مراحل تطور الدواء. المراحل الرئيسية لإنتاج الدواء مراحل تطوير الدواء
3. حول إنشاء أدوية جديدة
3. حول إنشاء أدوية جديدة
يتميز التقدم في علم الصيدلة بالبحث المستمر وإنشاء أدوية جديدة وأكثر نشاطًا وفعالية أدوية آمنة. يتم عرض مسارهم من مركب كيميائي إلى دواء في المخطط 1.1.
في مؤخرافي الحصول على جديد الأدويةأصبحت ذات أهمية متزايدة بحث أساسي. وهي لا تتعلق فقط بالكيمياء (الكيمياء النظرية، الكيمياء الفيزيائيةوما إلى ذلك)، ولكن أيضًا مشاكل بيولوجية بحتة. بدأت نجاحات البيولوجيا الجزيئية، وعلم الوراثة الجزيئية، وعلم الصيدلة الجزيئية في التأثير بشكل كبير على هذا الجانب التطبيقي من علم الصيدلة مثل إنشاء أدوية جديدة. في الواقع، اكتشاف العديد من الروابط الداخلية، والمرسلات الثانوية، والمستقبلات قبل المشبكي، والمعدلات العصبية، وعزل المستقبلات الفردية، وتطوير طرق لدراسة وظيفة القنوات الأيونية وربط المواد بالمستقبلات، والتقدم في الهندسة الوراثية، وما إلى ذلك. - كل هذا لعب دورا حاسما في تحديد الأكثر اتجاهات واعدةتصميم الأدوية الجديدة.
الأهمية الكبيرة لأبحاث الديناميكية الدوائية في حل المشكلات التطبيقية الصيدلة الحديثةبديهي. وهكذا فإن اكتشاف آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية قد أحدث تغييرًا جذريًا في طريقة البحث عن هذه الأدوية وتقييمها. يرتبط الاتجاه الجديد في علم الصيدلة بالعزلة والبحث المكثف والتنفيذ الممارسة الطبيةالبروستاجلاندين. كان اكتشاف نظام البروستاسيكلين-ثرومبوكسان أمرًا خطيرًا الأساس العلميللبحث المستهدف و تطبيق عمليعوامل مضادة للصفيحات. حفز إطلاق الإنكيفالين والإندورفين الأبحاث حول تخليق ودراسة الببتيدات الأفيونية ذات الطيف المختلف من عمل المستقبلات. أدى إنشاء دور مضخة البروتون في إفراز حمض الهيدروكلوريك من المعدة إلى إنشاء أدوية غير معروفة سابقًا - مثبطات مضخة البروتون. سمح باكتشاف عامل الاسترخاء البطاني (NO).
المخطط 1.1.تسلسل إنشاء وإدخال الأدوية.
ملحوظة. وزارة الصحة في الاتحاد الروسي - وزارة الصحة في الاتحاد الروسي.
شرح الآلية تأثير موسع للأوعية الدمويةمقلدات الكولين م. كما ساهمت هذه الأعمال في توضيح آلية تأثير النتروجليسرين ونيتروبروسيد الصوديوم الموسع للأوعية الدموية، وهو أمر مهم لمزيد من البحث عن فسيولوجية جديدة. المركبات النشطة. أتاحت دراسة آليات انحلال الفيبرين إنشاء مادة تحلل الفبرين ذات قيمة انتقائية - منشط أنسجة البروفيبرينوليسين. ويمكن إعطاء العديد من هذه الأمثلة.
يبدأ تصنيع الأدوية عادة بالأبحاث التي يجريها الكيميائيون والصيادلة، الذين يشكل تعاونهم الإبداعي الأساس "لتصميم" الأدوية الجديدة.
يتطور البحث عن أدوية جديدة في الاتجاهات التالية.
أنا. التركيب الكيميائي للأدويةأ. التوليف الموجه:
1) تكاثر العناصر الغذائية.
2) إنشاء مضادات الأيض.
3) تعديل جزيئات المركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف؛
4) دراسة هيكل الركيزة التي يتفاعل معها الدواء؛
5) مزيج من شظايا هياكل مركبين مع الخصائص اللازمة؛
6) التوليف على أساس دراسة التحولات الكيميائية للمواد في الجسم (الأدوية الأولية؛ العوامل التي تؤثر على آليات التحول الحيوي للمواد).
ب. الطريقة التجريبية:
1) الاكتشافات العشوائية؛
2) الفرز.
ثانيا. الحصول على الأدوية من المواد الخام الطبية وعزل المواد الفردية:
1) الأصل الحيواني؛
2) الأصل النباتي.
3) من المعادن.
ثالثا.عزل المواد الطبية التي هي نتاج النشاط الحيوي للفطريات والكائنات الحية الدقيقة. التكنولوجيا الحيوية (الهندسة الخلوية والوراثية)
كما سبق ذكره، يتم الحصول على المخدرات حاليا بشكل رئيسي من خلال التوليف الكيميائي. إحدى الطرق المهمة للتوليف الموجه هي استنساخ العناصر الغذائية،تتشكل في الكائنات الحية . على سبيل المثال، الأدرينالين، النورإبينفرين، γ -حمض أمينوبوتيريكوالبروستاجلاندين وعدد من الهرمونات وغيرها من المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية.
البحث عن مضادات الأيض (مضادات المستقلبات الطبيعية) أدت أيضًا إلى تطوير أدوية جديدة. مبدأ إنشاء مضادات الأيض هو تخليق نظائرها الهيكلية للأيضات الطبيعية التي لها تأثير معاكس للأيضات. على سبيل المثال، تتشابه العوامل المضادة للبكتيريا السلفوناميدات في تركيبها مع حمض بارا أمينوبنزويك (انظر أدناه)، وهو ضروري لحياة الكائنات الحية الدقيقة، وهو مضاد مستقلباته. من خلال تغيير بنية شظايا جزيء الأسيتيل كولين، من الممكن أيضًا الحصول على مضاداته. أقل
يتم إعطاء هيكل الأسيتيل كولين وخصمه، هيجرونيوم حاصرات العقدة. وفي كلتا الحالتين، هناك تشابه بنيوي واضح في كل زوج من المركبات.
إحدى الطرق الأكثر شيوعًا للعثور على أدوية جديدة هي التعديل الكيميائي للمركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف.وتتمثل المهمة الرئيسية لمثل هذا البحث في إنشاء أدوية جديدة (أكثر نشاطا وأقل سمية)، والتي تقارن بشكل إيجابي مع الأدوية المعروفة بالفعل. يمكن أن تكون المركبات الأولية عبارة عن مواد نباتية طبيعية (الشكل I.8) وأصل حيواني، بالإضافة إلى مواد اصطناعية. وهكذا، على أساس الهيدروكورتيزون الذي تنتجه قشرة الغدة الكظرية، تم تصنيع العديد من الجلايكورتيكويدات الأكثر نشاطًا بشكل ملحوظ، والتي لها تأثير أقل على استقلاب الماء والملح من نموذجها الأولي. تُعرف المئات من مركبات السلفوناميدات والباربيتورات والمركبات الأخرى المُصنَّعة، والتي تم إدخال المواد الفردية منها فقط في الممارسة الطبية، والتي يوفر هيكلها الخصائص العلاجية اللازمة. تهدف مثل هذه الدراسات لسلسلة من المركبات أيضًا إلى حل إحدى المشكلات الرئيسية في علم الصيدلة - توضيح العلاقة بين التركيب الكيميائي للمواد وخصائصها. الخصائص الفيزيائية والكيميائيةوالنشاط البيولوجي. إنشاء مثل هذه الأنماط يسمح بتوليف الأدوية بشكل أكثر استهدافًا. في هذه الحالة، من المهم معرفة المجموعات الكيميائية والسمات الهيكلية التي تحدد التأثيرات الرئيسية للمواد قيد الدراسة.
في السنوات الأخيرة، ظهرت أساليب جديدة للخلق الأدوية. الأساس ليس المادة الفعالة بيولوجيا، كما كان يحدث سابقا، ولكن الركيزة التي تتفاعل معها (المستقبل، الإنزيم، وما إلى ذلك). لمثل هذه الدراسات، هناك حاجة إلى البيانات الأكثر تفصيلاً حول البنية ثلاثية الأبعاد لتلك الجزيئات الكبيرة التي تمثل "الهدف" الرئيسي للدواء. يوجد حاليًا بنك لمثل هذه البيانات، بما في ذلك عدد كبير من الإنزيمات والأحماض النووية. وقد ساهم عدد من العوامل في التقدم في هذا الاتجاه. في البداية، تم تحسين تحليل حيود الأشعة السينية، وتم تطوير التحليل الطيفي على أساس الرنين المغناطيسي النووي. فتحت الطريقة الأخيرة إمكانيات جديدة بشكل أساسي، لأنها مكنت من إنشاء بنية ثلاثية الأبعاد للمواد في المحلول، أي. في حالة غير بلورية. وهناك نقطة أخرى مهمة وهي أنه بمساعدة الهندسة الوراثية، كان من الممكن الحصول على كمية كافية من الركائز للدراسات الكيميائية والفيزيائية والكيميائية التفصيلية.
