Farmakokinetičke interakcije i opći koncepti bioraspoloživosti i ekvivalentnosti lijekova. Bioraspoloživost i bioekvivalencija lijekova i metode za njihovu procjenu

Da bi se postigao terapeutski učinak, ljekovita tvar mora biti dostavljena u one organe ili tkiva u kojima se ostvaruje njezino specifično djelovanje (u biofazu). Kada se primjenjuje intravaskularno, lijek odmah i potpuno ulazi u krvotok. Kod drugih načina primjene (oralno, intramuskularno, supkutano itd.), prije ulaska u krvotok, lijek mora proći kroz niz biološke membrane stanica (želučane sluznice, jetrenih stanica, mišića i dr.) i tek tada će neki njegov dio ući u sustavni krvotok. Učinak lijeka uvelike ovisi o tome koji dio primijenjene doze lijeka ulazi u sustavnu cirkulaciju. Ovaj pokazatelj karakterizira bioraspoloživost proizvoda (F). Dakle, u biti, bioraspoloživost lijeka odražava njegovu koncentraciju na receptorima, odnosno u krvi i tkivima tijela nakon apsorpcije. Naravno, bioraspoloživost istog lijeka bit će različita za svakog pacijenta. Očito je da kada se lijek primjenjuje intravenski, njegova bioraspoloživost je približno 100%, ali s drugim načinima primjene, bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%.

razlikovati APSOLUTNA I RELATIVNA BIOLOŠKA RASPOLOŽIVOST. Apsolutna bioraspoloživost je udio lijeka apsorbiranog tijekom ekstravaskularne primjene u odnosu na njegovu količinu nakon intravenske primjene.

Važan pokazatelj je RELATIVNA BIORASPOLOŽIVOST koja određuje relativni stupanj apsorpcije ljekovita tvar od ispitivanog lijeka i od lijekova za usporedbu. Drugim riječima, relativna bioraspoloživost se određuje za različite serije lijekova, za lijekove pri promjeni

istraživanje tehnologije proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite oblike doziranja. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o razini lijeka u krvi ili njegovom izlučivanju mokraćom nakon jednokratne ili ponovljene primjene. Ovaj izraz je važan kada se međusobno uspoređuju 2 lijeka.

Usporedna bioraspoloživost istih lijekova koje proizvode različite tvrtke (primjer: kokarboksinaza poljskog porijekla i proizvedena u Dnepropetrovsku) utvrđuje se usporedbom kemijske, biološke i terapeutske ekvivalencije.

KEMIJSKA EKVIVALENTNOST- ovo je slučajnost u lijekovima ne samo kemijske formule lijeka, već i slučajnost izomerije, prostorne konfiguracije atoma u molekuli ljekovite tvari.

BIOLOŠKA EKVIVALENTNOST znači istu, jednaku koncentraciju aktivne tvari u krvi pri uzimanju lijeka različitih tvrtki.

Konačno, TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA podrazumijeva isti, ekvivalentan terapijski učinak.

Ako su navedene 3 karakteristike iste, kaže se da lijekovi imaju jednaku bioraspoloživost (bioraspoloživost). Sada postoje mnogi primjeri sličnih lijekova koji nisu biološki ekvivalentni zbog razlika u bioraspoloživosti. Liječnik koji prakticira trebao bi to zapamtiti, posebno kada pacijenta prebacuje s jednog lijeka na sličan lijek druge tvrtke.

Naravno, na sva ova pitanja može odgovoriti samo nova znanost – KLINIČKA FARMAKOLOGIJA. To je samostalna znanost sa svojim predmetom i ciljevima istraživanja. Zašto se izdvojio kao samostalan predmet? Prije svega zato što se, kako se pokazalo, ne može sve proučavati u pokusima na životinjama. Na primjer, mentalni procesi koji su izrazito svojstveni samo ljudima.

Brz razvoj farmaceutske industrije doveo je do stvaranja ogromnog broja lijekova. Pojavila se lavina lijekova, stvorivši svojevrsnu ljekovitu džunglu. Trenutna situacija uvelike otežava odabir pravog lijeka, čak i u jednoj skupini lijekova, te sprječava liječnika da se usredotoči na optimalan lijek za pojedinog bolesnika. Klinička farmakologija pomaže odgovoriti na sva ova pitanja.

