشكل خاص في خلايا الكبد والأمعاء والنبيبات الكلوية (وبالتالي، عندما ينخفض ​​محتوى السيستين، فإن هذه الأعضاء هي أول من يعاني).

تبلغ احتياجات الجسم من الميثيونين عند البالغين الأصحاء 1.1 جم/اليوم، وتزداد عند الأطفال، وربما عند كبار السن. ومع ذلك، فإن أحد مشتقات الميثيونين، وهو الهوموسيستين، يعزز تطور تصلب الشرايين، لذا فإن زيادة المدخول اليومي من الميثيونين لدى كبار السن قد يكون غير مرغوب فيه.

في الوقت نفسه، يتم امتصاص N-AC جيدًا ويخترق الخلايا بسهولة (بعد الابتلاع، يظهر ما يقرب من 90٪ من المادة في الخلايا). النطاق العلاجي لـ N-AC واسع جدًا: في تجربة على الفئران، حتى 1000 ملغم / كغم من الدواء لم تسبب تأثيرات سامة (وهو ما يتوافق مع جرعة قدرها 70 جم / يوم لشخص يزن 70 كجم). إن إعطاء N-AC عن طريق الوريد للمتطوعين الأصحاء بجرعة 160 ملغم / كغم (11 جم / يوم لشخص يزن 70 كجم) أدى إلى انخفاض طفيف في محتوى عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين K، لكن تخثر الدم لم يضعف. ومع ذلك، لا ينصح بوصف N-AC للنزيف. في البيئات السريرية، أدى تناول جرعات عالية من الدواء بشكل رئيسي إلى اضطرابات الجهاز الهضمي، وفي حالات نادرة إلى ظهور الطفح الجلدي. كان الإعطاء عن طريق الوريد (بجرعات تصل إلى 150 ملغم / كغم على مدى 15 دقيقة) مصحوبًا بظهور الوذمة وعدم انتظام دقات القلب. في إحدى الملاحظات، عندما تم إعطاء الدواء عن طريق الخطأ بجرعة 2450 ملغم/كغم، حدثت نوبة صرع وتوفي المريض.

في سيتوبلازم الخلايا، يتم تصنيع الجلوتاثيون ثلاثي الببتيد من السيستين (أو N-AC)، والغلوتامات والجليسين، ويعتمد معدل هذه العملية بدقة على إمداد السيستين. محتوى الجلوتاثيون في الخلية أعلى بمئات المرات من السيستين. وهو أعلى في خلايا الكبد والأمعاء. يتم تصنيع الجلوتاثيون في السيتوبلازم، ونقله إلى العضيات ذات المستوى الأكثر نشاطًا من عمليات الأكسدة (وبالتالي تكوين ROS) - الميتوكوندريا - يتطلب أيضًا حاملًا ويستهلك ATP (الشكل 1). يخترق N-AC الميتوكوندريا بسهولة أكبر، لذا فإن فوائده تكون أكثر وضوحًا في الخلايا حيث تعمل أنظمة النقل تحت حمولة عالية وتتأثر في المقام الأول بالعمليات المرضية، على سبيل المثال في الخلايا الأنبوبية الكلوية.

أرز. 1. دور N-acetylcysteine ​​​​في تركيب الجلوتاثيون (GSH)

تتمثل الوظيفة الرئيسية للجلوتاثيون في تعطيل نشاط ROS في تفاعل التعافي، وعندما يتم تعطيله، يتطور الإجهاد التأكسدي المدمر للخلايا. إن عمليات اختزال/أكسدة الجلوتاثيون هي عمليات إنزيمية، وتتأثر بأنواع الأكسجين التفاعلية والعديد من المواد السامة ونقص السيلينيوم (الضروري لعمل إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز). يحتوي N-AC أيضًا على مجموعة SH وهو قادر على تعطيل نشاط ROS، لذا فإن استخدامه يوفر، بالإضافة إلى تعويض نقص الجلوتاثيون، تأثيرًا مباشرًا مضادًا للأكسدة (الشكل 2).

