Тяжелый комбинированный иммунодефицит. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ткид синдром)

Как известно, иммунитет – это основа здоровья, ведь именно люди с ослабленным иммунитетом постоянно болеют. Что же такое иммунитет? Иммунитет – это сопротивляемость (и зачастую успешная, если он крепкий) к чужеродным организмам различной этиологии. Это могут быть как вирусы и бактерии, так и инвазии.

Ребенок первых дней жизни чрезвычайно сильно уязвим, так как его иммунитет еще недоразвит. Но уже с первых месяцев жизни у новорожденного начинает активно развиваться иммунитет, помогающий бороться с патогенными микроорганизмами. Если же иммунитет неспособен защитить организм от инфекций, то у новорожденного развивается иммунодефицит, что является в некоторых случаях очень опасной проблемой.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит – что это?

Сокращенно данное заболевание называют ТКИН. Это заболевание является наследственным (то есть врожденным, переданным от родителей либо других близких родственников генетическим путем либо приобретенным из-за дефекта генна во время развития плода), а следовательно, намного более тяжелым, чем приобретенные болезни. К тому же оно встречается очень редко. ТКИН характеризуется нарушением выработки или функций важнейшим клеток иммунной системы: Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (они вырабатываются в тимусе, который активно функционирует у детей до начала полового созревания и в костном мозге). Т-лимфоциты отвечают за клеточный иммунитет, а В–лимфоциты – за выработку антител в крови. Нарушений функций этих лимфоцитов влечет за собой сильное ослабление иммунитета, поэтому больной «хватает» любой вирус или инфекцию, которые у здорового человека сразу погибают благодаря защите иммунной системы, не вызывая не малейших симптомов. Зато у больных комбинированным иммунодефицитом эти состояния вызывают не только сильно выраженные симптомы, но и осложнения, которые могут угрожать даже жизни больного. Почему комбинированный? Слово «комбинированный» говорит о том, что в процесс вовлечены сразу несколько видов важных для иммунной системы лейкоцитов. К тому же, ТКИН – это целая комбинация разных заболеваний, возникающих вследствие нарушений в работе иммунной системы.

Виды ТКИН

• Наиболее распространенный вид иммунодефицита (у 50% больных определен именно этот вид), характеризующийся совсем мизерным наличием Т-лимфоцитов и отсутствием функций у В-лимфоцитов. Это состояние называется Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит.
• Это нарушение иммунитета, которое основывается на накоплении в организме веществ, которые разрушают зрелые В-лимфоциты и Т-лимфоциты (в особенности последние) – состояние носит название недостаточность аденозиндезаминазы.
• Уровень В-лимфоцитов снижается, а Т-лимфоциты в свою очередь начинают функционировать аномально, что влечет за собой симптомы, схожие с аутоиммунной реакцией (когда иммунитет начинает разрушать клетки собственно организма) – синдром Оменна.
• Есть и другие виды ТКИН. К примеру, иногда а организме наблюдается дефицит и других видов лейкоцитов – моноцитов, нейтрофилов и т.д.

Причины возникновения ТКИН

Причина заболевания обычно кроется в генетическом дефекте (известно больше 15 вариаций таких поломок). Заболевание следует за нарушениями в разных хромосомах, в которых находятся гены. Какой бы не дефект не вызвал это заболевание, клиническая картина его является одинаковой. Ее мы и рассмотрим ниже.

Симптомы ТКИН

Симптомы, возникающие у больных на первом году жизни:

• Частые заболевания (вирусные, грибковые либо антибактериальные) кожи, слизистых оболочек внутренних органов
• Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются диарея, синдром мальабсорбции (это нарушение всасывания в кишечник питательных веществ)
• Пневмония
• Менингит
• Сепсис (то есть заражение крови).

Другие симптомы:

• Заболевания после контакта с непатогенными (то есть не вызывающими заболевания у здоровых людей) бактериями
• Грибковые заболевания
• Отсутствие аппетита
• Повышенная температура
• Заболевания после проведения вакцинации (такой реакции быть не должно)
• Осложнения после БЦЖ (вакцинация для профилактики туберкулеза), которые проявляются появлением язвочек и гнойных воспалений на теле в месте укола.
• Отставание в физическом развитии и моторном (осознанные движения).

Основным же симптомом, который проявляется у детей до 1 года, являются частые заболевания (как грибковые, так и вирусные и антибактериальные). Если кто-то из семьи обоих родителей сталкивался с подобным, то ребенка необходимо обследовать при тяжелом течении какого-то воспалительного процесса, чтобы исключить возможность ТКИН.

