Препараты синергисты. Комбинированное действие лекарств – синергизм, антагонизм и их виды. Примеры. Понятие о полипрагмазии. Взаимодействие лекарственных средств

Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:

¦ Конкуренция связывания с рецепторами Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.

¦ Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.

¦ Влияние на синаптическую передачу Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

¦ Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций

Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций

Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно.

Поэтому чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.

Фармакодинамическое взаимодействие определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных видафармакодинамического взаимодействия – синергизм и антагонизм.

Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.

Виды синергизма:

Сенситизирующее действие

Аддитивное действие

Суммация

Потенцирование.

Сенситизирующее действие – взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).

Аддитивное действие –взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности

Суммирование – взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.

Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).

Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Виды антагонизма:

· физический

· химический

· физиологический

· рецепторный

Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.

Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.

Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.

Рецепторный антагонизм бывает двух видов:

· конкурентный – связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;

· неконкурентный – связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.

Страница 4 из 12

В медицине синергизм (от лат. synergia) - содействие, совместное действие ле­карств в одном направлении. При этом стремятся получить лучший эф­фект от комбинации препаратов, чем от каждого в отдельности. В качестве примера синергизма можно назвать комбинированное использование какого-либо суль­фаниламида с триметопримом. Сульфаниламид - конкурент ПАБК. ПАБК необходима отдельным бактериям для синтеза дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм тормозит действие фермента дигидрофолатредуктазы, катали­зирующей реакцию восстановления дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, причем у бактерий этот фермент тормозится в 10000 раз силь­нее, чем в клетках человека (и других млекопитающих). Сульфаниламид и триметоприм одновременно блокируют последовательные реакции на пути биосинтеза пуринов и нуклеиновой кислоты; это действие более глубокое, нежели действие одного из лекарств данной комбинации.

Другой пример синергизма - использование в комбинации аминазина и какого-либо барбитурата. Каждое лекарственное вещество действует на различные отде­лы головного мозга, в связи с чем общий эффект оказывается более глубо­ким.

Из приведенных примеров следует, что названные лекарства в комбинаци­ях действуют сильнее, чем каждое в отдельности (и даже тогда, когда оно было бы взято в большей дозе). В подобных случаях говорят о потенцировании как форме синергизма. Другой формой синергизма является суммирование, когда общий эффект от применения лекарств в комбинации норадреналина и адре­налина дает суммарный эффект, так как оба вещества действуют на одну и ту же мишень в организме - адренорецепторы клеток.

Индифферентность (от лат. indifferens- безразличный) лекарств в комбинациях обусловлена преимущественно химическим строением лекар­ственных веществ. На практике такой эффект лекарств в комбинациях чаще относят к антибиотикам и представляют его в следующих видах:

1) действие лекарств X и Y в комбинации соответствует эффекту более активного X;

2) действие лекарств X и Y в комбинации равно арифметической сумме эффектов X и Y в выбранных дозах (см. выше суммирование);

3) действие лекарств X и Y в комбинации аналогично действию одного X (равно как и одного Y), взятого в дозе, эквивалентной дозе смеси X + Y.

В качестве примера 1-й комбинации можно назвать антибластомные цик- лофосфан и один из каких-либо гликанов (например, родэксман). Из них пер­вый более активен, чем второй. Примером 2-й комбинации являются противо­туберкулезные препараты рифампицин и этамбутол. Наконец, примером 3-й комбинации может быть сочетание антибиотиков (цефалексин + ампицил­лин) против чувствительных бактерий.

Вторичные in vivo реакции могут проявиться за счет антагонизма ле­карств, фармакологической или фармацевтической несовместимости их в ком­бинациях и по другим причинам.

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект сильнее, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов.

Если выраженность эффекта комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие получило название потенцирование. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов каждого.

ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Различают следующие виды антагонизма:

· прямой функциональный антагонизм,

· косвенный функциональный антагонизм,

· физический антагонизм,

· химический антагонизм.

Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы.иЧастный случай прямого антагонизма - конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором.

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы.

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты

При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приёма лекарственных препаратов:

- принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30–40–60 мин;

- заменить один из лекарственных препаратов на другой;

- изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов;

Отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).

Явление синергизма применительно к лекарственным препаратам означает усиление действия лекарственных веществ при совместном их применении по сравнению с суммой эффектов отдельных препаратов. Диэтиламиноэтиловый эфир дифенилпро- пилуксусной кислоты (3.15), известный под названием SKF 525-А, представляет собой одно из немногих соединений, являющихся синергистами многих лекарственных веществ.

Он предотвращает метаболическое разложение этих веществ в ЭР. В основе действия этого соединения лежит, видимо, неконкурентное торможение гидролитических реакций , а не уменьшение проницаемости мембраны для липофильных веществ. Блокирование мест потерь соединением - SKF 525-А - проявление синергизма обычного типа ; в клинической практике оно не применяется.

Независимо от того, где происходит метаболическая инактивация, ее можно ингибировать и.другими лекарственными средствами. Известно немало случаев, когда больные погибали после того, как им одновременно вводили какой-либо ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и лекарственное вещество, содержащее аминогруппу, само по себе нетоксичное для организма. Такие ингибиторы МАО, в частности, назначают в качестве антидепрессантов, например трансамин (9.47). До того как было открыто синергическое свойство этих соединений, их применение было причиной смерти многих больных после того, как они принимали в обычных дозах фенамин, промедол и амитриптилин или же употребляли в пищу богатые аминами продукты - красное вино, мясной бульон, дрожжевой экстракт, бобы и особенно сыр. Однако известны случаи и более благоприятного действия синергистов.

Потери лекарственного вещества в результате выделения иногда можно предотвратить, используя аналоги лекарственных веществ со сходным распределением зарядов. Так, пенициллины принадлежат к классу кислот, обладающих умеренной растворимостью в липидах и легко проникающих через проксимальные почечные канальцы. Их выведение может в большой степени блокироваться физиологически инертными аналогами, такими как пробенецид (3.16), 4-дипропиламиносульфонилбензойная кислота. Это соединение применяют в клинике для повышения эффективности пенициллинов.

сн=сн-сн=сн-со2и
Пипериновая кислота (3.17)

Пиперонилбутоксид

Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтожения мух) обычно вводят синергист - производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбутоксид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цитохромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной системы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов . Эффект, аналогичный синергизму, можно получить также введением в молекулы соединений группы, блокирующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования действия стероидов, в их молекулы вводили метальную или трифтор- метильную группу .

Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование - ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превращений (разд. 9.6).

Другой тип синергизма - использование двух или более лекарственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистентность к одному лекарственному веществу, вероятность еще одной мутации, приводящей к появлению резистентности к другому лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулезный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.

Эффект генетически обусловленного недостатка (у индивидуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси- окации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высокая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза- сции к определенным лекарственным препаратам, представляющей собой иммунную реакцию организма.

3.5.2. Антагонизм

В противоположность усилению эффекта дозы возможно его ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР лекарственным веществом , например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости.распада лекарственного соединения. Так, через 25 ч после введения 0,1 г/кг бутадиона его концентрация в плазме крови со- баки составляла 100 мкг/мл; однако через 5 дней (при ежеднев- .ном введении той же дозы) его уровень в крови понизился до 15 мкг/мл. Перерыв в приеме препарата на неделю или более восстанавливает его лечебное действие.

Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что: в результате регулярного введения одних и тех же доз различных барбитуратов сон у животных становится все менее продолжительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушающего барбитураты, происходит в организме человека и обнаруживается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снотворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барбитураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны привыкание к препарату и отдаленные нежелательные ^ эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия лекарственного препарата прекратит его прием, то через 1-2 нед ■избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восстанавливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает никаких отдаленных эффектов.