أرز. 2. آليات الإجهاد التأكسدي والتأثيرات الوقائية لـ N-acetylcysteine

ملحوظة. GSH/GSSH - الجلوتاثيون المخفض/المؤكسد؛ ROS - أنواع الأكسجين التفاعلية (H 2 0 2، O۫، 0 2 -)؛ MDA - malondialdehyde (منتج بيروكسيد الدهون)؛ LDL - البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة. Apo(a) - البروتين الشحمي أ؛ Lp(a) - البروتين الدهني أ؛ N0 - نيتروكسيد. RAAS - نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون. SNS - الجهاز العصبي الودي. آه - ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ↓ - القمع/التنشيط تحت تأثير N-AC.

يؤدي تعطيل تعطيل ROS إلى عواقب مختلفة.

على وجه الخصوص، فإنه يسبب بيروكسيد الدهون في الأغشية، ونتيجة لذلك يتم تدمير هذه الأغشية (وهذا ينتج المالونديالدهيد، الذي يمكن تحديد محتواه في البلازما والبول) وتموت الخلايا. هذه العمليات هي الأكثر أهمية بالنسبة للأنسجة ذات المحتوى الدهني العالي، مثل أنسجة المخ والكبد؛ وفي الوقت نفسه، تبين أن إدخال N-AC يقلل من تكوين المالونديالدهيد وتعيش الخلايا لفترة أطول.

يزداد التأثير الضار لأنواع الأكسجين التفاعلية إذا عملت مع عوامل ضارة أخرى، كما يحدث مع العديد من حالات التسمم، على سبيل المثال، المعادن الثقيلة (الرصاص والكادميوم والزرنيخ). كل هذه المعادن تسبب الإجهاد التأكسدي، والتعرض لها على المدى الطويل يؤدي إلى تكوين أورام الجلد والرئتين والكلى. لقد ثبت أن علاج N-AC يعزز التخلص منها بشكل أكثر نشاطًا، وفي التسمم الحاد بالكادميوم، كان N-AC مع ترياق محدد أكثر نشاطًا من الناحية الإحصائية بشكل ملحوظ من السيستين.

تحت تأثير ROS، تتأكسد البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) وترتبط بالبروتين السكري apo(a)، وتشكل البروتين الدهني (a)؛ تمتص البلاعم الموجودة في جدار الأوعية الدموية LDL المؤكسد والبروتين الدهني (أ)، مما يؤدي إلى تكوين لويحات تصلب الشرايين. لقد ثبت أن NAC يمنع أكسدة LDL، ويكسر روابط ثاني كبريتيد في جزيء البروتين الدهني (أ)، وبالتالي يكسره ويعطله. علاوة على ذلك، من بين جميع العناصر الغذائية، فإن N-AC هو الذي يساهم بشكل فعال في تقليل مستويات البروتين الدهني (أ)، مما يقلله بنسبة 70٪ تقريبًا. تجدر الإشارة إلى أن إدخال N-AC يساعد على زيادة مستويات NO. كل هذه الحقائق أصبحت أحد أسباب الدراسة النشطة لـ N-AC في أمراض القلب في السنوات الأخيرة.

التجارب السريرية واستخدام N-AC

يعتبر CIN السبب الثالث الأكثر شيوعًا للفشل الكلوي الحاد لدى المرضى في المستشفى، وتتضمن آلية تطوره كلاً من الضرر السام المباشر للخلايا الأنبوبية الكلوية وتضيق الأوعية الدموية العابر. تتطور هذه الآفة بشكل خاص أثناء التدخلات التاجية عن طريق الجلد أثناء احتشاء عضلة القلب الحاد. وهذا يجعل من المعقول تمامًا إجراء تجارب سريرية على N-AC في هذه الحالة. في دراسة استباقية للدواء أجريت على 354 مريضًا، خلال الـ 12 ساعة الأولى من تطور احتشاء عضلة القلب الناتج عن ارتفاع الجزء ST (متوسط ​​العمر 62 ± 12 عامًا؛ 80% رجال)، تم وصف N-AC كمعيار قياسي (600 مجم عن طريق الوريد) بلعة قبل التدخل و600 ملغ عن طريق الفم مرتين مرة واحدة يوميًا لمدة 48 ساعة، الجرعة الإجمالية – 3000 ملغ؛ العدد = 115) أو جرعة عالية (1200 ملغ بلعة في الوريد، ثم 1200 ملغ عن طريق الفم مرتين يوميًا في نفس الوقت، الجرعة الإجمالية – 6000 مجم ن = 118). تم توزيعهم عشوائيا على المرضى في المجموعة الضابطة (ن = 119) للعلاج الوهمي.