Диагностика заболевания

Осмотр врачом пациента (обычно направляют к инфекционисту или иммунологу). При этом у больных выявляются: недоразвитость лимфоидной ткани, инфекции кожи (язвочки в полости рта), сыпь, изменения в легких (определяются с помощью специального прибора), проявление осложнений после БЦЖ. При этом целесообразно провести и следующие обследования:

1. Общий анализ крови, который выявляет лимфопению (то есть снижение нормы лейкоцитов) у больных.
2. Иммунный статус: берется кровь из вены, чтобы узнать количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK- лимфоцитов (это компоненты иммунной системы).
3. Генотипирование - определения наличия (либо отсутствия) дефектов генетических, так как причина заболевания – именно они.
4. Претанальную диагностику делают, когда мать уже производила на свет больного ТКИН, так как при последующих беременностях диагноз может повториться. Исследуют ворсинки хориона, чтобы узнать возможность повторения диагноза.
5. Терапевт также не помешает.

Лечение ТКИН

Лечение необходимо начать немедленно. Проводятся следующие мероприятия:

• Активная терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, так как у больных развиваются многочисленные заболевания из-за слабости иммунитета
• Введение инъекций, в которые входят иммуноглобулины, повышающие сопротивляемость организма
• Иногда переливание отдельных компонентов крови
• Пересадка костного мозга (от неродственного или родственного донора)
• Трансплантация пуповинной крови (от неродственного или родственного донора)
• Коррекция генетических нарушений пока в стадии разработки. /li>

Наиболее частая операция из всех вышеперечисленных – трансплантация костного мозга (обычно одного из близких родственников).

Прогноз

Если начать лечение вовремя (в частности, больным следует пересадить костный мозг как можно скорее), то процент выздоравливающих достаточно высок.

Профилактика

Если возникли подозрения на тяжелый комбинированный иммунодефицит, то нужно как можно скорее провести операцию, а до этого держать больного в стерильном боксе. Контакты с другими людьми недопустимы. Также необходимо исключить вакцинации. Принимают антибиотики для профилактики пневмоцистной пневмонии, которая возникает лишь при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Во время беременности будущей матери целесообразно сделать анализ ворсинок хориона, если кто-то из родных уже сталкивался с подобным.

Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу заболеваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит антител и лимфопению.

Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистируюгцие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.

В табл. 283 представлены основные варианты ТКИН.

Обычно в первые три месяца жизни рост и развитие детей более или менее нормальные, особенно если не сделана прививка BCG, но затем замедляются прибавки массы и длины тела, развиваются гипотрофия, стойкие молочница и нарушения трофики кожных покровов, диарея. Характерны: лимфоцитопения, интерстициальная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, тяжелые инфекционные процессы, обусловленные цитомегалови- русом и другими герпетическими вирусами, аденовирусом, грибами. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина» в виде кожной эритематозной или папулезной сыпи и поражения печени.

При лабораторном исследовании выявляют гипогаммаглобулинемию, снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Близкое к норме количество лимфоцитов может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери.

Таблица 283

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), тип наследования и иммунологические нарушения (Кондратенко И.В., 2004)

Иммунодефицит	Тип наследования	Сывороточные иммуноглобулины	Циркулирующие лимфоциты
			т	В	NK
Ретикулярная дисгенезия	АР	а	и	44	44
RAG1/RAG2 ТКИН	АР	и	а	44	N
Синдром Оменна	АР	и	v/ N	44	N/T
Радиочувствительная	АР	и	44	44	N
Х-сцепленная ТКИН	Х-сцепл.	и	44	N/f	44
Дефицит JAK3	АР	и	44	N/T	44
Дефицит IL-7R	АР	и	44	N/T	N
Дефицит CD45	АР	4	44	N/T	4
Дефицит аденозиндезаминазы	АР	и	44	4	4
Дефицит пуриннуклелзидфосфори- лазы	АР	4/N	44	4/N	4/n
Дефицит ZAP70	АР	4/N	v(wCD8)	N	N
Дефицит CD25	АР		4	N	N
Дефицит CD3r	АР	N	N(vCD3)	N	N
^Дефицит CD3e	АР	N	N(4CD3)	N	N
Дефицит ТАР	АР	N	4(44CD8)	N	N
Дефицит МНС II	АР	N	4(44CD4)	N	N

Примечания: N - норма; і - снижение; 4-і - резкое снижение.

RAG1/RAG2 ТКИН - обусловлена мутацией recombination activating genes (RAG1 и RAG2), инициирующих формирование иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

Дефицит CD45 - характеризуется отсутствием трансмембранной протеинкиназы.