وباستخدام البيانات المتاحة عن خصائص العديد من الجزيئات الكبيرة، من الممكن محاكاة بنيتها باستخدام أجهزة الكمبيوتر. وهذا يعطي فكرة واضحة عن هندسة ليس فقط الجزيء بأكمله، ولكن أيضًا مراكزه النشطة التي تتفاعل مع الروابط. تتم دراسة ملامح التضاريس السطحية
أرز. I.8.(I-IV) الحصول على الأدوية من المواد النباتية وإنشاء بدائلها الاصطناعية (على سبيل المثال الأدوية المشابهة للكورار).
أنا.أصله من عدد من النباتات أمريكا الجنوبيةقام الهنود بعزل سم السهم - الكورار، الذي يسبب الشلل العضلات الهيكلية.
أ، ب - النباتات التي يتم الحصول عليها من الكورار؛الخامس - أوعية اليقطين المجففة مع أدوات الصيد الهندية والكوراري؛ز - الصيد بالكوار. وضع الهنود سهامًا خفيفة صغيرة ذات نقاط مدهونة بالكوار في أنابيب طويلة (بنادق النفخ) ؛ مع الزفير النشط، أرسل الصياد سهما إلى الهدف؛ تم امتصاص الكورار من النقطة التي ضرب فيها السهم، وحدث شلل في العضلات، وأصبح الحيوان فريسة للصيادين.
ثانيا.في عام 1935 تم تأسيسها التركيب الكيميائيأحد قلويدات الكورار الرئيسية هو توبوكورارين.
ثالثا.في الطب ، بدأ استخدام الكورار المنقى الذي يحتوي على خليط من القلويدات (أدوية كورارين ، إنكوسترين) في عام 1942. ثم بدأوا في استخدام محلول كلوريد توبوكورارين القلوي (يُعرف الدواء أيضًا باسم "توبارين"). يستخدم كلوريد توبوكورارين لاسترخاء العضلات الهيكلية أثناء العمليات الجراحية.
رابعا.وفي وقت لاحق، تم الحصول على العديد من الأدوية الاصطناعية الشبيهة بالكورار. عند إنشائها، انطلقنا من بنية كلوريد توبوكورارين، الذي يحتوي على مركزين كاتيونيين (N+ - N+)، يقعان على مسافة معينة من بعضهما البعض.
الركيزة وطبيعة عناصرها الهيكلية و الأنواع الممكنةالتفاعل بين الذرات مع المواد الداخلية أو المواد الغريبة الحيوية. على الجانب الآخر، النمذجة الحاسوبيةالجزيئات، واستخدام النظم الرسومية وما يتصل بها أساليب إحصائيةتجعل من الممكن الحصول على صورة كاملة إلى حد ما عن البنية ثلاثية الأبعاد للمواد الدوائية وتوزيع مجالاتها الإلكترونية. هذه معلومات موجزة عن الفسيولوجية المواد الفعالةآه والركيزة يجب أن تسهل التصميم الفعال للروابط المحتملة ذات التكامل والتقارب العالي. حتى الآن، لم يكن من الممكن إلا أن نحلم بمثل هذه الفرص، لكنها أصبحت الآن حقيقة واقعة.
تفتح الهندسة الوراثية فرصًا إضافية لدراسة أهمية مكونات المستقبلات الفردية لارتباطها المحدد بالناهضات أو الخصوم. تتيح هذه الطرق إنشاء مجمعات تحتوي على وحدات فرعية مستقبلية فردية، أو ركائز بدون مواقع ربط ليجند مفترضة، أو هياكل بروتينية ذات تركيبة معطلة أو تسلسل أحماض أمينية، وما إلى ذلك.
ليس هناك شك في أننا على عتبة تغييرات جوهرية في تكتيكات إنتاج أدوية جديدة.
إن إمكانية إنشاء أدوية جديدة تجذب الانتباه بناءً على دراسة تحولاتها الكيميائية في الجسم.هذه الدراسات تتطور في اتجاهين. الاتجاه الأول يتعلق بإنشاء ما يسمى بالعقاقير الأولية. وهي إما عبارة عن مجمعات "مادة حاملة - مادة فعالة" أو سلائف حيوية.
عند إنشاء مجمعات "مادة حاملة للمادة الفعالة"، يُقصد في أغلب الأحيان النقل الموجه. عادة ما ترتبط "المادة الحاملة" بالمادة الفعالة من خلال روابط تساهمية. يتم إطلاق المركب النشط تحت تأثير الإنزيمات المناسبة في موقع عمل المادة. ومن المرغوب فيه أن يتم التعرف على الناقل بواسطة الخلية المستهدفة. في هذه الحالة، يمكن تحقيق انتقائية كبيرة للعمل.
وظيفة الناقلات يمكن أن تؤديها البروتينات والببتيدات والمركبات الأخرى. على سبيل المثال، من الممكن الحصول على أجسام مضادة وحيدة النسيلة لمستضدات معينة من ظهارة الغدة الثديية. ومن الواضح أن هذه الأجسام المضادة الحاملة، بالاشتراك مع الأدوية المضادة للورم الأرومي، يمكن اختبارها في علاج سرطان الثدي المنتشر. من بين الهرمونات الببتيدية، يعد الميلانوتروبين β، الذي تتعرف عليه خلايا سرطان الجلد الخبيثة، ذا أهمية كحامل. يمكن أن تتفاعل البروتينات السكرية بشكل انتقائي تمامًا مع خلايا الكبد وبعض خلايا سرطان الكبد.
لوحظ توسع انتقائي لأوعية الكلى باستخدام γ-glutamyl-DOPA، الذي يخضع لتحولات أيضية في الكلى مما يؤدي إلى إطلاق الدوبامين.
في بعض الأحيان تُستخدم "المواد الحاملة" لنقل الأدوية عبر الأغشية البيولوجية. ومن المعروف أن الأمبيسلين يمتص بشكل سيء من الأمعاء (حوالي 40٪). يتم امتصاص دواءه الأولي المحب للدهون، الباكامبيسيلين، من السبيل الهضميبنسبة 98-99%. الباكامبيسيلين نفسه غير نشط. يتجلى النشاط المضاد للميكروبات فقط عندما ينشق الأمبيسلين بواسطة الاستريزات في مصل الدم.
لتسهيل المرور من خلالها الحواجز البيولوجيةوعادة ما تستخدم المركبات المحبة للدهون. بالإضافة إلى المثال المذكور بالفعل، يمكننا أن نذكر حمض γ-أمينوبوتيريك سيتيل إستر (GABA)، والذي، على عكس GABA، يخترق أنسجة المخ بسهولة. يمر استر ديبيفالين الخامل دوائيًا للأدرينالين جيدًا عبر قرنية العين. في أنسجة العين، تخضع للتحلل المائي الأنزيمي، مما يؤدي إلى التكوين المحلي للأدرينالين. في هذا الصدد، كان إستر ديبيفالين للإبينفرين، المسمى ديبيفيفرين، فعالاً في علاج الجلوكوما.
نوع آخر من الأدوية الأولية يسمى السلائف الحيوية (أو السلائف الأيضية). على عكس مركب "المادة الحاملة للمادة الفعالة"، الذي يعتمد على الاتصال المؤقت لكلا المكونين، فإن السلائف الحيوية هي مادة جديدة مادة كيميائية. ويتكون منه في الجسم مركب آخر - مستقلب وهو المادة الفعالة. ومن المعروف جيدا أن هناك أمثلة على تكوين المستقلبات النشطة في الجسم (برونتوسيل-سلفانيلاميد، إيميبرامين-ديسميثيليميبرامين، L-دوبا-دوبامين، وما إلى ذلك). وعلى نفس المبدأ تم تصنيعه برو-2-رام,والتي، على عكس 2-ذاكرة الوصول العشوائييخترق جيدًا الجهاز العصبي المركزي، حيث يتم إطلاق المنشط النشط للأسيتيل كولينستراز 2-RAM.