كان معدل الإصابة بـ CIN 19٪ بشكل عام؛ وكانت عوامل الخطر المستقلة هي معدل الترشيح الكبيبي الكلوي الأساسي ≥ 60 مل / دقيقة والكسر القذفي القلبي ≥ 40٪. كانت نسبة الأرجحية لتطوير CIN في المجموعة الضابطة مقارنة بمجموعات N-AC: 2.60 للمعيار (ع = 0.007) و 5.78 للجرعات العالية من الدواء (ع يظل مرض الانسداد المزمن بين المجالات التقليدية للتطبيق السريري لـ N - الرئتين AC (COPD). أجريت دراسة BRONCUS الكبيرة في أوروبا بين عامي 1997 و 2005، والتي شملت 523 مريضًا يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن المرتبط بالتدخين. تم توزيع المرضى عشوائيًا على N-AC 600 ملغ / يوم (ن = 256) أو دواء وهمي (ن) = 267). تم تحديد ديناميكيات الانخفاض في حجم الزفير القسري في ثانية واحدة (FEV1) وتواتر تفاقم المرض، وتم تقييم نوعية الحياة بالإضافة إلى ذلك. ترك معظم المرضى الدراسة قبل الأوان، والأسباب هي: لرفض العلاج كان عدم الامتثال لنظام الدواء وتطور الآثار الجانبية (في كثير من الأحيان في مجموعة العلاج الوهمي) بشكل عام، فإن تناول N-AC على المدى الطويل بجرعة 600 ملغ / يوم لم يغير ديناميكيات المرض. الانخفاض في FEV1 والقدرة الحيوية، ولم يؤثر على وتيرة تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن ونوعية حياة المرضى. كانت هناك اتجاهات نحو التأثير العلاجي للعلاج الدوائي في المرضى الذين لم يتناولوا المنشطات المستنشقة، فضلا عن انخفاض في شدة انتفاخ الرئة. لم تثبت الدراسات السابقة تأثيرًا مفيدًا لـ NAC في علاج تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن (بالإضافة إلى علاج الستيرويد وموسع القصبات الهوائية). ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه تم استخدام الدواء بجرعات منخفضة، وفي الاستراتيجية التي تم إصدارها مؤخرًا لتشخيص وعلاج والوقاية من مرض الانسداد الرئوي المزمن (GOLD، 2006)، تم تصنيف البيانات المتعلقة بفعالية N-AC كمجموعة أدلة. ب والتأكيد على فعاليته لدى المرضى الذين لا يتلقون الأدوية الستيرويدية المستنشقة.

في التهاب الحويصلات الهوائية الليفي مجهول السبب، المصحوب بالتهاب نشط في النسيج الخلالي للرئتين مع تنشيط إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية مما يؤدي إلى التليف، تمت دراسة استخدام N-AC في دراسة عشوائية كبيرة متعددة المراكز IFIGENIA (المجموعة الدولية للتليف الرئوي مجهول السبب تستكشف N-Acetylcysteine) أنا سنوي). شملت الدراسة 182 مريضاً يتلقون العلاج القياسي بالبريدنيزولون والأزاثيوبرين، الذين تم توزيعهم عشوائياً على N-AC 600 ملغ 3 مرات يومياً (ن = 92) أو دواء وهمي (ن = 90). بعد 12 شهرًا من العلاج بـ N-AC، كانت هناك زيادة كبيرة في القدرة الحيوية للرئتين بمقدار 0.18 لتر (مع فاصل ثقة 95% من 0.03 إلى 0.32)، أو بنسبة 9% (ع = 0.02)، وكذلك قدرة انتشار الرئتين بنسبة 0.75 مليمول / دقيقة / كيلو باسكال (فاصل الثقة 95٪ 0.27 إلى 1.23؛ ع = 0.0003) مقارنة مع الدواء الوهمي. أثناء المتابعة، لاحظ الباحثون عدم وجود فروق بين المجموعتين في معدل الوفيات.