Дефицит IL-7R.

Экспрессия рецептора для IL-7 критична для развития Т-лимфоцитов, но не В-лимфоцитов.

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation) характеризуется низкой экспрессией молекул HLA I класса на поверхности клеток, селективным дефицитом IgG2, отсутствием антительного ответа на полисахаридные антигены, тяжелым течением респираторных бактериальных инфекций, гранулематозными поражениями кожи. Возможно позднее клиническое проявление иммунодефицита.

Дефицит CD25 обусловлен мутацией гена a-цепи IL-2, приводит к нарушению пролиферации Т-клеток, апоптоза в тимусе, экспансии аутореактивных клонов и лимфоидной инфильтрации тканей.

Синдром Оменна - вариант ТКИД, характеризующийся развитием вскоре после рождения генерализованной эритродермии, алопеции, деск- вамации эпителия, диареи, гипотрофии, гепатоспленомегалии, гиперэози- нофилии и выраженного подъема концентрации IgE в крови. В крови и тканях повышено количество ТЬ2-клеток. Уровни В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, продукция IL-2, INFy - резко снижены.

Синдром Незелофа - вариант ТКИД с нормальным уровнем иммуноглобулинов и сохраненной лимфоидной тканью, но резко сниженными уровнями CD4 и CDS-лимфоцитов (при нормальном соотношении между ними), характеризующийся хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, диареей, гипотрофией из-за мальабсорбции, легочными и другими инфекционными процессами, сепсисом.

Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуется аутосомно-рецес- сивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-кле- ток и иммуноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (бАТФ и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидре- дуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефектами ассоциированы аномалии хрящей (ребер с расширением их передней части, нарушениями их соеденения с позвонками, утолщением зон роста, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 14-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит - гуанозинтрифосфат (сПТФ), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к СІГТФ, чем В-лимфоциты, и поражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.

Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СБ4+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-кле- ток существенно не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоциируются с задержкой развития и затяжной диареей.

Ретикулярная дисгенезия - это редкое, наследуемое по аутосомно-ре- цессивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лим- фопенией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.

Дефицит CD3y или CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого дефицита вариабельны даже в одной семье.

Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосом- но-рецессивно, обусловлен мутацией гена, расположенного на 2-й хромосоме, кодирующего протеинкиназу, ассоциированную с і^-цепью Т-клеточ- ного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество CD4+ клеток нормально или повышено, но они функционально неактивны, CD8+ клетки вообще отсутствуют. Клиника типична для ТКИН. Трансплантация костного мозга у некоторых детей привела к коррекции дефицита.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с Х-хромосомой (болезнь Дункана) - сочетанное расстройство Т- и В-клеточного иммунитета, развивающееся после заражения вирусом Эпстайна-Барр. До контакта с этим возбудителем дефекта иммунитета нет, но после инфицирования, которое может произойти в любом возрасте, развиваются гипогаммаглобулинемия, снижение синтеза у-интерферона и соотношения хелперных/супрессорных клеток, активности клеток - естественных киллеров. Цитотоксические Т-клетки атакуют зараженные вирусом Эпстайна-Барр аутологичные Т-клетки, что приводит к тяжелому течению мононуклеоза с печеночной недостаточностью и смерти в 3/4 случаев.

Радиочувствительная ТКИН идентифицирована в 1998 г. и характеризуется нарушением восстановления разрывов ДНК, происходящих при рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR. У больных нарушена ак-

тивность ДНК-зависимой и других протеинкиназ, отвечающих также за репарацию разрывов ДНК, индуцированных радиацией. Ген назван Artemis.

Фенотип: Приобретённый иммунитет отсутствует; рудиментарный тимус; мало тимоцитов и телец Хасселла.

Клинические проявления: Кожные инфекции, сепсис, пневмония и диарея, начинающиеся в возрасте 3 мес; задержка роста; тяжёлые оппортунистические инфекции (например, Pneumocystis, Candida); гипоплазия лимфоидной ткани; хондродисплазия; вероятен летальный исход в возрасте 2 лет (без лечения).

болезнь иммунодефицитный человек

Частичные комбинированные иммунодефициты

Синдром Вискотта-Олдрича

Фенотип: Ускоренный синтез и катаболизм всех Ig; врождённый дефект тромбоцитов.

Клинические проявления: Экзема; тромбоцитопения; рецидивирующие инфекции; пневмоцистная и герпетическая инфекции в подростковом периоде; злокачественные опухоли в 10-12% случаев.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Лиу-Бар).