بالإضافة إلى زيادة انتقائية العمل، وزيادة محبة الدهون، وبالتالي التوافر البيولوجي، يمكن استخدام العقاقير الأولية
لإنشاء أدوية قابلة للذوبان في الماء (ل رقابة أبوية) ، وكذلك للقضاء على الخصائص الحسية والفيزيائية والكيميائية غير المرغوب فيها.
أما الاتجاه الثاني، الذي يعتمد على دراسة التحول الحيوي للمواد، فيتضمن دراسة آليات تحولاتها الكيميائية. معرفة العمليات الأنزيمية التي تضمن استقلاب المواد تجعل من الممكن إنشاء أدوية تغير نشاط الإنزيمات. على سبيل المثال، تم تصنيع مثبطات الأسيتيل كولينستراز (البروزرين وغيره أدوية مضادات الكولينستراز)، مما يعزز ويطيل عمل الوسيط الطبيعي أستيل كولين. تم أيضًا الحصول على مثبطات إنزيم MAO، الذي يشارك في تعطيل نشاط النورإبينفرين والدوبامين والسيروتونين (بما في ذلك نيالاميد المضاد للاكتئاب، وما إلى ذلك). من المعروف أن المواد تحفز (تقوي) تخليق الإنزيمات المشاركة في عمليات إزالة السموم مركبات كيميائية(على سبيل المثال الفينوباربيتال).
بالإضافة إلى التوليف الموجه، لا يزال الطريق التجريبي للحصول على الأدوية يحتفظ بأهمية معينة. تم إدخال عدد من الأدوية في الممارسة الطبية نتيجة لاكتشافاتها بالصدفة. وهكذا، فإن الانخفاض في مستويات السكر في الدم، الذي تم العثور عليه عند استخدام السلفوناميدات، أدى إلى تخليق مشتقاتها ذات خصائص سكر الدم الواضحة. الآن يتم استخدامها على نطاق واسع في علاج مرض السكري (البوتاميد والأدوية المماثلة). كما تم اكتشاف تأثير التيتورام (antabuse)، المستخدم في علاج إدمان الكحول، بالصدفة فيما يتعلق باستخدامه الصناعي في صناعة المطاط.
أحد أنواع البحث التجريبي هو الفحص 1. في هذه الحالة، يتم اختبار أي مركبات كيميائية قد تكون مخصصة أيضًا لأغراض غير طبية للنشاط البيولوجي باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات. يعد الفحص طريقة كثيفة العمالة وغير فعالة للبحث التجريبي عن المواد الطبية. ومع ذلك، في بعض الأحيان لا يمكن تجنب ذلك، خاصة إذا كانت هناك فئة جديدة من المركبات الكيميائية قيد الدراسة، والتي يصعب التنبؤ بخصائصها بناءً على بنيتها.
في ترسانة الأدوية بالإضافة إلى المخدرات الاصطناعية، تحتل مكانا هاما الاستعدادات والمواد الفردية من المواد الخام الطبية(الأصل النباتي والحيواني والمعدني؛ الجدول I.2). وبهذه الطريقة، تم الحصول على العديد من الأدوية المستخدمة على نطاق واسع ليس فقط في شكل مستحضرات أكثر أو أقل نقاوة (جالينيك، نوفوجالين، أدوية عضوية)، ولكن أيضًا في شكل مركبات كيميائية فردية (قلويدات 2، جليكوسيدات 3). وهكذا يتم عزل قلويدات المورفين والكودايين والبابافيرين من الأفيون، والريسربين من الراولفيا السربنتين، والجليكوسيدات القلبية ديجيتوكسين والديجوكسين من الديجيتاليس، كما يتم عزل الهرمونات من عدد من الغدد الصماء.
1 من الانجليزية الى الشاشة- نخل.
2 القلويدات هي مركبات عضوية نيتروجينية توجد بشكل رئيسي في النباتات. القلويدات الحرة هي قواعد [ومن هنا جاء اسم القلويدات: القيلي(عربي) - قلوي، معرف com لهذا التطبيق هو com.eidos(يونانية) - عرض]. وعادة ما توجد في النباتات على شكل أملاح. العديد من القلويدات لها نشاط بيولوجي مرتفع (المورفين، الأتروبين، البيلوكاربين، النيكوتين، وما إلى ذلك).
3 الجليكوسيدات هي مجموعة من المركبات العضوية ذات الأصل النباتي والتي تتحلل عند تعرضها للإنزيمات أو الأحماض الموجودة على السكر، أو الجليكون (من الكلمة اليونانية. com.glykys- الحلو)، والجزء غير السكر، أو أجليكون. يتم استخدام عدد من الجليكوسيدات كأدوية (الستروفانثين والديجوكسين وما إلى ذلك).
الجدول I.2.الاستعدادات من أصل طبيعي
بعض الأدوية هي نفايات الفطريات والكائنات الحية الدقيقة.
أدى التطور الناجح لهذا المسار إلى إنشاء طرق حديثة التكنولوجيا الحيوية,إرساء الأساس لإنشاء جيل جديد من الأدوية. تشهد صناعة الأدوية بالفعل تغييرات كبيرة، ومن المتوقع حدوث تغييرات جذرية في المستقبل القريب. ويرجع ذلك إلى التطور السريع للتكنولوجيا الحيوية. من حيث المبدأ، كانت التكنولوجيا الحيوية معروفة لفترة طويلة. بالفعل في الأربعينيات من القرن العشرين. بدأ إنتاج البنسلين عن طريق التخمير من ثقافة أنواع معينة من فطر البنسليوم. كما تم استخدام هذه التكنولوجيا في التخليق الحيوي للمضادات الحيوية الأخرى. ومع ذلك، في منتصف السبعينيات، كانت هناك قفزة حادة في تطوير التكنولوجيا الحيوية. ويرجع ذلك إلى اكتشافين رئيسيين: تطور تقنية الورم الهجين (هندسة الخلايا) وطريقة الحمض النووي المؤتلف (الهندسة الوراثية)، والتي حددت مدى تقدم التكنولوجيا الحيوية الحديثة.
التكنولوجيا الحيوية هي مجال متعدد التخصصات يشمل البيولوجيا الجزيئية، بما في ذلك علم الوراثة الجزيئيةوعلم المناعة ومختلف مجالات الكيمياء وعدد من التخصصات التقنية. المحتوى الرئيسي للتكنولوجيا الحيوية هو استخدام النظم والعمليات البيولوجية في الصناعة. عادة، يتم استخدام الكائنات الحية الدقيقة، ومزارع الخلايا، والأنسجة النباتية والحيوانية للحصول على المركبات اللازمة.
واستنادا إلى التكنولوجيا الحيوية، تم إنشاء العشرات من الأدوية الجديدة. وهكذا تم الحصول على الأنسولين البشري. هرمون النمو الانترفيرون. انترلوكين -2؛ عوامل النمو التي تنظم تكون الدم - إريثروبويتين، فيلغراستيم، مولغراموستيم. ليبيرودين مضاد للتخثر (نسخة مؤتلفة من هيرودين) ؛ يوروكيناز الفيبرين. منشط الأنسجة من بروفيبرينوليسين ألتيبلاز. الأدوية المضادة لسرطان الدم L-asparaginase وغيرها الكثير.
من الأمور ذات الأهمية الكبيرة أيضًا الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي يمكن استخدامها في علاج الأورام (على سبيل المثال، دواء هذه المجموعة، تراستوزوماب، فعال ضد سرطان الثدي، وريتوكسيماب، ضد الورم الحبيبي اللمفي). تشتمل مجموعة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أيضًا على العامل المضاد للصفيحات abciximab. بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة كمضادات، خاصة في حالة التسمم بالديجوكسين وغيره من جليكوسيدات القلب. يتم تسويق أحد هذه الترياق تحت الاسم الديجوكسين المناعي (ديجيبيند).
من الواضح تمامًا أن دور وآفاق التكنولوجيا الحيوية فيما يتعلق بإنتاج أجيال جديدة من الأدوية كبيرة جدًا.
في الدراسة الدوائية للأدوية المحتملة، تتم دراسة الديناميكيات الدوائية للمواد بالتفصيل: نشاطها المحدد، ومدة تأثيرها، وآلية وتوطين العمل. أحد الجوانب المهمة للدراسة هو الحرائك الدوائية للمواد: الامتصاص والتوزيع والتحول في الجسم، وكذلك طرق التخلص منها. يتم إيلاء اهتمام خاص للآثار الجانبية وسمية الجرعة الواحدة و الاستخدام على المدى الطويل، المسخية، السرطنة، الطفرات. من الضروري مقارنة المواد الجديدة مع الأدوية المعروفة من نفس المجموعات. في التقييم الدوائي للمركبات، يتم استخدام مجموعة متنوعة من طرق البحث الفسيولوجية والكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية والمورفولوجية وغيرها من طرق البحث.