فيما يتعلق بتطور التأثيرات غير المرغوب فيها، لم تلاحظ أيضًا فروق ذات دلالة إحصائية، باستثناء التأثير السمي النقوي للجرعات العالية من N-AC (ع = 0.03). في الوقت نفسه، يؤكد المؤلفون على أن القوة الإحصائية للدراسة لتقييم تأثير N-AC على نقاط النهاية السريرية كانت غير كافية، والتأثير المكتشف على مؤشرات تطور المرض يسمح لنا بالتوصية باستخدامه كجزء من العلاج المركب لـ التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب. تشبه متلازمة هيرمانسكي-بودلاك الوراثية النادرة سريريًا التهاب الأسناخ الليفي مجهول السبب؛ لعلاجه، تم اقتراح استخدام N-AC ليس كعلاج وحيد (والذي تبين أنه غير فعال)، ولكن كجزء من العلاج المركب. حاليًا، بدأت دراسة حول الجمع بين العلاج N-AC مع برافاستاتين، ولوسارتان، وزيليوتون، وإريثروميسين. يقترح مؤلفو الدراسة علاج التهاب الأسناخ الليفي باستخدام أنظمة دوائية متعددة المكونات، على غرار الطريقة التي يتم بها علاج السرطان.

يستخدم N-AC أيضًا للتسمم بمواد مختلفة: الباراسيتامول والباراكوات ورابع كلوريد الكربون والكلوروفورم وأول أكسيد الكربون والكحول الإيثيلي. وأيضا للحد من الآثار الجانبية لعدد من الأدوية (دوكسوروبيسين، حمض فالبرويك، إيفوسفاميد، سيسبلاتين). تم الحصول على الدليل الأكثر إقناعًا على فعالية NAC، والذي تم تأكيده في التجارب السريرية، فيما يتعلق بعلاج التسمم بالباراسيتامول. أثناء التسمم، يتم استقلاب الباراسيتامول بنسبة 90٪ في الكبد عن طريق نظام السيتوكروم P450، والذي يصاحب عمله تكوين كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية. تفعيل هذا النظام يؤدي إلى استنزاف سريع لاحتياطيات الجلوتاثيون في الكبد، مما يسبب التحلل الخلوي لخلايا الكبد. يقوم N-AC بتعطيل نشاط ROS، ويحفز تكوين الجلوتاثيون، وربما يستقلب الباراسيتامول مباشرة. وهذا قد يفسر الفعالية الأكبر للدواء عند تناوله خلال أول 8 ساعات بعد التسمم. يوصى بإعطاء الدواء بجرعة 140 مجم/كجم عن طريق الفم مرة واحدة، ثم 70 مجم/كجم عن طريق الفم كل 4 ساعات حتى 17 مرة، أو عن طريق الوريد حتى 2400 مجم/يوم. في الولايات المتحدة، لا يتم إعطاء N-AC عن طريق الوريد، على الرغم من أنه آمن وفعال.

بشكل عام، وجد التحليل التلوي لـ 46 تجربة سريرية خاضعة للتحكم الوهمي لـ NAC عن طريق الفم أنه كان له تأثير مفيد على مقاييس نتائج المريض و/أو جودة الحياة في ثلثي الدراسات. وهذا يتيح لنا أن نأمل أن يتوسع نطاق مجالات التطبيق السريري لـ N-acetylcysteine ​​بشكل كبير في السنوات القادمة.