Primjer je mogućnost odabira lijeka za kolagenoze (bolesti vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, reumatizam, sistemski lupus eritematozus i dr.). S jedne strane, tu je acetilsalicilna kiselina (aspirin), ali u isto vrijeme postoje i drugi moderni nenarkotički analgetici koji imaju niz prednosti u odnosu na aspirin: naproksen, piroksikam itd.

Što je bolje, koji će lijek biti prikladniji za ovog pacijenta, koji daje najizraženiji terapeutski učinak? Klinička farmakologija pomaže odgovoriti na ova pitanja.

Glavne zadaće kliničkog farmakologa su:

1) Odabir lijekova za liječenje pojedinog bolesnika.

2) Određivanje najprikladnijih oblika doziranja za to i načina njihove primjene.

3) Odabir načina primjene lijeka.

4) Praćenje učinka lijeka.

U tu svrhu ugrađeni su senzori koji na monitoru daju stalnu sliku koncentracije lijeka u krvi. Proučavaju se svi ostali aspekti farmakokinetike.

5) Proučavanje neželjenih reakcija i nuspojava lijekova, njihovo otklanjanje, kao i proučavanje posljedica međudjelovanja lijekova kod pojedinog bolesnika.

6) Prijenos stečenog znanja kroz obuku.

7) Organizacija laboratorijskih i informacijskih službi, kao i savjetovanje o planiranju istraživanja (WHO, 1971).

FARMAKODINAMIKA(PD) je grana farmakologije koja proučava

1) mehanizmi djelovanja (odnosno suština procesa interakcije s tkivnim, staničnim ili subcelularnim receptorima - specifičnim ili nespecifičnim)1.

2) farmakološke učinke (odnosno sadržaj i promjene učinka lijeka ovisno o dobi, spolu bolesnika, prirodi i tijeku bolesti, popratnoj patologiji), kao i 3) lokalizaciju djelovanja lijekovi. Ukratko, PD se može definirati kao grana farmakologije koja proučava učinak lijekova na tijelo.

Obično se mehanizam djelovanja lijeka proučava u pokusima na životinjama, budući da su oni gotovo uvijek isti kod životinja i ljudi. Poznavanje mehanizma djelovanja lijeka omogućuje liječniku da inteligentno odabere potreban lijek za liječenje.

Postoji mnogo mehanizama djelovanja lijekova, ali svi se oni mogu grubo podijeliti u 2 skupine.

Prva skupina mehanizama povezana je s onim slučajevima kada lijekovi djeluju na specifične receptore – to su RECEPTORSKI MEHANIZMI.

Druga skupina mehanizama povezana je s lijekovima koji zbog svojih fizikalno-kemijskih svojstava ne djeluju preko receptora. Ovdje prije svega možemo ukazati na djelovanje lijekova na specifične enzime, njihov fizikalno-kemijski učinak na stanične membrane i izravnu kemijsku interakciju sa staničnom tvari.

Primjer nereceptorskih mehanizama je

slučaj s anestezijom, recimo s fluorotanom. Izvrsno je otapalo masti, pa prvenstveno djeluje na membrane živčanih stanica, izazivajući farmakološki učinak – anesteziju.

Pogledajmo glavne, najčešće receptore i mehanizme djelovanja lijekova.

Receptori su u farmakološkom smislu funkcionalne biokemijske makromolekularne membranske strukture koje su selektivno osjetljive na djelovanje određenih kemijskih spojeva, a u našem slučaju na djelovanje lijekova. Istraživanja posljednjih godina pokazala su da su farmakološki receptori proteini ili enzimi (G-proteini su jedan peptidni lanac od 7 domena) - to je njihova temeljna razlika od morfoloških receptora.

Selektivna osjetljivost lijeka na receptor znači činjenicu da se ljekovita tvar može, prvo, vezati za receptor, odnosno da prema njemu ima afinitet ili afinitet. Drugim riječima, afinitet ili afinitet označava sposobnost ljekovite tvari da se veže za receptor.