Фенотип: Гипоплазия тимуса; мало телец Хасселла; врождённые дефекты Т- и В-лимфоцитов.

Клинические проявления: Прогрессирующая мозжечковая атаксия; телеангиэктазии; рецидивирующие инфекции; часты злокачественные новообразования.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов.

Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.

Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.

Дефекты системы комплемента

Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно - доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.

Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:

регуляции и индукции иммунного ответа;

стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;

иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;

иммунного цитолиза;

опсонизации бактерий;

реакции конглютинации;

активизации кининовой свертывающей системы;

Диагностика первичных иммунодефицитов

Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.

С этой целью проводят следующие исследования:

• 1. Полный анализ крови с подсчетом общего количества лимфоцитов. Если их меньше чем 2000 в 1 мл, то можно предполагать наличие иммунодефицита. Важно также установить общее количество отдельно В- и Т-лимфоцитов и качественный состав последних. Подсчет тромбоцитов позволяет выявить тромбоцитопению, часто наблюдаемую при этих заболеваниях.
• 2. Определение общего уровня иммуноглобулинов и их количественного и качественного соотношения в сыворотке крови. Содержание в 100 мл крови иммуноглобулинов менее чем 400 мг % или IgG менее 200 мг % дает основание подозревать иммунодефицит.
• 3. Рентгенологическое исследование носоглотки и шеи в боковой проекции. Отсутствие тени тимуса и лимфоидной ткани указывает на клеточный иммунодефицит.
• 4. Проба на повышенную чувствительность замедленного типа. Ее отсутствие - свидетельство дефекта количества или функций Т-лимфоцитов.
• 5. Определение митогенного эффекта фитогемагглютинина на лимфоциты или определение эффекта бласттрансформации. Их отсутствие или слабое проявление также указывает на дефицит Т-клеток.
• 6. Определение фагоцитарной активности и активности системы комплемента в опытах с живыми бактериями. У больных, страдающих первичным иммунодефицитом, функции этих систем часто подавлены, поэтому они подвержены различным инфекционным процессам.
• 7. Использование других, более специализированных тестов, применяемых для изучения иммунного статуса.

Лечение первичного иммунодефицита

В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.

Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.

Возможно проведение иммунокоррекции:

с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);

восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;

Вторичные (приобретенные). Они являются следствием нарушения иммунорегуляции, что связывают с травмами, перенесенными инфекциями, лечебными воздействиями и прочими причинами.

Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.

Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции...), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).

То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммнодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ВИЧ.

СПИД - известно, что его возбудитель ВИЧ способен избирательно поражать и выводить из строя всего одну из перечня субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперы. Но даже при таком избирательном дефекте отмечаются изменения, как в гуморальных защитных механизмах организма, так и в клеточных, поскольку Т-хелперы относятся к иммунорегуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов. Как правило, пациенты умирают от тяжёлых инфекций, вызванных различными патогенными и оппортунистическими микроорганизмами.

Вторичные иммунодефициты, связанные с антибиотикотерапией.

Необходимо помнить, что иммунные нарушения могут возникнуть после проведения любой, даже рациональной антибиотикотерапии. Для данной группы больных характерна высокая степень риска развития инфекций, вызванных как патогенными или условно-патогенными, так и оппортунистическими микроорганизмами, обитающими в окружающей среде либо входящими в состав резидентной микрофлоры.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ожогами и опухалями.

Ожоги кожных покровов приводят к свободному проникновению микроорганизмов в организм, а также нарушают водный и электролитный баланс. Ожоги II и III степеней значительно снижают выраженность клеточных реакций. При ожогах, охватывающих более 20% поверхности тела, часто развивается снижение способности фагоцитов к хемотаксису. Для пациентов с тяжёлыми ожогами и сепсисом характерно увеличение числа Т-супрессоров в периферической крови. Нарушения функций селезёнки или спленэктомия приводят к снижению синтеза IgM.

Значительная часть IgM образуется в лимфоидной ткани селезёнки; основная функция AT данного класса - опсонизация микроорганизмов, имеющих капсулу. У пациентов повышен риск развития пневмонии, бактериемии и менингита. Нарушения кроветворения сопровождаются быстрым снижением количества циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов, имеющих короткий период жизни. Лейкопения может прогрессировать вплоть до полного отсутствия сегментоядерных нейтрофилов в крови (агра-нулоцитоз). Пациенты подвержены множеству инфекций - наиболее типичны пневмонии, бактериемии и инфекции мочевыводящих путей. Злокачественные новообразования любого типа сопровождаются нарушениями иммунного статуса пациента. Угнетение клеточных иммунных реакций наблюдают у пациентов с солидными эпителиальными опухолями и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Данный принцип систематизации иммунодефицитных состояний базируется на анализе непосредственных причин их появления. Детерминированные генетически иммунодефицитные состояния выявляют преимущественно у детей в первые месяцы их жизни, причем такие дети не доживают, чаще всего до одного года, если только не проводится активное лечение, в частности замещение обнаруженных дефектов.