من الأهمية بمكان دراسة فعالية المواد في الحالات المرضية المقابلة (العلاج الدوائي التجريبي). وبالتالي، يتم اختبار التأثير العلاجي للمواد المضادة للميكروبات على الحيوانات المصابة بمسببات الأمراض لبعض أنواع العدوى، والأدوية المضادة للورم الأرومي - على الحيوانات المصابة بأورام تجريبية وعفوية. بالإضافة إلى ذلك، من المستحسن الحصول على معلومات حول خصوصيات عمل المواد على خلفية تلك الحالات المرضيةالحالات التي يمكن استخدامها فيها (على سبيل المثال، تصلب الشرايين، واحتشاء عضلة القلب، والالتهاب). هذا الاتجاه، كما سبقت الإشارة، كان يسمى "علم الصيدلة المرضية". لسوء الحظ، نادراً ما تتوافق النماذج التجريبية الموجودة بشكل كامل مع ما يتم ملاحظته في العيادة. ومع ذلك، فإنها تقلد إلى حد ما الشروط التي يتم بموجبها وصف الأدوية، وبالتالي تجعل الصيدلة التجريبية أقرب إلى الطب العملي.
يتم إحالة نتائج دراسة المواد الواعدة كأدوية إلى اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي والتي تضم خبراء تخصصات مختلفة(الصيادلة والأطباء بشكل رئيسي). وإذا رأت اللجنة الدوائية أن الدراسات التجريبية التي تم إجراؤها شاملة، يتم تحويل المركب المقترح إلى العيادات التي لديها الخبرة اللازمة في دراسة المواد الطبية. هذا جدا مرحلة مهمةلأن الأطباء لهم الكلمة الأخيرة في تقييم الأدوية الجديدة. يتم إعطاء دور كبير في هذه الدراسات لعلماء الصيدلة السريريين، ومهمتهم الرئيسية هي دراسة سريريةالحركية الدوائية والديناميكا الدوائية للمواد الطبية، بما في ذلك الأدوية الجديدة، وعلى هذا الأساس تطوير الطرق الأكثر فعالية وغير ضارة لاستخدامها.
في تجربة سريريةيجب أن تستند الأدوية الجديدة إلى عدد من المبادئ (الجدول 3.I). بادئ ذي بدء، يجب دراستها على عدد كبير من المرضى. في العديد من البلدان، غالبًا ما يسبق ذلك إجراء اختبار على الأشخاص الأصحاء (المتطوعين). من المهم جدًا مقارنة كل مادة جديدة بمادة جيدة المخدرات المعروفةنفس المجموعة (على سبيل المثال،
الجدول I.3.مبادئ تجربة سريريةالأدوية الجديدة (الدوائية الفعالية العلاجيةوالآثار الجانبية والسامة)
المسكنات الأفيونية - مع المورفين، جليكوسيدات القلب - مع جليكوسيدات الستروفانثين والديجيتاليس). يجب أن يكون الدواء الجديد مختلفًا عن الأدوية الموجودة للأفضل.
عند اختبار المواد سريريًا، من الضروري استخدام طرق موضوعية لتحديد التأثيرات الملحوظة. تعد الدراسة الشاملة باستخدام مجموعة كبيرة من التقنيات المناسبة متطلبًا آخر للتجارب السريرية للمواد الدوائية.
في الحالات التي يمكن أن يلعب فيها عنصر الإيحاء (الاقتراح) دورا هاما في فعالية المواد، يتم استخدام الأدوية الوهمية: 1 - أشكال جرعات التي مظهروالرائحة والطعم وغيرها من الخصائص تحاكي الدواء المتناول ولكنها لا تحتوي عليه مادة طبية(تتكون فقط من مواد تشكيل غير مبالية). في "التحكم الأعمى"، يتم تبديل الدواء والدواء الوهمي بتسلسل غير معروف للمريض. فقط الطبيب المعالج يعرف متى يتناول المريض دواءً وهمياً. وفي حالة "التحكم المزدوج التعمية"، يتم إبلاغ طرف ثالث (رئيس القسم أو طبيب آخر) بذلك. يسمح مبدأ دراسة المواد بإجراء تقييم موضوعي خاص لتأثيرها، لأنه في عدد من الحالات المرضية (على سبيل المثال، مع بعض الألم)، يمكن أن يعطي الدواء الوهمي تأثير إيجابيفي نسبة كبيرة من المرضى.
موثوقية البيانات التي تم الحصول عليها طرق مختلفة، يجب التأكد إحصائيا.
أحد العناصر المهمة في البحث السريري للأدوية الجديدة هو الالتزام بالمبادئ الأخلاقية. على سبيل المثال، موافقة المرضى مطلوبة لإدراجها في برنامج معين لدراسة دواء جديد. لا ينبغي إجراء الاختبارات على الأطفال والنساء الحوامل والمرضى الذين يعانون من مرض عقلي. يتم استبعاد استخدام الدواء الوهمي إذا كان المرض يهدد الحياة. ومع ذلك، فإن حل هذه المشكلات ليس بالأمر السهل دائمًا، لأنه من مصلحة المرضى في بعض الأحيان يكون من الضروري تحمل بعض المخاطر. لحل هذه المشاكل، هناك لجان أخلاقية خاصة
1 من اللات. placeo- سوف يعجبني.
مراجعة الجوانب ذات الصلة عند اختبار الأدوية الجديدة.
في معظم البلدان، تمر التجارب السريرية للأدوية الجديدة عادة بأربع مراحل.
المرحلة الأولى.أجريت على مجموعة صغيرة من المتطوعين الأصحاء. يتم تحديد الجرعات المثالية التي تسبب التأثير المطلوب. من المستحسن أيضًا إجراء دراسات حركية الدواء المتعلقة بامتصاص المواد ونصف عمرها والتمثيل الغذائي. من المستحسن أن يتم إجراء مثل هذه الدراسات من قبل الصيدلة السريرية.
المرحلة الثانية.يتم إجراؤها على عدد صغير من المرضى (عادة ما يصل إلى 100-200) المصابين بالمرض المقترح علاجه هذا الدواء. تتم دراسة الديناميكيات الدوائية (بما في ذلك العلاج الوهمي) والحركية الدوائية للمواد بالتفصيل والناشئة آثار جانبية. يوصى بإجراء هذه المرحلة من الاختبار في المراكز السريرية المتخصصة.
المرحلة الثالثة.تجربة سريرية (عشوائية 1 محكومة) على مجموعة كبيرة من المرضى (تصل إلى عدة آلاف). تتم دراسة الفعالية (بما في ذلك "التحكم المزدوج التعمية") وسلامة المواد بالتفصيل. ويولى اهتمام خاص للآثار الجانبية، بما في ذلك ردود الفعل التحسسية، وسمية المخدرات. تتم المقارنة مع أدوية أخرى في هذه المجموعة. إذا كانت نتائج الدراسة إيجابية، يتم تقديم المواد إلى المنظمة الرسمية، التي تعطي الإذن بتسجيل الدواء وإطلاقه للاستخدام العملي. في بلدنا، هذه هي اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي، والتي تتم الموافقة على قراراتها من قبل وزير الصحة.
وصفة عامة."
1. التعريف بموضوع علم الصيدلة ومهامه.
2. مراحل تطور علم الصيدلة.
3.طرق دراسة الصيدلة في روسيا.
4. طرق العثور على الأدوية.
5.آفاق تطور علم الصيدلة.
7. مفهوم الأدوية والمواد الطبية وأشكال الجرعات.
8. تصنيف الأدوية حسب القوة،
من خلال الاتساق والتطبيق.
9. مفهوم المستحضرات الجالينوسية والجالينوسية الجديدة.
10. مفهوم صيدلة الدولة.
يدرس علم الصيدلة تأثير الأدوية على الجسم.
1. إيجاد أدوية جديدة وإدخالها في الطب العملي.
2. التحسين الأدوية الموجودة(تلقي الأدوية ذات الآثار الجانبية الأقل وضوحًا)
3. البحث عن أدوية جديدة تأثير علاجي.
4. دراسة الطب التقليدي.
يجب أن يكون الدواء: فعالاً وغير ضار وله ميزة على أدوية هذه المجموعة.
مراحل تطور علم الصيدلة.
المرحلة 1- التجريبية (المجتمعية البدائية)
الاكتشافات العشوائية هي اكتشافات عشوائية.
المرحلة الثانية- الصوفي التجريبي (امتلاك العبيد)
ظهور الأشكال الصيدلانية الأولى
أبقراط، باراسيلسوس، جالينوس.
المرحلة الثالثة- دينية - مدرسية أو إقطاعية.