Afinitet ili afinitet odražava kinetičke konstante koje vežu lijek, receptor i reakciju na molekularnoj razini. Interakcija lijekova s ​​receptorom dovodi do brojnih biokemijskih i fizioloških promjena u tijelu, koje se izražavaju u jednom ili drugom učinku.

Druga karakteristika ljekovite tvari je njezina sposobnost da izazove farmakološki odgovor, učinak nakon interakcije s receptorom. Ta se sposobnost naziva intrinzična aktivnost ili snaga lijeka. Biološki odgovor se u određenoj mjeri regulira promjenom broja receptora i njihove osjetljivosti.

U procesu evolucije formirani su receptori koji su osjetljivi na različite endogene regulatore. Prema receptorskoj teoriji, mehanizam djelovanja lijekova je promjena brzine funkcioniranja određenih tjelesnih sustava kada prirodni medijatori ili egzogene tvari djeluju na receptore.

Lijekovi čije je djelovanje povezano s izravnom stimulacijom ili povećanjem funkcionalnosti (sposobnosti) receptora nazivaju se AGONISTI, a tvari koje ometaju djelovanje specifičnih agonista nazivaju se ANTAGONISTI. Drugim riječima, ako ljekovita tvar ima obje karakteristike (tj. i afinitet i intrinzičnu aktivnost), tada je ona agonist. Stoga je agonist tvar s visokim afinitetom za receptor i visokom intrinzičkom aktivnošću. Ako tvar ima samo sposobnost vezanja na receptor (to jest, ima afinitet), ali nije u stanju izazvati farmakološke učinke, tada uzrokuje blokadu receptora i naziva se antagonist.

Lijekovi koji imaju isti afinitet za receptor kao agonist ili slabiji, ali imaju manje izraženu intrinzičnu

aktivnost nazivaju se parcijalni agonisti ili agonist-antagonisti. Ovi lijekovi, koji se koriste istodobno s agonistima, smanjuju učinak potonjih zbog svoje sposobnosti da zauzmu receptor.

Primjer: atropin – ima veću aktivnost od acetilkolina (endogeni posrednik). Atropin stupa u interakciju s receptorima, ali budući da nema unutarnje djelovanje, neće izazvati fiziološki učinak. Zbog većeg afiniteta prema receptoru u usporedbi s acetilkolinom, ometat će djelovanje agonista, točnije acetilkolina, te stoga biti njegov antagonist.

Lijekovi mogu djelovati slično ili suprotno endogenim medijatorima. Ako ljekovita tvar djeluje kao medijator (acetilkolin, norepinefrin i dr.), takva tvar se naziva MIMETIK. Mim - korijen "mime", pantomima, mimika. Otuda holinomimetik, adrenergički agonist.

Ljekovita tvar koja sprječava interakciju medijatora s receptorom naziva se blokator (antiholinergički blokator, adrenoblokator, blokator histamina itd.).

U literaturi se može naći izraz "litika" (liza - otapanje, fizički proces). Izraz je dosta star, ali se ponekad koristi (antiholinergik, adrenolitik). Stoga se izrazi "litik" i "blokator" koriste naizmjenično.

U medicinskoj praksi sve se više koristi istovremena primjena više lijekova. Istodobno, oni mogu međusobno djelovati, mijenjajući težinu i prirodu glavnog učinka, njegovo trajanje ili slabeći sporedne i toksični učinci. S tim u vezi, poseban odjeljak farmakodinamike posvećen je INTERAKCIJAMA LIJEKOVA, koje su klasificirane kako slijedi. Postoje FARMAKOLOŠKA interakcija i FARMACEUTSKA interakcija.

Farmaceutske interakcije povezane su s farmaceutskom nekompatibilnošću lijekova tijekom njihove proizvodnje ili skladištenja, kao i kod miješanja u istoj štrcaljki. Istodobno se smanjuje ili nestaje prethodno postojeće farmakološko djelovanje lijekova, a ponekad se čak pojavljuju nova, toksična svojstva.

Farmakološka interakcija lijekova povezana je s promjenama u njihovoj farmakokinetici, farmakodinamici ili se temelji na kemijskim i fizikalno-kemijskim interakcijama u tjelesnim sredinama. Štoviše, lijekovi mogu međusobno djelovati u bilo kojoj fazi prolaska kroz tijelo pacijenta: tijekom apsorpcije, u fazi transporta, tijekom metabolizma, kao i izlučivanja (farmakokinetička interakcija).