Диагностика вторичных иммунодефицитов.

Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.

В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.

Лечение вторичного иммунодефицита

В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:

борьба с инфекцией;

вакцинирование (при наличие показаний);

заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;

использование иммуномодуляторов.

Профилактика иммунодефицитов

В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.

Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).

Характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные формы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. При комбинированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-лимфоцитов.

Синдром ретикулярной дисгенезии характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная гибель плода, или дети гибнут вскоре после рождения.

«Швейцарский» тип иммунодефицита характеризуется поражением Т- и В-систем и, следовательно, нарушением клеточных и гуморальных реакций иммунологической защиты. Содержание В-лимфоцитов может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве.

Заболевание проявляется в первые месяцы жизни и часто характеризуется злокачественным течением. Наблюдается задержка прибавки массы тела, уже в первые дни жизни у некоторых детей появляются кореподобные высыпания на коже, что может быть связано с реакциями несовместимости по отношению к материнским лимфоцитам, поступающим через плаценту в кровоток ребенка. Развиваются признаки кожного кандидоза, диарея, острая интерстициальная пневмония, приобретающая затяжной и рецидивирующий характер. Дети очень восприимчивы к вирусным инфекциям. В крови выявляется значительная лимфопения, особенно низко содержание Т-лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов всех классов снижено. Исключение составляют грудные дети с IgG, полученными от матери. Патогномоничны изменения вилочковой железы, гипоплазия миндалин и лимфатических узлов. Возникает неспособность проявлять реакции гиперчувствительности замедленного типа. Дети редко доживают до 2–летнего возраста.

Синдром атаксии-телеангиоэктазии (синдром Луи-Бар) обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуноглобулинов (особенно IgA, IgE, реже IgG). Синдром характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер, лица. Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функций мозжечка, подкорковых ганглиев, диэнцефальной области, пирамидной системы. В результате их поражений возникают нарушение походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, вегетососудистая дистония. У многих отмечаются вялотекущие пневмонии, развиваются ателектазы, пневмосклероз и бронхоэктазы. Выявляется гипоплазия вилочковой железы, лимфатических узлов, селезенки, лимфопения, не определяются IgA.

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Прогноз синдрома неблагоприятен. Около 50 % летальных исходов обусловлено хроническим поражением бронхо-легочной системы, около 20 % – развитием злокачественных процессов, которые связывают с утратой функциональной активности тимусзависимых лимфоцитов и функции иммунологического надзора. Некоторые больные доживают до 40–50 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича – это Х-сцепленное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом в сочетании с тромбоцитопенией и экземой. Заболевание является результатом мутации гена, кодирующего белок, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие этого белка в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-лимфоцитов и регуляции синтеза антител. Диагноз типичных форм синдрома Вискотта-Олдрича можно предположить у больных мужского пола при наличии тромбоцитопении с уменьшением размера тромбоцитов в сочетании с экземой и частыми инфекционными заболеваниями бактериальной, реже – вирусной и грибковой этиологии. Однако часто встречаются лёгкие формы заболевания, протекающие с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом разной степени выраженности, но без выраженного инфекционного синдрома и/или аллергического анамнеза. Отмечается лимфопения, в основном за счёт Т-лимфоцитов, снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, нормальный или сниженный уровень IgG, повышенный уровень IgA и IgE. Клинические проявления заболевания, как правило, дебютируют на первом году жизни. Геморрагический синдром в виде мелены, носовых кровотечений, кожной геморрагической сыпи чаще всего имеется у всех больных на момент постановки диагноза. Часто встречается аутоиммунная анемия, гломерулонефрит, колит, иммунная нейтропения. Прогноз тяжелых форм неблагоприятен, дети погибают в возрасте до 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные новообразования лимфоретикулярной системы.

Иммунодефициты, связанные с недостаточностью

Системы комплемента

Система комплемента представлена протеолитическими ферментами и регуляторными белками. В крови имеются 20 комплементарных факторов, активация которых может осуществляться классическим или альтернативным путем.