المرحلة الرابعة- علم الصيدلة العلمي نهاية U111 بداية القرن الأول.
المرحلة 1- ما قبل بيترين
في عام 1672، تم افتتاح صيدلية ثانية، حيث كانت هناك ضريبة (تم جمع الدفع).
في عهد بطرس الأول تم افتتاح 8 صيدليات.
المرحلة الثانية- ما قبل الثورة
المرحلة الثالثة- حديث
يتم تشكيل علم الصيدلة العلمي. نهاية القرن السادس عشر وترتبط هذه المرحلة بافتتاح كليات الطب في الجامعات.
طرق الدراسة.
1. وصفي. نيستور ماكسيموفيتش
2. التجريبي: تم افتتاح أول مختبر في تارتو.
المؤسسون: نيليوبين، إيوفسكي، ديبكوفسكي، دوجيل.
3. التجريبية السريرية. تظهر العيادات الأولى.
بوتكين، بافلوف، كرافكوف.
4. التجريبية - السريرية على الأعضاء المتغيرة مرضيا.
الأكاديميان بافلوف وكرافكوف هما المؤسسان أيضًا
الصيدلة الروسية.
الأكاديمي بافلوف - دراسة الهضم، ANS، CVS.
كرافكوف - (تلميذ بافلوف) - نشر أول كتاب مدرسي عن علم الصيدلة،
والذي أعيد طبعه 14 مرة.
5. التجريبية - السريرية على الأعضاء المتغيرة مرضيا
مع الأخذ في الاعتبار الجرعة.
نيكولاييف وليخاتشيف - قدموا مفهوم الجرعة.
في عام 1920، تم افتتاح VNIHFI.
في عام 1930 تم افتتاح VILR.
وفي عام 1954، تم افتتاح معهد أبحاث الصيدلة وكيمياء العلاج بأكاديمية العلوم الطبية.
بدأ "العصر الذهبي" لعلم الصيدلة في عام 1954.
في عام 1978، في مصنعنا Medpreparatov - NIIA. (التخليق الحيوي)
مبادئ إنشاء أدوية جديدة.
الأدوية الناتجة تشبه تلك الموجودة في الحياة
الجسم (على سبيل المثال، الأدرينالين).
2. ابتكار أدوية جديدة تعتمد على أسس بيولوجية معروفة
المواد الفعالة.
3. المسار الإمبراطوري. اكتشافات عشوائية، يجد.
4. الحصول على الأدوية من منتجات الفطريات والكائنات الحية الدقيقة
(مضادات حيوية).
5. الحصول على الأدوية من النباتات الطبية.
آفاق تطوير علم الصيدلة.
1.رفع مستوى وكفاءة الفحص السريري.
2. رفع مستوى ونوعية الرعاية الطبية.
3. إنشاء وزيادة إنتاج أدوية جديدة لعلاج مرضى السرطان السكرى، نظام الضمان الاجتماعي.
4. تحسين جودة التدريب للعاملين في المستويات المتوسطة والعليا.
هذا فرع من فروع علم الصيدلة يدرس قواعد وصف الأدوية وتحضيرها وتوزيعها للمرضى.
وصفة- هذا طلب كتابي من الطبيب مع طلب التحضير
وصرف الدواء للمريض.
وفقا للأمر رقم 110 الصادر عن وزارة الصحة الروسية لعام 2007 رقم 148-1 U/-88، هناك ثلاثة أشكال من نماذج الوصفات الطبية.
نموذج 107/ش-يمكنك وصف: مادة سامة واحدة أو ما لا يزيد عن اثنتين بسيطتين أو قويتين.
بالنسبة للبسيطة والقوية، فإن الوصفة صالحة لمدة شهرين، وللقوية والتي تحتوي على الكحول - لمدة 10 أيام.
نموذج 148/ش-وهي مكتوبة في نسختين مع استكمالها إلزاميا كنسخة كربونية، لتوزيع الأدوية مجانا أو بشروط تفضيلية.
الفرق بين النموذج رقم 2 والنموذج رقم 3
النموذج رقم 1. 1. ختم أو رمز العيادة.
2. تاريخ الوصفة الطبية.
3.F.I.O. المريض، العمر.
4.F.I.O. طبيب
5. يوصف الدواء.
6.الختم والتوقيع.
الوصفة هي وثيقة قانونية
النموذج رقم 2. 1.الختم والرمز.
2.المشار إليها: مجانية.
3. هذه الوصفات لها رقم خاص بها.
4.بيان رقم شهادة التقاعد.
5. يوصف دواء واحد فقط.
النموذج رقم 3. الوصفة مكتوبة على نماذج خاصة مصنوعة من ورق تموج في النسيج، لونها وردي، وتظهر الأمواج في الضوء، أي. لا يمكن تزوير هذا النموذج.
هذا نموذج محاسبي خاص اللون الورديوالعلامات المائية والسلسلة
الفرق من النموذج رقم 3 عن الأشكال الأخرى من النماذج المقابلة.
1. كل نموذج له سلسلته ورقمه الخاص (مثلا ХГ - رقم 5030)
2. يتم الإشارة إلى رقم التاريخ الطبي أو تاريخ العيادات الخارجية في نموذج الوصفة الطبية
3. تحفظ النماذج في خزائن مغلقة ومختومة أي: مختومة. يتم الاحتفاظ بسجل نماذج الوصفات الطبية في مجلة خاصة مرقمة ومختومة ومختومة.
4. يتم نقل الشخص المسؤول عن التخزين بأمر إلى المستشفى أو العيادة.
5. يتم وصف مادة واحدة فقط للأدوية، لا يصفها إلا الطبيب نفسه ويصدق عليها كبير الأطباء أو المدير. قسم.
قواعد كتابة الوصفات الطبية:
يتم كتابة الوصفة الطبية بقلم حبر جاف فقط، ولا يُسمح بالتصحيحات والشطب. صدرت فقط باللغة اللاتينية.
توصف المواد الطبية الصلبة بالجرام (مثال: 15.0)،
يشار إلى المواد السائلة في مل.
· الكحول الإيثيلي شكل نقيتم الافراج عنهم مع مستودع الأدويةأنغرو أي بالوزن. وبالتالي، لأغراض المحاسبة، يتم كتابتها في الوصفات الطبية بالوزن، أي بالجرام
مسموح الاختصارات المشتركة. (انظر الترتيب)
التوقيع مكتوب باللغة الروسية أو باللغة الوطنية. يشار إلى طريقة التطبيق.
ممنوع:في التوقيع اكتب عبارات مثل:
داخليا
أو أن استعماله معروف.
كل صيدلية لديها سجل للوصفات الطبية غير الصحيحة.
مادة المخدراتوهي مادة تستخدم للعلاج
الوقاية وتشخيص الأمراض.
الدواءهو دواء (l.f.) يحتوي على مادة طبية واحدة أو أكثر ويتم إنتاجه في شكل جرعات محددة.
شكل جرعات - هذا شكل من أشكال الدواء مما يجعله مناسبًا للاستخدام.
الموضوع: تصنيف الأدوية حسب
قوة العمل.
1. سامة ومخدرة. (القائمة أ. المساحيق)
تم تحديدها (Venena "A")، وتخزينها في النظارات، والملصق أسود،
اسم الدواء مكتوب بأحرف بيضاء. مخزنة بموجب الأمر رقم 328 تاريخ 23/08/1999 في خزائن، تحت القفل والمفتاح، مزودة بأجهزة إنذار صوتية أو ضوئية، مغلقة ليلاً. والمفتاح بحوزة الشخص المسؤول عن تسجيل المواد المخدرة.
على داخلالباب الآمن، القائمة أ - الأدوية السامة مُشار إليها، مع الإشارة إلى الجرعة المفردة الأعلى والأعلى جرعة يومية.. يوجد داخل الخزنة مكان منفصل يتم فيه تخزين العناصر الخاصة المواد السامة(تسامي، الزرنيخ).
2. قوي
(بطولة "ب")
الملصق الموجود على القضبان أبيض اللون، وأسماء المواد مكتوبة بأحرف حمراء، ويتم تخزينها في خزائن عادية.
3. أدوية العمل العام.
ويمكن أيضًا وضعها في خزائن عادية.
الملصق أبيض اللون ومكتوب بأحرف سوداء.
التصنيف حسب الاتساق.
تنقسم إلى:
1. الصلبة.
التصنيف حسب طريقة التطبيق:
1. للاستخدام الخارجي.
2. للاستخدام الداخلي.
3. للحقن.