Farmakodinamička interakcija odražava promjene u procesima uzrokovanim svakim lijekom pojedinačno koji su povezani s provedbom učinka. Drugim riječima, farmakodinamički tip interakcije temelji se na osobitostima promjena u mehanizmima i lokalizaciji djelovanja korištenih lijekova, njihovim glavnim učincima. Ako se interakcija događa na razini receptora, onda se uglavnom radi o agonistima i antagonistima različitih vrsta receptora. U tom slučaju jedna tvar lijeka može pojačati ili oslabiti učinak druge. Ako ljekovite tvari djeluju jednosmjerno u odnosu na učinak, to su sinergistički lijekovi (syn - zajedno, ergo - djeluju). Dakle, sinergija je popraćena povećanjem konačnog učinka. Ovi lijekovi u pravilu djeluju na iste receptore. Postoje 2 opcije za sinergiju:

1) Učinci se podudaraju po principu jednostavnog zbroja. Sažeti (ili aditivni, - lat. - additio - dodatak). Učinak se promatra jednostavnim zbrajanjem učinaka svake komponente. Na primjer, ovako djeluju anestezijska sredstva (dušikov oksid + fluorotan). Slična opcija za aditivni učinak je uz istodobnu upotrebu aspirina i analgina. Zašto to trebate znati? Ako je pacijent prisiljen dugotrajno uzimati aspirin, tada se mora uzeti u obzir da Aspirin ima ulcerogeno djelovanje, odnosno uzrokuje ulceraciju sluznice probavnog sustava, a Analgin ima tako nepoželjan učinak kao što je inhibicija hematopoeze. Uzimajući u obzir aditivni analgetski učinak, moguće je smanjiti i značajno smanjiti doze oba lijeka koje pacijent uzima bez značajnog rizika od njegove pojave.

2) Druga mogućnost sinergije je potenciranje ili pojačanje učinka. Ova opcija se javlja kada, kada se daju dvije tvari, ukupni učinak premašuje zbroj učinaka oba lijeka. Primjeri uključuju interakciju antipsihotika (aminazin) i anestetika, interakciju antibiotika i antimikrobnih sulfonamida.

Ponekad se identificira treća (3) varijanta sinergizma - senzibilizacija. Senzibilizacija je kada jedan lijek u minimalnoj dozi pojačava učinak drugog u njihovoj kombinaciji (upotreba malih doza inzulina u kombinaciji s KCl povećava razinu prodiranja kalija u stanice).

Osim sinergizma, postoji i fenomen antagonizma. Sposobnost jedne tvari da u jednom ili drugom stupnju smanji učinak druge naziva se ANTAGONIZAM, odnosno u ovom slučaju jedan lijek ometa učinak drugog.

Postoji fizički, kemijski i fiziološki antagonizam. Ova vrsta interakcije najčešće se koristi u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Primjer FIZIČKOG antagonizma je sposobnost adsorbenata da ometaju apsorpciju tvari iz probavnog trakta ( Aktivni ugljik, adsorbirajući otrov na svojoj površini; kolestiramin).

Ilustracija KEMIJSKE interakcije može biti stvaranje kompleksona (ioni nekih teških metala - živa, olovo - veže penicilamin, EDTA), ili međusobno djeluju ovako klorovodična kiselinaželudac i natrijev bikarbonat (lužina).

FIZIOLOŠKI antagonizam povezan je s interakcijom lijekova na razini receptora, o čijoj je prirodi već bilo riječi.

Analogno sinergizmu, postoji IZRAVNI (kada oba ljekovita spoja djeluju na iste receptore) i POSREDNI ( različita lokalizacija djelovanje lijekova) antagonizam. Zauzvrat, izravni antagonizam je NATJECATELJSKI, a NE

KONKURENTAN. Kompetitivnim antagonizmom lijek stupa u konkurentski odnos s prirodnim regulatorima (medijatorima) za vezna mjesta u specifičnim receptorima. Blokada receptora uzrokovana kompetitivnim antagonistom može se poništiti velikim dozama agonista ili prirodnog medijatora.