При врожденном дефиците С1 невозможна активация системы комплемента по классическому пути. При врожденном дефиците С3б и С5 нарушаются процессы фагоцитоза и лизиса бактерий, что проявляется повторными гнойными инфекциями.

Вторичный иммунодефицит - Синдром приобретенного иммунодефицита –СПИД – это инфекционная болезнь из группы медленных инфекций, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), передается преимущественно половым, а также парентеральным путем; характеризуется глубоким нарушением клеточного иммунитета, следствием чего является присоединение различных вторичных инфекций (в том числе обусловленных условно-патогенной флорой) и злокачественных новообразований. Возбудителем являются Т-лимфоцитарный (лимфотропный) вирус иммунодефицита человека – ВИЧ. Нуклеоид содержит две молекулы РНК (геном вируса) и обратную транскриптазу.

ВИЧ нестоек во внешней среде и гибнет при температуре 56°С в течение 30 мин. Устойчив к действию ионизирующей радиации и ультрафиолетовому облучению.

Источником заражения является больной человек и вирусоноситель. Наибольшая концентрация вируса обнаруживается в крови, сперме, спинномозговой жидкости, в меньших количествах вирус выявляется в слезах, в слюне, цервикальном и вагинальном секретах больных. В настоящее время доказаны 3 пути инфицирования: половой (при гомосексуальных и гетеросексуальных контактах); посредством парентерального введения вируса с препаратами крови или при использовании инфицированных инструментов; от матери ребенку – трансплацентарный или с молоком.

Обладая тропизмом к СD4 + рецепторам, вирус прикрепляется к эпитопам клеточной мембраны, чаще всего Т-лимфоцитов-хелперов. Затем он проникает внутрь, где встраивается в генетический аппарат клетки. С помощью обратной транскриптазы, используя хромосомную ДНК клетки-мишени, вирус кодирует продукцию себе подобных частиц до тех пор, пока клетка не погибнет. После гибели клетки, вирус заселяет новые клетки, имеющие СD4 + рецепторы. В СD4 + лимфоцитах-хелперах ВИЧ может находиться в латентном состоянии неопределенно долго.

Механизм гибели Т-лимфоцитов-хелперов заключается в цитопатическом действии вируса, образовании анти-ВИЧ-антител и цитотоксических лимфоцитов, которые обусловливают цитолиз как поврежденных, так и неповрежденных Т-лимфоцитов-хелперов.

Кроме того, СD4 + лимфоциты теряют способность распознавать антиген. Одним из важных клинических признаков проявления заболевания является развитие прогрессирующей лимфопении, главным образом за счет Т-хелперов. Количественные и качественные изменения Т-лимфоцитов, а также повреждение макрофагов сопровождаются в начальном этапе болезни преимущественным повреждением клеточного и в меньшей степени гуморального иммунитета.

Заболевание при ВИЧ инфицировании развивается длительное время. Среди периодов СПИДa (ВИЧ +) различают: инкубационный (ассимптомное носительство); лимфаденопатический синдром (ЛАС) или персистирующей генерализованной лимфаденопатии; синдром ассоциированный со СПИДом (пре-СПИД), или СПИД-ассоциированный комплекс (САС); синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Период инкубации может длиться от 6 недель до 12 лет и более. В большинстве случаев в инкубационный период симптомов заболевания не выявляется. В этот период можно установить сам факт инфицирования при определении в крови антигена или анти-ВИЧ-антител. Многие факторы могут спровоцировать резко выраженную репликацию ВИЧ, что ведет к массовой гибели клеток и появлению клинической симптоматики. Примерно в 20% случаев наблюдаются острые проявления первичного инфицирования ВИЧ, развивающиеся спустя 3–6 недель с момента заражения. Его клиническими и морфологическими признаками являются высокая и длительная лихорадка (38–39°С) с поражением лимфатических узлов или выступающая на первый план шейная лимфаденопатия, сопровождающаяся кожной сыпью и более или менее выраженным синдромом мононуклеоза, являющегося обычным проявлением острого вирусного поражения.

Период персистирующей генерализованной лимфаденопатии характеризуется стойким, в течение нескольких месяцев, увеличением различных групп лимфатических узлов. В основе лимфаденопатии лежит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляющаяся фолликулярной гиперплазией лимфатических узлов (увеличение лимфоидных фолликулов и их светлых центров). Длительность стадии 3–5 лет.

СПИД-ассоциированный комплекс, или преСПИД развивается на фоне умеренного иммунодефицита и характеризуется снижением массы тела до 20%, развитием лихорадки, диареи, прогрессирующей полилимфаденопатии, повторными острыми вирусными респираторными инфекциями, например, опоясывающим лишаем. Этот период длится несколько лет.