В специальных экспериментах было показано, что количество соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьшилась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фермента . В одном из экспериментов на собаках было обнаружено, что количество фермента достигало нормы только по истечении 10 нед.

Примерами других соединений, усиливающих процессы собственного метаболизма, могут служить такие лекарственные вещества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин,

мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу- ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.

Более того, введение массивных доз какого-либо лекарственного вещества может стимулировать синтез фермента, способного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное одновременно с первым или много дней спустя . Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость- метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари- нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при одновременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего ежедневно только 75 мг дикумарина, а позже - в сочетании с одновременным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабление его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре возрастали до первоначального уровня . Примерами таких пар веществ, в которых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион н амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным образом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бутадион [Соппеу, 1967].

Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, рас- щепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хлорированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлорбензола могут способствовать выработке высокой резистентности к действию других лекарственных препаратов у лабораторных животных. Поэтому, если предполагается проводить испытания каких-либо лекарственных препаратов на животных, то применять на них эти инсектициды нельзя. Кроме того, известно, что некоторые инсектициды ускоряют метаболизм прогестерона, эстрадиола и тестостерона.

Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил- холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли- меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы происходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма .

Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорированные углеводороды индуцируют избыточное образование цитохрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кислоты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содержания коллагена в костях. При этом возрастает процентное содержание фосфата кальция относительно коллагена, что и является причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе- «а (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutqher (1978).

Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa (1981).

3.5.3. Самораспадающиеся лекарственные вещества

Новую группу лекарственных веществ представляют собой -самораспадающиеся лекарственные вещества, спонтанно разрушающиеся в организме с образованием продуктов, не обладающих биологической активностью в данных концентрациях. Распад таких соединений не зависит от наличия ферментов, что приобретает особую важность в тех случаях, когда из-за фармакологических нарушений (разд.

9.9) или при нарушениях функций печени или почек в организме не хватает ферментов метаболизма. Самораспадающиеся вещества легко разрушаются в присутствии воды; скорость распада зависит от их структуры с учетом о-констант Гаммета (разд. 17.2).

Примером может служить атракуриум, бензолсульфонат 2,2" - (4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен) -бис-6,7-диметокси-(3,4- диметоксибензил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3.19), миорелаксант, применяемый для общей анестезии , синтезированный J. Stenlake (Шотландия). Внутривенное введение водного раствора препарата (средняя доза) обеспечивает хирургическую стадию наркоза продолжительностью 30 мин, при необходимости возможно повторное введение. Атракуриум, как и тубокурарин (2.6), относится к антидеполяризующим миорелаксантам. В воде из молекулы атраку- риума в результате расщепления Гофмана образуются два инертных соединения (что обозначено пунктирной линией в формуле (3.19). Применение препарата в хирургической практике показало, что он является эффективным нетоксичным средством с быстрым периодом восстановления мышечной активности .

К числу самораспадающихся лекарственных средств относится соединение 1-(а-циклопентил-а-фенилацетокси)метил-1-метил- пирролидиний хлорид (3.20), предложенное для лечения больных, страдающих гипергидрозом (неконтролируемым потоотделением) . Период полураспада этого лекарственного вещества при нанесении на кожу 20 ч. Оно обладает м-холинолитической активностью (разд. 7.5) и, будучи четвертичным соединением, не проникает через кожу. Кватернизацию проводили эфиром хлорметилового спирта, для этерификации из ряда липофильных кислот была выбрана циклопентилфенил- уксусная кислота. О самораспадающихся лекарственных веществах см. обзор Bodor (1982).

Самораспадающийся противовоспалительный лекарственный препарат метиловый эфир преднизолон-21-карбоновой кислоты (11,17-дигидрокси-3,20-диоксо-1,4 - диенпрегнан - 21 - карбоновой кислоты) (3.21) при нанесении на кожу (например, при атопическом дерматите) диффундирует через воспаленные участки и гидролизуется в крови, благодаря чему не имеет нежелательного общего эффекта, присущего первым кортикостероидам пролонгированного действия .