Nekompetitivni antagonizam je situacija kada ljekovita tvar ne može istisnuti prirodni posrednik iz receptora, već s njim (medijatorom) stvara kovalentne veze.

TOČKE INTERAKCIJE LIJEKOVA. Glavnina receptora nalazi se na vanjskoj i iznutra stanične membrane i njezine organele. Najčešće točke interakcije između lijekova uključuju: 1) medijatore i hormonske receptore; 2) ATP faza Na/K pumpe, Ca, K i Na su intramembranski kanali.

Potonje još jednom dokazuje da lijekovi djeluju na dostupne ključne mehanizme bioloških reakcija, odnosno na filogenetski uvjetovane procese, a ne stvaranjem nekih novih reakcija.

Interakcija lijeka s receptorom događa se na razini kemijskih ili fizikalno-kemijskih procesa. Najčešće, priroda reakcije, njezina snaga, reverzibilnost i trajanje određeni su svojstvima veze između lijeka i receptora. Snaga veze ovisi o udaljenosti elektrostatske interakcije između dva atoma. U pravilu je priroda interakcije složena, mogu biti uključene različite vrste komunikacije, što je određeno komplementarnošću lijeka i receptora te stupnjem njihove blizine.

Najslabije veze su van der Waalsove veze (određuju specifičnost međudjelovanja tvari s reaktivnim sustavima). U većini slučajeva dolazi do ionskih veza (reverzibilnih) između lijeka i receptora.

Ljudi ili životinje (sposobnost lijeka da se apsorbira). Bioraspoloživost je glavni pokazatelj koji karakterizira količinu gubitaka, odnosno što je veća bioraspoloživost ljekovite tvari, manji će biti njeni gubici kada se apsorbira i koristi u tijelu.

Za proučavanje bioraspoloživosti lijekova koje koriste razne metode. Najčešće se provodi komparativna studija promjene koncentracije lijeka u studiji i standardnih oblika doziranja u krvnoj plazmi i/ili urinu.

Određivanje bioraspoloživosti

Tipično, bioraspoloživost je određena količinom lijeka u krvi, odnosno količinom primijenjene doze nepromijenjenog lijeka koja dospijeva u sistemsku cirkulaciju, a što je jedna od najvažnijih farmakokinetičkih karakteristika lijeka. Na intravenska primjena bioraspoloživost lijeka je 100%. (Ali čak iu ovom slučaju, bioraspoloživost se može smanjiti uvođenjem drugog lijeka). Ako se lijek primjenjuje na druge načine (npr. oralno), njegova je bioraspoloživost smanjena kao posljedica nepotpune apsorpcije i metabolizma prvog prolaza.

Bioraspoloživost je također jedan od bitnih parametara koji se koriste u farmakokinetici, koji se uzima u obzir pri izračunavanju režima doziranja za puteve primjene lijeka koji nisu intravenski. Određivanjem bioraspoloživosti lijeka karakteriziramo količinu terapeutski aktivne tvari koja je dospjela u sustavni krvotok i postala dostupna na mjestu djelovanja.

Apsolutna bioraspoloživost

Apsolutna bioraspoloživost je omjer bioraspoloživosti, definirane kao površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC), djelatne tvari lijeka u sustavnoj cirkulaciji nakon primjene putem koji nije intravenski (oralno, rektalno, transdermalno, supkutano) i bioraspoloživosti iste ljekovite tvari postignute nakon intravenske primjene. Količina lijeka apsorbirana nakon neintravenozne primjene samo je djelić količine lijeka koja je apsorbirana nakon intravenske primjene.

Takva usporedba moguća je samo nakon usporedbe doza, ako su različite doze korištene za različite načine primjene. Slijedi da se svaki AUC prilagođava dijeljenjem odgovarajuće doze.

Kako bi se odredila apsolutna bioraspoloživost određenog lijeka, provodi se farmakokinetička studija kako bi se dobio graf koncentracije lijeka u odnosu na vrijeme za intravensku i neintravenoznu primjenu. Drugim riječima, apsolutna bioraspoloživost je AUC za prilagođenu dozu kada se AUC dobiven za neintravensku primjenu podijeli s AUC dobivenom nakon intravenske (IV) primjene. Formula za izračunavanje F vrijednosti za određeni lijek primijenjen oralno je sljedeća.