الأدب
1. http://www.who.int/trialsearch
2. روز مرحاض. متطلبات الأحماض الأمينية للإنسان. نوتر ريف 197;34:307–09.
3. فان دي بول إم سي جي، ديجونج سي إتش سي، سوترز بي بي. النطاق المناسب للأحماض الأمينية والمؤشرات الحيوية المحتوية على الكبريت لزيادة فائضها: دروس من التغذية المعوية والتغذية الوريدية. J نوتر 200;136:1694S-1700S.
4. Passwater RA. N-Acetylcysteine ​​​​(NAC): عنصر غذائي قديم يجذب الأبحاث الجديدة. health.net/scr/Article.asp
5. Bonanomi L، Gazzaniga A. الدراسات السمية والحركية الدوائية والتمثيل الغذائي على الأسيتيل سيستئين. يورو جي ريسبير ديس 198؛ 61 (ملحق): 45-51.
6. كنودسن تي تي، ثورسن إس، جنسن إس إيه، وآخرون. تأثير التسريب الوريدي لـ N-acetylcysteine ​​​​على عوامل تخثر الدم في الأشخاص الأصحاء. جوت 200؛54:515–21.
7. كوبر م. الإيدز - العلاج الدوائي. أبحاث الأسيتيل سيستئين. CDC الإيدز الأسبوعية ص 4 (2 أكتوبر 1989).
8. Bailey B، Blais R، Letarte A. حالة الصرع بعد جرعة زائدة كبيرة من N-acetylcysteine ​​​​في الوريد مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة والوفاة. آن إيميرج ميد 200؛44:401–06.
9. نيل آر، يانغ بي، فيشتل جي، وآخرون. التأثيرات المؤكسدة لحمض دلتا أمينوليفولينيك (دلتا-ALA) على خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO). توكسيكول ليت 199؛91:169–78.
10. لين بي. المعادن السامة ومضادات الأكسدة: الجزء الثاني. دور مضادات الأكسدة في سمية الزرنيخ والكادميوم. ألترن ميد ريف 200;8(2):106–28.
11. Tandon SK، Prasad S، Singh S. Chelation في التسمم بالمعادن: تأثير السيستين أو Nacetyl Cysteine ​​​​على فعالية 2،3-dimercaptopro-pane-1-sulphonate في علاج سمية الكادميوم. J أبل توكسيكول 200؛ 22: 67–71.
12. موخين إن إيه، بالكاروف آي إم، شونيتشيف دي جي. وغيرها تشكيل ارتفاع ضغط الدم الشرياني في تلف الكلى tubulointerstitial اليورات. الأرشيف العلاجي. 1999. رقم 6. ص 23-27.
13. ستالينهوف AFH، وآخرون. ن-أسيتيل سيستئين والبروتين الدهني. لانسيت 199؛337:491.
14. مارينزي جي، أسانيلي إي، مارانا آي، وآخرون. N-Acetylcysteine ​​​​واعتلال الكلية الناجم عن التباين في رأب الأوعية الأولي. N Engl J Med 200;354:2773–82.
15. ديكرامير إم، روتن فان مولكين إم، ديخويج-زن بي إن آر، وآخرون. آثار N-acetylcysteine ​​​​على النتائج في مرض الانسداد الرئوي المزمن (التهاب الشعب الهوائية العشوائي في دراسة تكلفة المنفعة NAC، BRONCUS): تجربة عشوائية تم اختبارها باستخدام الدواء الوهمي. لانسيت 200؛365:1552–60.
16. بلاك بي إن، مورغان داي A، ماكميلان تي إي، وآخرون. تجربة عشوائية محكومة لـ N-acetylcysteine ​​​​لعلاج التفاقم الحاد لمرض الانسداد الرئوي المزمن. بي إم سي بلم ميد 200؛4:13.
17. ديميدتس م، وآخرون. جرعة عالية من الأسيتيل سيستئين في التليف الرئوي مجهول السبب. N Engl J Med 200;353:2229–42.
18. دراسة تجريبية لنظام متعدد الأدوية لعلاج التليف الرئوي الحاد في متلازمة هيرمانسكي بودلاك. معرف ClinicalTrials.gov: NCT00467831.
19. بولين آر إيه، ديتمار إم إف. أسرار طب الأطفال، الطبعة الثالثة. هانلي وبلفوس. 2001;5:119.
20. أتكوريا كيه آر، مانتوفانيا جي جيه، هيرزينبيرجا إل إيه، هيرزنبرج إل إيه. N-Acetylcysteine ​​​​هو ترياق آمن لنقص السيستين / الجلوتاثيون. كور أوبين فارماكول 200؛7(4):355-59.