3.4. Метаболические изменения веществ, ведущие к их активации, пролекарства

Наряду с целенаправленным созданием пролекарств бывает и так, что полученное предполагаемое лекарственное вещество в действительности оказывается пролекарством и только после введения в организм превращается в истинно активный агент (см. рис. 3.2).

Первым целенаправленно созданным пролекарством был уротропин (3.22), выпущенный берлинской фирмой «Шеринг» еще в 1899 г., но до снх пор широко применяющийся в качестве уроантисептика. Это соединение - гексаметилентетрамин (гексамин), легко образуется при смешивании аммиака и формальдегида; структура молекулы гексамина относится к типу «клетки». Уротропин - источник формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях. Препарат принимают натощак, чтобы предотвратить его расщепление в желудке и обеспечить беспрепятственное прохождение в мочевыделительную систему.

Некоторые пролекарства были открыты случайно. С давних пор производные антраценогликозидов применяли как слабительные (крушина, кассий, ревень) и только недавно было установлено, что истинно активное вещество - содержащиеся в них агликоны (например, эмодин) . Касторовое масло (действующее начало - ридинолевая кислота) и цитрат натрия, часто окисляющийся в организме в бикарбонат натрия и тем самым определяющий щелочную реакцию мочи, также можно считать примерами первых пролекарств. К ним же относятся ацетанилид (3.23) и фенацетин (3.24), приобретающие аналгезирующую и противовоспалительную активность после превращения в пара-ацетамидофенол. В связи с тем что> ацетанилид способствует образованию метгемоглобина, а фенацетин повреждает почки , в медицинской практике применяют истинное лекарственное вещество - пара-ацетамидофенол (парацетамол).

ССІЗ-СН(ОН)2 СС1з-СН2ОН

Хлоралгидрат Трихлорэтанол

Препарат хлоралгидрат в организме восстанавливается до трихлорэтанола (3.26) , при этом оба вещества оказывают наркотическое действие.

С давних пор известно противолихорадочное действие коры ивы (Salix alba), обусловленное наличием в ней гликозида салицина. В желудочно-кишечном тракте салицин гидролизуется с образованием глюкозы и салицилового спирта, а последний окисляется в цитоплазме до салициловой кислоты, представляющей собой истинное лекарственное вещество. Для перорального применения Buss предложил салицилат натрия (1875), который в связи с его раздражающим действием был постепенно вытеснен ацетилсалициловой кислотой (аспирин) , также относящейся к пролекарствам.

При изучении органических соединений мышьяка - фенилар- сенокислот (3.27), фениларсеноксидов (3.28) и арсенобензолов (3.29), Пауль Эрлих установил, что фениларсенокислоты превращаются в живой клетке в соответствующие активные ар- сеноксиды . Позже Carl Voegtlin (1925) показал, что знаменитый препарат Эрлиха сальварсан (арсфенамин) также является пролекарством и приобретает активность только после окисления в арсеноксид. С учетом этого в США было

создано лекарственное вещество оксофенарсин (мафарсен) (6.4), применяемый для лечения сифилиса вместо арсфенамина (сальварсана), что позволило достичь лечебного эффекта при значительно меньших терапевтических дозах, а следовательно, уменьшило побочное действие этого препарата . Его применяли для лечения сифилиса чрезвычайно широко вплоть до 40-х годов, когда в медицинскую практику вошел пенициллин, полностью заменивший препараты мышьяка. Однако при трипаносомозе и нейросифилисе приходится назначать пролекарство меларсопрол (13.3), несмотря на явное преимущество истинного лекарственного вещества, оксофенарсина, так как арсеноксиды не проходят через ГЭБ, а пролекарство проникает в пораженные участки нервной системы и там превращается в активное лекарственное вещество. Подробнее о препаратах мышьяка см. разд. 13.0.