وفقا لطريقة تصنيع أشكال الجرعات السائلةالمخصصة ل مجموعة خاصةأدوية تسمى الأدوية العشبية
الاستعدادات الجالينوسية- عبارة عن مستخلصات كحولية من مواد خام طبية تحتوي على مواد صابورة إلى جانب المكونات النشطة. - (المواد ليس لها تأثير علاجي كما أنها ليست ضارة للجسم)
الاستعدادات نوفوجالينيك:- يتم تطهير هذه الأدوية قدر الإمكان
من مواد الصابورة. أنها تحتوي بشكل رئيسي على مكونات نشطة نقية.
المواد الفعالة- هذه مواد نقية كيميائيا ولها تأثير علاجي محدد.
مواد الصابورة- تقليل أو زيادة تأثير العلاج دون الإضرار بالصحة
STATE PHARMACOPOEIA هي عبارة عن مجموعة من المواد العامة معايير الدولةالتي تحدد جودة وفعالية وسلامة المنتجات الطبية. يحتوي على مقالات حول تحديد المحتوى النوعي والكمي للمواد في أشكال الجرعات.
مراحل إنشاء الأدوية الجديدة
يتم تطوير أدوية جديدة بشكل مشترك بين العديد من فروع العلوم، مع الدور الرئيسي الذي يلعبه المتخصصون في مجال الكيمياء والصيدلة والصيدلة.
إن إنشاء دواء جديد هو عبارة عن سلسلة من المراحل المتعاقبة، يجب أن تستوفي كل منها لوائح ومعايير معينة معتمدة وكالات الحكومة- لجنة دستور الأدوية، اللجنة الدوائية، إدارة وزارة الصحة في جمهورية بيلاروسيا لإدخال الأدوية الجديدة.
تتم عملية إنشاء أدوية جديدة وفقًا لـ المعايير الدولية- GLP (الممارسة المخبرية الجيدة)، GMP (ممارسة التصنيع الجيدة)، وGCP (الممارسة السريرية الجيدة).
علامة امتثال الدواء الجديد الذي يتم تطويره لهذه المعايير هي الموافقة الرسمية على عملية البحث الإضافي - IND (استقصاء الدواء الجديد).
المرحلة الأولى - الحصول على مادة فعالة جديدة ( المادة الفعالةأو مجموعة من المواد) تسير في ثلاثة اتجاهات رئيسية:
1. التركيب الكيميائي
· المسار التجريبي: الفحص والنتائج العرضية.
· التوليف الموجه: إعادة إنتاج بنية المواد الداخلية، والتعديل الكيميائي للجزيئات المعروفة.
· التوليف المستهدف (التصميم العقلاني للمركب الكيميائي)، بناءً على فهم العلاقة بين "التركيب الكيميائي والعمل الدوائي".
المسار التجريبي(من اليونانية إمبيريا- الخبرة) في تصنيع المواد الطبية تعتمد على طريقة "التجربة والخطأ"، حيث يقوم الصيادلة بأخذ عدد من المركبات الكيميائية وتحديدها باستخدام مجموعة من الاختبارات البيولوجية (على المستوى الجزيئي والخلوي وعلى مستوى الأعضاء وعلى الحيوان ككل). )، وجود أو عدم وجود عناية مميزة النشاط الدوائي. وبالتالي، يتم تحديد وجود نشاط مضاد للميكروبات على الكائنات الحية الدقيقة . بعد ذلك، من بين المركبات الكيميائية قيد الدراسة، يتم اختيار المركبات الأكثر نشاطًا ومقارنة درجة نشاطها الدوائي وسميتها مع الأدوية الموجودة والتي يتم استخدامها كمعيار. تسمى هذه الطريقة لاختيار المواد الفعالة فحص المخدرات (من الشاشة الإنجليزية - غربلة، فرز). تم إدخال عدد من الأدوية في الممارسة الطبية نتيجة للاكتشافات العرضية.
التوليف الموجهيتكون من الحصول على مركبات ذات نوع معين من النشاط الدوائي. المرحلة الأولى من هذا التوليف هي تكاثر المواد المتكونة في الكائنات الحية. هذه هي الطريقة التي يتم بها تصنيع الأدرينالين والنورإبينفرين وعدد من الهرمونات والبروستاجلاندين والفيتامينات. إن التعديل الكيميائي للجزيئات المعروفة يجعل من الممكن إنشاء أدوية أكثر وضوحًا التأثير الدوائيوآثار جانبية أقل.
التوليف المستهدفتتضمن المواد الطبية إنشاء مواد ذات خصائص دوائية محددة مسبقًا.
2. عزل المواد الطبية من أنسجة وأعضاء الحيوانات والنباتات والمعادن
بهذه الطريقة يتم عزل المواد الطبية أو مجمعات المواد: الهرمونات؛ المستحضرات الجالينوسية والنوفوجالينية والمستحضرات العضوية والمواد المعدنية.
3. عزل المواد الطبية التي هي منتجات حياة الفطريات والكائنات الحية الدقيقة بطرق التكنولوجيا الحيوية (الهندسة الخلوية والوراثية)
يتم عزل المواد الطبية التي هي نتاج النشاط الحيوي للفطريات والكائنات الحية الدقيقة التكنولوجيا الحيوية.
تستخدم التكنولوجيا الحيوية الأنظمة البيولوجية على نطاق صناعي العمليات البيولوجية. ويشيع استخدام الكائنات الحية الدقيقة ومزارع الخلايا ومزارع الأنسجة النباتية والحيوانية.
يتم الحصول على المضادات الحيوية شبه الاصطناعية باستخدام طرق التكنولوجيا الحيوية. من الأمور ذات الأهمية الكبيرة إنتاج الأنسولين البشري على نطاق صناعي باستخدام الهندسة الوراثية.
المرحلة الثانية
بعد الحصول على المادة الفعالة الجديدة وتحديد خصائصها الدوائية الأساسية، تخضع لسلسلة من الدراسات قبل السريرية.
مقدمة
على الرغم من إنجازات التخدير الحديث، يستمر البحث عن أدوية أقل خطورة للتخدير، وتطوير خيارات مختلفة للتخدير الانتقائي متعدد المكونات، والذي يمكن أن يقلل بشكل كبير من سميتها وآثارها الجانبية السلبية.
يتضمن إنشاء مواد طبية جديدة 6 مراحل:
إنشاء مادة طبية باستخدام النمذجة الحاسوبية.
التوليف المختبري.
الفحص الحيوي والاختبارات قبل السريرية.
التجارب السريرية.
الإنتاج الصناعي.
في الآونة الأخيرة، دخلت النمذجة الحاسوبية بشكل متزايد في تكنولوجيا إنشاء مواد طبية اصطناعية جديدة. يوفر الفحص الأولي للكمبيوتر الوقت والمواد والجهد أثناء اكتشاف الأدوية التناظرية. تم اختيار عقار المخدر الموضعي Dicain كموضوع للدراسة، والذي يتمتع بمستوى أعلى من السمية بين نظائره، ولكنه غير قابل للاستبدال في ممارسة طب العيون والأنف والأذن والحنجرة. لتقليل تأثير المخدر الموضعي والحفاظ عليه أو تعزيزه، يتم تطوير تركيبات تحتوي بالإضافة إلى ذلك على مضادات الهيستامين وحاصرات الأمينو والأدرينالين.
ينتمي الديكايين إلى فئة الاسترات ص-حمض أمينوبنزويك (β-ثنائي ميثيل أمينو إيثيل إستر ص- هيدروكلوريد حمض بوتيل أمينوبنزويك). تحدد مسافة C -N في مجموعة 2-أمينوإيثانول التلامس ثنائي النقطتين لجزيء الديكايين مع المستقبل من خلال تفاعلات ثنائي القطب ثنائي القطب والأيونية.
الأساس لتعديل جزيء الديكايين لإنشاء مواد تخدير جديدة هو مبدأ إدخال مجموعات وشظايا كيميائية في حامل التخدير الموجود، مما يعزز تفاعل المادة مع المستقبل الحيوي، ويقلل السمية وينتج مستقلبات ذات تأثيرات دوائية إيجابية.
وبناء على ذلك، اقترحنا الخيارات التالية للهياكل الجزيئية الجديدة:
تم إدخال مجموعة كربوكسيل "ممتازة" في حلقة البنزين، وتم استبدال مجموعة ثنائي ميثيل أمينو بمجموعة ثنائي إيثيل أمينو أكثر فعالية دوائيًا.
أليفاتي ن- يتم استبدال جذر البوتيل بجزء من الأدرينالين.
قاعدة عطرية ص- يتم استبدال حمض أمينوبنزويك بحمض النيكوتينيك.
يتم استبدال حلقة البنزين بحلقة بيبيريدين، وهي خاصية البروميدول المخدر الفعال.