Период синдрома приобретенного иммунодефицита сопровождается резкой потерей массы тела, вплоть до кахексии, развитием деменции. В финале развивается резкое угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется в клинике развитием оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных, грибов) и злокачественных опухолей (злокачественных В-клеточных лимфом и саркомы Капоши).

Специфический дефект. Нарушение дифференцирования ствольной клетки в В- и Т-лимфоциты. Аутосомно-рецессивный тип. Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 - трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необходимого для их пролиферации. Характерное отсутствие CD8+ клеток в периферической крови. Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболевания, исхудания, задержка развития. Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипогаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1-2 года жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Синдром Луи-Бар, атаксия -- телеангиэктазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. Специфический дефект. Нарушение функции Т- и В-лимфоцитов. Снижен уровень Ig А, Ig E и IgG. Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин. Клинические особенности. Телеангиектазия кожных покровов и глаз; прогрессирующая атаксия мозжечка; рецидивирующая инфекция околоносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; бронхоэктатическая болезнь; повышен уровень альфа-фетопротеина. В перспективе - поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще диагностируется в 5-7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У половины больных отмечается отставание в умственном развитии, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, ИД сцеплен с Х-хромосомой) - первичное иммунодефицитное состояние Х-сцепленного типа, проявляющееся триадой симптомов, определяющихся у мальчиков с раннего возраста: 1) повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции Лор-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ); 2) геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопенией; 3). атопическим дерматитом и экземой. Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ клеток. Нарушение продукции IgM к капсульным бактериям (пневмококки). Уровень IgG в норме. Уровень IgА и IgE повышен. Изогемагглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме. Клинические особенности. Первые проявления возможны из 2 - 5 месячного возраста, наблюдается триада - экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения). С возрастом возможна стабилизация состояния.

Синдром Нимегена является формой комбинированного иммунодефицита эндемической для Украины. Характерен аутосомно-рецисивний тип наследования - мутация гена, который размещен на 8 хромосоме. Нарушение репарации ведет к накоплению повреждений ДНК. Дети с синдромом Нимегена часто бывают славянского происхождения. Клиническая картина: микроцефалия, которая с возрастом прогрессирует. Повреждение головного мозга: субарахноидальные кисты, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия; «птицеподобное» лицо - низкий лоб, выступающие скулы, большой нос, сравнительно большие и диспластические уши. Задержка физического развития, задержка формирования вторичных половых признаков, олигофрения. Нарушение пигментации в виде пятен “кофе с молоком”. Иногда теленгектазии, пигментные невусы, капиллярные или кавернозные гемангиомы. Преждевременная седина. Аномалии развития других систем. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей, из формирования бронхоэктазов. Причина смерти - злокачественные образования: лимфомома, острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз. первичный иммунодефицит генетический комплемент

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой). Х-сцепленная форма иммунной недостаточности с аномалией лиганда CD40 и гипериммуноглобулинемией М является комбинированным первичным иммунодефицитом. Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиганда. Взаимодействие Т-и В-лимфоцитов за счет контакта молекул Сd40лиганд - CD40 является критическим событием, необходимым для переключения В-клеток из синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов и формирования клонов плазматических клеток соответствующей специфичности. Низкие уровни IgG, Но и Е. Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерные рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистичных инфекций, в частности, обусловленных Pneumocystis carinii.

Синдром Гуда - тяжелый комбинированный иммунодефицит. Тип наследования не установлен. Гистологически - задержка развития тимуса. Клиническая картина: рецидивирующие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; склонность к злокачественным опухолям.

Метафизарная хондродисплазия Мак-К"юзика (синдром коротконогих карликов, синдром хрящево-волосистой гипоплазии). Для иммунодефицита с синдромом коротконогих карликов характерен аутосомно-рецисивний тип наследования. Клинические особенности: непропорциональное телосложение с момента рождения, конечности коротки и толсты, низкорослость, вокруг шеи, конечностей выраженные кожные складки, зубы малых размеров, неправильной формы, сплющивания тел позвонков, поясничный лордоз, сплющивание грудной клетки, искривления нижних ребер наружу, искривление нижних конечностей, гипермобильность суставов, которая сопровождается расширением амплитуды движений, дефекты формирования волос. Синдром кишечной мальабсорбции, целиакия, рецидивирующие инфекционные заболевания.