ОН

В ЭР печени очень легко идет процесс N-деметилирования.- Поэтому при создании лекарственных веществ для увеличения липофильности, а следовательно, и всасываемости вещества, в его молекулу вводят N-метильную группу. Такое N-метильное производное превращается в истинное лекарственное вещество- после первого прохождения через печень . Пролекарства этого типа вошли в фармакопеи разных стран и относятся главным образом к классу противоэпилептических средств. Примерами могут служить мефобарбитал (1-метилфенобарби- тон), который деметилируется в положении 1 и превращается в- фенобарбитал (15.2); метоин (мефенитоин) (3.32), 5-этил-З-ме- тил-5-фенилгидантоин, теряет метальную группу в положении 3 и превращается в нирванол, который не применяется в демети- лированном виде из-за высокой токсичности .. 3,5,5-Триметил-2,4-оксазолидиндион (триметин, троксидон, три- метадиоп) и 5-этил-3,5-диметил-2,4-оксазолидиндион (парамета- дион) (3.33) также превращаются в истинные активные агенты, подвергаясь деметилированию в положении 3 при прохождении через печень .

Если между средней концентрацией лекарственного вещества в плазме и его терапевтической активностью нет прямой корреляции, то можно предположить, что этот препарат представляет собой пролекарство. Именно так было установлено, что- противомалярийное средство бигумаль (3.34) приобретает активность только после того, как в организме произойдет его- циклизация с образованием соответствующего дигидротриази- на (циклогуанил) (3.35) . Бигумаль не оказывает почти никакого, действия. на культуру малярийных плазмодиев in vitro, тогда как циклогуанил в этих условиях высоко активен. На основании аналогичных предпосылок было установлено, что гаметоцидные препараты, созданные на основе 8-амино-6-метоксихинолина, такие как примахин (3.36), приобретают антибактериальную активность только после того, как в организме произойдет окисление и деметилирование их в соответствующий 5,6-хинон (3.37) . Примечательно и то, что при создании большинства применяемых в клинике противомалярийных препаратов (хингамин, хлоридин, акрихин) их считали истинно активными агентами. В настоящее время истинное лекарственное вещество, циклогуанил, полностью заменило пролекарство бигумаль при лечении малярии.

\ / V / HaN N NH,

С С \/ V/

			0=
						N
				Хинон из (3.36) (3.37)

NH-CHMe(CH2)3NH2 Примахин

Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом. Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие. Фармакологическое взаимодействие может быть:

• а) фармакокинетическим, основанным на взаимном влиянии нескольких препаратов на фармакокинетику друг друга (всасывание, связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение);
• б) фармакодинамическим, основанным:

б1) на взаимном влиянии нескольких препаратов на фармакодинамику друг друга;

б2) на химическом и физическом взаимодействии нескольких препаратов во внутренней среде организма.

Виды взаимодействия лекарственных средств представлены на рис. 2.4.

Рис. 2.4.

Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие виды взаимодействия.

I. Синергизм.

A) Сенситизирутщее действие . Один препарат усиливает эффект другого, не вмешиваясь в механизм его действия. Например, препараты железа назначают в сочетании с аскорбиновой кислотой, которая стимулирует их абсорбцию и повышает концентрацию в крови, тем самым усиливая их действие на систему кроветворения. При этом сам витамин С на эту систему не действует.

Б) Аддитивное действие . Оно характеризуется тем, что фармакологический эффект комбинации ЛС выражен сильнее, чем действие одного из компонентов, но в то же время слабее их предполагаемого суммарного действия. Например, для предупреждения нарушений калиевого баланса тиазидовые мочегонные препараты сочетают с калийсберегающим диуретиком триамтереном. В результате конечное действие такой комбинации препаратов превосходит по силе эффекта триамтерен и гидрохлоротиазид в отдельности, но значительно уступает сумме их эффектов.