[AUC] prema * DOZA IV F= ──────────────── [AUC] IV * DOZA prema

Lijek koji se daje intravenskim putem ima vrijednost bioraspoloživosti 1 (F=1), dok lijek koji se daje drugim putovima ima apsolutnu vrijednost bioraspoloživosti manju od jedan.

Relativna bioraspoloživost

Relativna bioraspoloživost- ovo je AUC određenog lijeka, usporediv s drugim receptnim oblikom istog lijeka, koji je prihvaćen kao standard ili se unosi u tijelo na drugačiji način. Kada standard predstavlja intravenski primijenjen lijek, radi se o apsolutnoj bioraspoloživosti.

[AUC] prema * DOZA IV relativna bioraspoloživost= ──────────────── [AUC] IV * DOZA prema

Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o razini lijeka u krvi ili njegovom izlučivanju mokraćom nakon jednokratne ili ponovljene primjene. Pouzdanost dobivenih rezultata značajno se povećava primjenom metode istraživanja presjeka, budući da se time eliminiraju razlike povezane s utjecajem fizioloških i patološko stanje tijela na bioraspoloživost lijeka.

Čimbenici koji utječu na bioraspoloživost

Apsolutna bioraspoloživost nekog lijeka primijenjenog nevaskularnim putem obično je manja od jedinice (F ‹ 1,0). Razni fiziološki čimbenici smanjuju bioraspoloživost lijekova prije ulaska u sustavnu cirkulaciju. Ti čimbenici uključuju:

Indukcija enzimima očituje se kao povećanje brzine metabolizma, na primjer, fenitoin (antiepileptik) inducira citokrome CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Inhibiciju enzima karakterizira smanjenje brzine metabolizma. Na primjer, Sok od grejpa inhibira funkciju CYP3A → to je popraćeno povećanjem koncentracije nifedipina.

Individualne varijacije u razlikama u metabolizmu

• Dob: Kako opće pravilo, lijekovi se metaboliziraju sporije tijekom fetalnog razvoja, u novorođenčadi i u gerijatrijskoj populaciji.
• Fenotipske razlike, enterohepatička cirkulacija, prehrana, spol.
• Bolno stanje, npr. zatajenje jetre, slaba aktivnost bubrega.

Svaki od ovih čimbenika može varirati od bolesnika do bolesnika (interindividualna varijabilnost), pa čak i kod istog bolesnika tijekom određenog vremenskog razdoblja (intraindividualna varijabilnost). Postoje i drugi utjecaji. Dakle, hoće li se lijek uzimati s hranom ili bez nje, to će utjecati na apsorpciju lijeka. Lijekovi koji se uzimaju istodobno mogu promijeniti apsorpciju i metabolizam prvog prolaza. Intestinalni motilitet mijenja brzinu otapanja lijeka i utječe na brzinu njegovog uništavanja crijevnom mikroflorom. Bolesti koje utječu na metabolizam jetre ili gastrointestinalnu funkciju također doprinose.

Relativna bioraspoloživost vrlo je osjetljiva na prirodu oblika doziranja i koristi se za karakterizaciju bioekvivalencije dvaju lijekova, kao što je naznačeno omjerom studija/standard u APC-u. Maksimalna koncentracija lijeka postignuta u plazmi ili serumu (Cmax) obično se koristi za karakterizaciju bioekvivalencije.

Napišite recenziju o članku "Bioraspoloživost"