Синдром Чедиака - Стейнбринка - Хигаси. Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высвобождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к слиянию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса. Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточувствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными инфекциями, которые вызваны, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У таких больных нейтрофилы содержат гигантские лізосоми, которые хранят способность сливаться с фагосомами, но теряют способность высвобождать ферменты, которые содержатся в них. Как следствие этого развивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба). Специфический дефект. Снижена продукция интерферона гамма Т-хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE >1000 МЕ/МЛ при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с “холодным” течением; высвобождается гистамин который нарушает хемотаксис нейтрофилов. Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными абсцессами кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами с холодным течением, хронической экземой. Абсцессы получили название холодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в т.ч. деструктивных (в 50%) с исходом в пневмоцеле (в 50%), абсцессы печени. Характерными соматическими признаками являются атипичный “атопический дерматит”, диспластические черты лица, спонтанные переломы трубчатых костищ (Табл. 8).

Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позволил установить существование определенных ассоциаций между видом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями. Для дефицита гуморальной и фагоцитарной систем иммунитета характерное наличие внеклеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного звена иммунитета - внутриклеточная бактериальная инфекция, а также вирусная, протозойная инфекция и микоз.

Физиологический иммунодефицит раннего детства Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно первых месяцев) жизни стало причиной выделения физиологичного иммунодефицита раннего детства, которое касается в той или иной мере всех звеньев иммунитета.

Установлено, что недостаточность питания матери в период внутриутробного развития плода приводит к нарушению развития иммунной системы (прежде всего это отображается на размерах и функциях тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причиной негативных последствий для человека.

В период развития плода свыше 22 недель гестации под воздействием пищевых алергенів матери у эмбриона может развиться сенсибилизация, способная в будущем оказаться атопическими реакциями на этот конкретный аллерген.

В период раннего постнатального дозревания иммунная система ребенка находится под благотворным влиянием грудного молока, которое содержит, кроме необходимых питательных веществ, разные цитокини и гормоны, которые контролируют правильное развитие иммунной системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микроэлементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к развитию недостаточности иммунной системы новорожденного.

В период после отлучения от груди под воздействием пищевых продуктов происходит поляризация функции Т-хелперів 1-го и 2-го типа, развивается толерантність к пищевым продуктам, закладывается основа для проявлений атопии.

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем другие первичные иммунодефициты: частота их составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов. Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 и С9. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень дефектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нормой. Наиболее часто в человеческой популяции оказывается дефицит С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным за дефектом этого белка. У представителей японской национальности наиболее часто оказывается дефицит Clq: приблизительно один из пятидесяти является гетерозиготным. Самым частым клиническим симптомом, который ассоциируется с дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), является иммунокомплексные заболевание. Тогда как врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (от С5 к С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококовой инфекцией. Дефицит СЗ клинически оказывается рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом, найденные клинико-иммунологические ассоциации подтверждают важность системы комплемента: 1) в элиминации и/або солюбилизации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной защите; 3) в механизмах опсонизации. В клиническом плане важными являются также врожденные дефекты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и СЗb-инактиватора (фактор I). Дефицит С1-ингибитора клинически оказывается врожденным ангионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Такие больные склонны к рецидивирующим атакам подкожных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В таблице 5 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом разных компонентов комплемента.

Врожденный ангионевротический отек Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе комплемента является врожденный ангионевротический отек, обусловленный недостаточностью ингибитора первого компонента комплемента, - С1-ингибитора (С1-инг). Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основным клиническим симптомом заболевания является рецидивирующий отек кожи и слизевых оболочек без признаков воспаления. Самая частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка полости рта, желудка и кишок. глотки (зева), гортани. Клинические особенности врожденной формы ангионевротического отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) ограниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) белая расцветка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль, тошнота и диарея при отеке слизевой оболочки желудка и кишок; 5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритематозной сыпи, которая не зудит; 7) отсутствие ассоциации с крапивницей.

Отек слизевой оболочки кишок может быть причиной непроходимости, а отек слизевой оболочки верхних дыхательных путей - привести к асфиксии.

К факторам, которые провоцируют развитие отека, относятся: 1) травма: а) манипуляции с зубами; б) тонзиллэктомия; в) эндотрахеальные манипуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менструация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3 случая причинные факторы развития отека не установлены. Достаточно часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития отека в этом месте они чувствуют колотье или ощущение сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило, 24-72 часа. Этот признак также можно использовать для дифференциальной диагностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которого характерное более быстрое исчезновение.

Частота появления отека у разных больных варьирует. Некоторые больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. В других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два триместра беременности и во время родов ангионевротический отек не развивается.