B) Суммирование . Эффект от применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и В. Например, при сочетании аспирина и парацетамола их болеутоляющее и жаропонижающее действия суммируются. В этом случае оба препарата с одинаковым эффектом конкурентно действуют на одну и ту же мишень. Данный вид синергизма является прямым.

Г) Потенцирование . Совместный эффект больше простой суммы эффектов препаратов А и В. Такое многократное усиление эффекта отмечается в том случае, когда два соединения проявляют одинаковое действие, но имеют разные точки приложения (непрямой синергизм). Примером может быть потенцирование обезболивающего действия анальгетиков при совместном применении с нейролептиками.

II. Антагонизм – химический (антидотизм) и физиологический (бета-блокаторы – атропин; снотворные – кофеин и т.д.).

A) Полный антагонизм – всестороннее устранение одним препаратом эффектов другого. Используется главным образом в антидотной терапии. Например, при отравлении М-холиномиметиками вводят атропин, устраняющий все эффекты интоксикации.

Б) Частичный антагонизм – способность одного вещества устранять не все, а лишь некоторые эффекты другого. Широко применяется в фармакологической практике, поскольку позволяет сохранить главное действие препарата, но предупредить развитие его нежелательных эффектов.

B) Прямой антагонизм – оба препарата с противоположным эффектом конкурентно действуют на одну и ту же мишень. Конечный эффект комбинации веществ зависит от сродства препаратов к рецептору и, конечно, от используемой дозы.

Г) Косвенный антагонизм – два соединения проявляют противоположное действие, но имеют разные точки приложения.

Примеры фармакодинамического взаимодействия представлены в табл. 2.2.

Таблица 2.2

Примеры фармакодинамического взаимодействия

Характер взаимодействия	Уровень взаимодействия	Примеры синергичного взаимодействия	Примеры антагонистичного взаимодействия
	На уровне молекул-мишеней	Наркотические анальгетики и психостимуляторы	Применение добутамина при передозировке β-блокаторов. Введение атропина, устраняющего все эффекты интоксикации при отравлении М-холиномиметиками
	На уровне системы вторичных посредников	Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта
	На уровне медиаторных	Комбинация ингибитора моноаминооксидазы (МАО) с флуоксетином приводит к серотониновому синдрому
Косвенное	На уровне клеток-мишеней	Применение верапамила для устранения тахикардии, вызванной сальбутамолом	Адреналин и пилокарпин
	На уровне	Усиление гематотоксичности при комбинации левомицетина и анальгина	Адреналин вызывает расширение зрачка за счет сокращения радиальной мышцы радужки, а ацетилхолин, напротив, зрачок сужает, но уже путем повышения тонуса его круговой мышцы
	На уровне функциональных систем	Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при долгом назначении могут вызывать ульцерогенный эффект за счет опосредованного подавления синтеза эндогенных гастропротекторных простагландинов. Для профилактики этого серьезного осложнения их назначают в комбинации с синтетическим мизопростолом

Физический антагонизм предполагает, что два вещества вступают друг с другом в физическое взаимодействие. Например, при отравлении алкалоидами назначают активированный уголь, адсорбирующий эти вещества. А вот химический антагонизм означает химическую реакцию ЛС друг с другом. Так, при передозировке гепарина вводят протамин-сульфат, блокирующий активные сульфогруппы антикоагулянта и тем самым устраняющий его действие на систему свертывания крови. Физиологический антагонизм связан с действием на различные механизмы регуляции. Например, при передозировке инсулина можно использовать другое гормональное средство – глюкагон или адреналин, поскольку в организме они являются антагонистами по действию на обмен глюкозы.

На фармакодинамику ЛС, проявление НЛР влияют многие обстоятельства. Это могут быть свойства самого препарата, особенности боль-

ного, прием других ЛС и прочие факторы. Основные факторы, влияющие на развитие НЛР, представлены на рис. 2.5.