تم تنفيذ العمل في النمذجة الحاسوبية لجميع هذه الهياكل باستخدام برنامج HyperChem. وفي المراحل اللاحقة من التصميم الحاسوبي، تمت دراسة النشاط البيولوجي لأدوية التخدير الجديدة باستخدام برنامج PASS.
1. مراجعة الأدبيات
1.1 الأدوية
وعلى الرغم من الترسانة الضخمة من الأدوية المتاحة، فإن مشكلة العثور على أدوية جديدة عالية الفعالية تظل قائمة. ويرجع ذلك إلى نقص أو عدم فعالية الأدوية لعلاج بعض الأمراض؛ وجود آثار جانبية لبعض الأدوية. القيود المفروضة على العمر الافتراضي للمنتجات الطبية؛ مدة صلاحية طويلة للأدوية أو أشكال جرعاتها.
إن إنشاء كل مادة طبية أصلية جديدة هو نتيجة لتطوير المعرفة الأساسية والإنجازات في العلوم الطبية والبيولوجية والكيميائية وغيرها من العلوم، والبحث التجريبي المكثف، واستثمار تكاليف مادية كبيرة. كانت نجاحات العلاج الدوائي الحديث نتيجة للدراسات النظرية العميقة للآليات الأولية للتوازن، والأساس الجزيئي للعمليات المرضية، واكتشاف ودراسة المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية (الهرمونات، والوسطاء، والبروستاجلاندين، وما إلى ذلك). تم تسهيل تطوير عوامل العلاج الكيميائي الجديدة من خلال التقدم في دراسة الآليات الأولية للعمليات المعدية والكيمياء الحيوية للكائنات الحية الدقيقة.
الدواء عبارة عن تركيبة مكونة من مكون واحد أو معقدة لها فعالية وقائية وعلاجية. المادة الطبية هي مركب كيميائي فردي يستخدم كدواء.
شكل جرعات - الحالة الفيزيائيةالدواء، مريحة للاستخدام.
المنتج الطبي هو منتج طبي بجرعات في شكل جرعات مناسب للاستخدام الفردي وبتصميم مثالي مع شرح حول خصائصه واستخدامه.
حاليًا، تخضع كل مادة دوائية محتملة لثلاث مراحل من الدراسة: الصيدلانية والحركية الدوائية والديناميكية الدوائية.
في المرحلة الصيدلانية، يتم تحديد التأثير المفيد للمادة الدوائية، وبعد ذلك يتم إخضاعها للدراسة قبل السريرية للمؤشرات الأخرى. بادئ ذي بدء، يتم تحديد السمية الحادة، أي. جرعة مميتة لـ 50% من حيوانات التجارب. يتم بعد ذلك تحديد السمية دون المزمنة في ظل ظروف تناول الدواء على المدى الطويل (عدة أشهر) بجرعات علاجية. في الوقت نفسه، يتم ملاحظة الآثار الجانبية المحتملة والتغيرات المرضية في جميع أجهزة الجسم: المسخية، والتأثيرات على التكاثر والجهاز المناعي، وسمية الأجنة، والطفرات، والتسرطن، والحساسية وغيرها من الآثار الجانبية الضارة. وبعد هذه المرحلة، يمكن إدخال الدواء إلى التجارب السريرية.
في المرحلة الثانية - الحركية الدوائية - تتم دراسة مصير الدواء في الجسم: طرق تناوله وامتصاصه، وتوزيعه في السوائل البيولوجية، واختراقه من خلاله. حواجز وقائية، الوصول إلى العضو المستهدف، مسارات وسرعة التحول الحيوي، مسارات الإفراز من الجسم (مع البول والبراز والعرق والتنفس).
في المرحلة الثالثة - الديناميكية الدوائية - تتم دراسة مشاكل التعرف على المادة الدوائية (أو مستقلباتها) من خلال الأهداف والتفاعل اللاحق بينها. يمكن أن تشمل الأهداف الأعضاء، والأنسجة، والخلايا، وأغشية الخلايا، والإنزيمات، احماض نوويةوالجزيئات التنظيمية (الهرمونات والفيتامينات والناقلات العصبية، وما إلى ذلك)، وكذلك المستقبلات الحيوية. يتم النظر في قضايا التكامل الهيكلي والمجسم للهياكل المتفاعلة والمراسلات الوظيفية والكيميائية لمادة دوائية أو مستقلب مع مستقبلاتها. التفاعل بين مادة دوائية ومستقبل أو متقبل، مما يؤدي إلى تنشيط (تحفيز) أو تعطيل (تثبيط) الهدف الحيوي ويرافقه استجابة من الجسم ككل، يتم ضمانه بشكل أساسي عن طريق روابط ضعيفة - الهيدروجين، الكهرباء الساكنة، فان دير فال، مسعور.
1.2 إنشاء وبحث الأدوية الجديدة. اتجاه البحث الرئيسي
أصبح إنشاء مواد طبية جديدة ممكنًا على أساس التقدم في مجال الكيمياء العضوية والصيدلانية، واستخدام الأساليب الفيزيائية والكيميائية، والدراسات التكنولوجية والتكنولوجية الحيوية وغيرها من الدراسات للمركبات الاصطناعية والطبيعية.
الأساس المقبول عمومًا لإنشاء نظرية عمليات البحث المستهدفة لمجموعات معينة من الأدوية هو إنشاء روابط بينها العمل الدوائيوالميزات الجسدية.
حاليًا، يتم البحث عن أدوية جديدة في المجالات الرئيسية التالية.
1. دراسة تجريبية لنوع أو آخر من النشاط الدوائي مواد مختلفةالحصول عليها كيميائيا. تعتمد هذه الدراسة على أسلوب التجربة والخطأ، حيث يأخذ علماء الصيدلة المواد الموجودة ويستخدمون مجموعة من التقنيات الدوائية لتحديد ما إذا كانت تنتمي إلى مادة أو أخرى. المجموعة الدوائية. ثم يتم اختيار المواد الأكثر فعالية من بينها ويتم تحديد درجة نشاطها الدوائي وسميتها مقارنة بالأدوية الموجودة والتي يتم استخدامها كمعيار.
2. الاتجاه الثاني هو اختيار المركبات ذات الواحد نوع معينالنشاط الدوائي. ويسمى هذا الاتجاه اكتشاف الدواء الموجه.
وتتمثل ميزة هذا النظام في الاختيار الأسرع للمواد الفعالة دوائيًا، ولكن عيبه هو عدم تحديد أنواع أخرى من النشاط الدوائي، والتي قد تكون ذات قيمة كبيرة.
3. الاتجاه التالي للبحث هو تعديل بنية الأدوية الموجودة. أصبح هذا الطريق للعثور على أدوية جديدة شائعًا جدًا الآن. يستبدل الكيميائيون الاصطناعيون جذريًا بآخر في مركب موجود ويدخلون آخرين في تركيبة الجزيء الأصلي العناصر الكيميائيةأو إجراء تعديلات أخرى. يتيح لك هذا المسار زيادة نشاط الدواء، وجعل تأثيره أكثر انتقائية، وكذلك تقليل الجوانب غير المرغوب فيها للعمل وسميته.
التوليف المستهدف للمواد الطبية يعني البحث عن مواد ذات خصائص دوائية محددة مسبقًا. غالبًا ما يتم تصنيع الهياكل الجديدة ذات النشاط المفترض في تلك الفئة من المركبات الكيميائية التي تم العثور فيها بالفعل على مواد لها اتجاه معين للعمل هذه الهيئةأو القماش.
بالنسبة للهيكل الأساسي للمادة المرغوبة، يمكن أيضًا اختيار تلك الفئات من المركبات الكيميائية التي تشمل مواد طبيعية تشارك في أداء وظائف الجسم. يصعب تنفيذ التوليف المستهدف للمواد الدوائية في فئات كيميائية جديدة من المركبات بسبب نقص المعلومات الأولية اللازمة حول العلاقة بين النشاط الدوائي وبنية المادة. وفي هذه الحالة يلزم توفير بيانات عن فوائد المادة أو العنصر.
بعد ذلك، تتم إضافة جذور مختلفة إلى الهيكل الأساسي المختار للمادة، مما سيعزز ذوبان المادة في الدهون والماء. ومن المستحسن جعل التركيبة المركبة قابلة للذوبان في كل من الماء والدهون بحيث يمكن امتصاصها في الدم، والمرور منها عبر حواجز أنسجة الدم إلى الأنسجة والخلايا، ومن ثم الدخول في اتصال مع أغشية الخلاياأو اختراقها داخل الخلية والتواصل مع جزيئات النواة والسيتوسول.