Bilješke

Izvadak koji opisuje bioraspoloživost

Knez Andrej stigao je u Petrograd u kolovozu 1809. godine. Bilo je to doba vrhunca slave mladog Speranskog i energije revolucija koje je izvodio. Istog kolovoza, suveren je, vozeći se u kočiji, ispao, ozlijedio nogu i ostao u Peterhofu tri tjedna, viđajući se svakodnevno i isključivo sa Speranskim. U ovo doba spremale su se ne samo dvije tako famozne i alarmantne uredbe o ukinuću sudskih činova i o ispitima za činove kolegijskih prosjednika i državnih vijećnika, nego i čitav jedan državni ustav, koji je imao promijeniti postojeće sudbene, administrativni i financijski poredak ruske vlade od državnog vijeća do volostnog odbora. Sada su se ostvarivali i utjelovljivali oni nejasni, liberalni snovi s kojima je car Aleksandar stupio na prijestolje, a koje je nastojao ostvariti uz pomoć svojih pomoćnika Čartorižskog, Novosilceva, Kočubeja i Strogonova, koje je on sam u šali nazivao comite du salut publique. [odbor za javnu sigurnost.]
Sada su svi zamijenjeni Speranskim na civilnoj strani i Arakčejevom na vojnoj strani. Knez Andrej je ubrzo po dolasku, kao komornik, došao na dvor i otišao. Car, koji ga je dvaput sreo, nije ga počastio nijednom riječju. Knezu Andreju uvijek se činilo da je antipatičan prema vladaru, da je suverenu neugodno njegovo lice i cijelo njegovo biće. U suhom, udaljenom pogledu kojim ga je vladar pogledao, knez Andrej je još više nego prije pronašao potvrdu ove pretpostavke. Dvorjani su knezu Andreju objasnili nedostatak vladareve pažnje prema njemu činjenicom da je Njegovo Veličanstvo bilo nezadovoljno činjenicom da Bolkonski nije služio od 1805.
"I sam znam koliko nemamo kontrole nad svojim simpatijama i antipatijama", pomisli princ Andrej, pa nema potrebe razmišljati o tome da osobno predstavim moju notu o vojnim propisima suverenu, ali stvar će govoriti sama za sebe. ” Prenio je svoju poruku starom feldmaršalu, prijatelju njegova oca. Feldmaršal, odredivši mu sat vremena, ljubazno ga primi i obeća da će izvijestiti suverena. Nekoliko dana kasnije knezu Andreju je saopšteno da se mora pojaviti pred ministrom rata, grofom Arakčejevim.
U devet sati ujutro, dogovorenog dana, princ Andrej pojavio se u sobi za prijem grofa Arakčejeva.
Knez Andrej nije osobno poznavao Arakčejeva i nikada ga nije vidio, ali sve što je znao o njemu nadahnulo ga je s malo poštovanja prema ovom čovjeku.
“On je ministar rata, pouzdanik carev; nitko ne bi trebao mariti za svoje osobne posjede; dobio je upute da razmotri moju poruku, stoga je samo on može pokrenuti,” pomislio je princ Andrej, čekajući među mnogim važnim i nevažnim osobama u sobi za primanje grofa Arakčejeva.
Princ Andrej je, tijekom svoje uglavnom ađutantske službe, vidio mnogo usvojenih važnih osoba i različiti karakteri tih usvojenih bili su mu vrlo jasni. Grof Arakcheev imao je vrlo poseban karakter u svojoj sobi za primanje. Osjećaj srama i poniznosti bio je ispisan na nevažnim licima koja su čekala u redu za audijenciju u primaćoj sobi grofa Arakčejeva; na službenijim licima izražavao se jedan zajednički osjećaj nelagode, skriven pod krinkom šepurenja i ismijavanja sebe, svog položaja i svog očekivanog lica. Neki su zamišljeno hodali naprijed-natrag, drugi su se smijali šapatom, a knez Andrej je čuo sobriquet [podrugljivi nadimak] Andrejičevih snaga i riječi: "ujak će pitati", misleći na grofa Arakčejeva. Jedan general (važna osoba), očito uvrijeđen što je morao tako dugo čekati, sjedio je prekriženih nogu i prezirno se smiješio sam sebi.
Ali čim su se vrata otvorila, sva su lica u trenutku izražavala samo jedno - strah. Knez Andrej zamolio je dežurnog časnika da drugi put izvijesti o sebi, ali su ga pogledali s podsmijehom i rekli da će na njega doći red kad dođe vrijeme. Nakon što je ađutant iz ministrovog ureda uveo i izveo nekoliko osoba, kroz strašna vrata ušao je jedan časnik, koji je svojim poniženim i uplašenim izgledom udario kneza Andreja. Časnička audijencija trajala je dugo. Odjednom su se iza vrata začuli grčevi neugodnog glasa, a odatle je izašao blijed službenik drhtavih usana, uhvatio se za glavu i prošao kroz recepciju.
Nakon toga, princa Andreja su odveli do vrata, a poslužitelj je šapatom rekao: "desno, do prozora."
Knez Andrej je ušao u skromnu urednu kancelariju i za radnim stolom ugledao četrdesetogodišnjeg muškarca dugog struka, duge, kratko ošišane glave i debelih bora, namrštenih obrva iznad smeđih, mutnozelenih očiju i spuštenog crvenog nosa. . Arakčejev okrene glavu prema njemu, ne pogledavši ga.
- Što tražiš? – upita Arakčejev.
"Ja ne... molim vas, vaša ekselencijo", rekao je princ Andrej tiho. Arakčejevljeve oči okrenuše se prema njemu.
"Sjednite", reče Arakčejev, "kneže Bolkonski?"
"Ne tražim ništa, ali car se udostojio proslijediti notu koju sam predao vašoj ekselenciji..."
"Vidiš, draga, pročitao sam tvoju poruku", prekinuo ju je Arakčejev, izgovorivši samo prve riječi nježno, opet ne gledajući ga u lice i padajući sve više u mrzovoljno prezriv ton. – Predlažete li nove vojne zakone? Mnogo je zakona, a stare nema tko provoditi. Danas su svi zakoni napisani, lakše ih je napisati nego učiniti.
"Došao sam po volji cara da od vaše ekselencije saznam kakav smjer namjeravate dati predanoj noti?" - ljubazno je rekao princ Andrej.
"Dodao sam rezoluciju vašoj bilješci i proslijedio je odboru." "Ne slažem se", reče Arakčejev, ustajući i uzimajući papir sa stola. - Ovdje! – pružio ga je princu Andreju.
Na papiru preko puta, olovkom, bez velikih slova, bez pravopisa, bez interpunkcije, pisalo je: “neosnovano sastavljeno kao imitacija prepisana iz francuskih vojnih propisa i iz vojnog članka bez potrebe povlačenja”.
– Kojem je odboru poslana nota? - upita princ Andrej.
- Odboru za vojne propise, a ja sam podnio prijedlog da se vaša čast upiše u članove. Samo bez plaće.
Princ Andrej se nasmiješio.
- Ne želim.
"Bez plaće kao član", ponovi Arakcheev. - Imam čast. Hej, nazovi me! Tko drugi? - viknuo je, klanjajući se princu Andreju.