يصبح التوليف المستهدف للمواد الطبية ناجحًا عندما يكون من الممكن العثور على بنية تتوافق، من حيث الحجم والشكل والموقع المكاني وخصائص الإلكترون والبروتون وعدد من المعلمات الفيزيائية والكيميائية الأخرى، مع البنية الحية التي سيتم تنظيمها.
لا يسعى التوليف المستهدف للمواد إلى تحقيق هدف عملي فحسب - وهو الحصول على مواد طبية جديدة تحتوي على المواد الدوائية والضرورية الخصائص البيولوجيةولكنها أيضًا إحدى طرق فهم الأنماط العامة والخاصة لعمليات الحياة. لبناء تعميمات نظرية، من الضروري مواصلة دراسة جميع الخصائص الفيزيائية والكيميائية للجزيء وتوضيح التغييرات الحاسمة في بنيته، والتي تحدد الانتقال من نوع واحد من النشاط إلى آخر.
تعد تركيبة الأدوية المركبة إحدى أكثر الطرق فعالية للعثور على أدوية جديدة. يمكن أن تكون المبادئ التي يتم على أساسها صياغة الأدوية متعددة المكونات مختلفة وتتغير مع منهجية علم الصيدلة. تم تطوير المبادئ والقواعد الأساسية لإعداد المنتجات المدمجة.
في أغلب الأحيان، تشتمل الأدوية المركبة على مواد طبية تؤثر على مسببات المرض والروابط الرئيسية في التسبب في المرض. عادة ما يشتمل الدواء المركب على مواد طبية بجرعات صغيرة أو متوسطة إذا كانت هناك ظاهرة تعزيز متبادل للعمل فيما بينها (التقوية أو الجمع).
تتميز العلاجات المشتركة، التي تم صياغتها مع مراعاة هذه المبادئ العقلانية، بحقيقة أنها تسبب تأثيرًا علاجيًا كبيرًا في غياب التأثيرات السلبية أو الحد الأدنى منها. تعود ملكيتهم الأخيرة إلى إدخال جرعات صغيرة من المكونات الفردية. الميزة الكبيرة للجرعات الصغيرة هي أنها لا تعطل الحماية الطبيعية أو آليات تعويضيةجسم.
تتم صياغة المستحضرات المركبة أيضًا على مبدأ تضمين مكونات إضافية تقضي على الآثار السلبية للمادة الرئيسية.
يتم صياغة المستحضرات المركبة مع تضمين عوامل تصحيحية مختلفة تقضي على الخصائص غير المرغوب فيها للمواد الطبية الرئيسية (الرائحة والطعم والتهيج) أو تنظم معدل إطلاق المادة الطبية من شكل جرعاتأو معدل امتصاصه في الدم.
تسمح التركيبة العقلانية للأدوية المركبة بزيادة التأثير العلاجي الدوائي بشكل مقصود وإزالة أو تقليل الجوانب السلبية المحتملة لتأثير الأدوية على الجسم.
عند الجمع بين الأدوية، يجب أن تكون المكونات الفردية متوافقة مع بعضها البعض من الناحية الفيزيائية والكيميائية والدوائية والحركية الدوائية.
تطوير أدوية جديدة يشمل عددا من التسلسل مراحل.
المرحلة الأولىتهدف إلى - تستهدف البحث عن مركبات واعدة، وربما يكون له تأثير طبي. تم توضيح المسارات الرئيسية أعلاه.
المرحلة الثانية- هذا دراسة ما قبل السريرية للنشاط البيولوجيالمواد المخصصة لمزيد من الدراسة. وتنقسم الدراسة قبل السريرية للمادة إلى: الدوائية والسمية.
هدف البحوث الدوائية- تحديد ليس فقط الفعالية العلاجية للدواء وتأثيره على أجهزة الجسم، بل ممكن أيضًا ردود الفعل السلبيةالمرتبطة بالنشاط الدوائي.
في الدراسات السميةتحديد الطبيعة والآثار الضارة المحتملة على جسم حيوانات التجارب. تسليط الضوء ثلاث مراحلدراسات السمية: 1) دراسة سمية الدواء بعد تناوله مرة واحدة؛ 2) تحديد السمية المزمنة للمادة متى إعادة تقديملمدة سنة أو أكثر؛ 3) تحديد التأثير المحدد للمركب (التسبب في الأورام، والطفرات، والتأثير على الجنين، وما إلى ذلك).
المرحلة الثالثة - التجارب السريريةمادة طبية جديدة . محتجز تقييم العلاجية أو الفعالية الوقائية، قابلية التنقل، وتحديد جرعات وأنظمة تعاطي المخدرات، وكذلك الخصائص المقارنةمع أدوية أخرى. في تَقَدم التجارب السريريةتخصيص أربع مراحل.
في المرحلة الاولىإرساء التسامح و تأثير علاجيدراسة المخدرات ل عدد محدود من المرضى (5-10 أشخاص)،وكذلك على المتطوعين الأصحاء.
في المرحلة الثانيةيتم إجراء التجارب السريرية كما على مجموعة من المرضى (100-200 شخص)،وكذلك في المجموعة الضابطة. للحصول على بيانات موثوقة، استخدم طريقة "مزدوجة التعمية".عندما لا يعرف المريض ولا الطبيب، بل قائد التجربة فقط، نوع الدواء المستخدم. فعالية والتحمل من الجديد دواء دوائي مقارنة مع الدواء الوهمي أو الدواء ذو التأثير المماثل.
غاية المرحلة الثالثةالاختبارات هي الحصول على معلومات إضافية حول موضوع الاختبار العامل الدوائي. وفي الوقت نفسه، تجري الأبحاث حول مئات أو حتى آلاف المرضىسواء في إعدادات المرضى الداخليين أو العيادات الخارجية. بعد التجارب السريرية الشاملة، تقدم اللجنة الدوائية توصية للاستخدام العملي.
المرحلة الرابعةيدرس البحث تأثير الدواء عمليًا في مجموعة متنوعة من المواقف، بينما انتباه خاصيطلب جمع وتحليل البيانات عن أثر جانبيدراسة المخدرات.
مقالات مماثلة
-
الحرب الوطنية العظمى الرفع النهائي لحصار لينينغراد
الحرب الوطنية العظمى - حرب اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية مع ألمانيا وحلفائها في السنوات الماضية ومع اليابان في عام 1945؛ عنصر من الحرب العالمية الثانية. من وجهة نظر قيادة ألمانيا النازية، كانت الحرب مع الاتحاد السوفياتي أمرا لا مفر منه. الشيوعية...
-
مشاهير ولدوا تحت برج العذراء
الوصف الفعلي هو تاريخ التقويم 31 أغسطس. الرمز الفلكي للأشخاص المولودين في يوم 31 أغسطس 1990 هو ›››› برج العذراء (من 22 أغسطس إلى 23 سبتمبر، التقويم الشرقي، 1990 = ››› المعدن الأبيض الحصان عنصر برجك.. .
-
KVR: نسخة. ماذا يعني KVR؟ أي KVR وKosgu سيستخدمان في المشتريات الحكومية نسخة KVR 243 في العام
تحتوي المجموعة KVR - KOSGU على قائمة مغلقة. قد يؤدي استخدام مجموعات أخرى إلى انتهاك المنهجية المحاسبية. وهذا يعني العقوبات. تعرف على كيفية ربط KVR وKOSGU بدون أخطاء. KVR وKOSGU بشأن أقساط التأمين...
-
معنى كلمة الوسيط من هو الوسيط
ربما سمع الجميع كلمة "وسيط". هنا سأتحدث عن الوسطاء في التجارة. إذا كان عمرك أكثر من 15 عاما، فمن المحتمل أنك تعلم أن البضائع نادرا ما تصل إلينا "مباشرة" من الإنتاج. في 90% من الحالات بين الشركة المصنعة...
-
المحافظة الروسية في الربع الأول من القرن التاسع عشر أيديولوجية المحافظة في القرن التاسع عشر
نشأت المحافظة كرد فعل مباشر على الثورة الفرنسية الكبرى. وفي بريطانيا العظمى، كان مؤسسها إدموند بيرك (1729-1797)، وهو شخصية سياسية مشهورة وأحد أكثر المفكرين أصالة في عصره...
-
فولفغانغ شيوبله هو اقتراح لخلق منافس لصندوق النقد الدولي
(فولفغانغ شويبله) الذي شغل منصب وزير المالية في الحكومة المنتهية ولايتها. لترشيحه الذي اقترحه رئيس أكبر فصيل في الاتحاد الديمقراطي المسيحي والاتحاد الاجتماعي المسيحي (CDU/CSU)، فولكر كاودر...