Dok je čekao obavijest o svom upisu u članstvo odbora, princ Andrej obnovio je stara poznanstva, posebno s onim osobama za koje je znao da su na snazi ​​i da bi mu mogli trebati. Sada je doživio u Petrogradu osjećaj sličan onom, što ga je doživio uoči bitke, kad ga je mučila nemirna radoznalost i neodoljivo vukla u više sfere, onamo gdje se spremala budućnost, na kojoj je sudbina milijuni su ovisili. Osjetio je od ogorčenosti starih ljudi, od radoznalosti neupućenih, od suzdržanosti upućenih, od žurbe i brige svačije, od bezbrojnih odbora, povjerenstava, za čije je postojanje svaki dan iznova doznavao. , da se sada, 1809. godine, spremala ovdje u Petrogradu, neka vrsta goleme građanske bitke, čiji je vrhovni zapovjednik bila njemu nepoznata osoba, tajanstvena i koja mu se činila genijalnom - Speranski. I najnejasnije poznato pitanje transformacije, i Speranski, glavna figura, počeli su ga zanimati tako strastveno da je stvar vojnih propisa vrlo brzo počela prelaziti na sekundarno mjesto u njegovoj svijesti.
Knez Andrej bio je u jednom od najpovoljnijih položaja da bude dobro primljen u svim najrazličitijim i najvišim krugovima tadašnjeg petrogradskog društva. Stranka reformatora srdačno ga je primila i namamila, prvo zato što je bio na glasu kao inteligentan i načitan, a drugo zato što je puštanjem seljaka već bio na glasu kao liberal. Stranka nezadovoljnih staraca, baš kao i tatin sin, obratila mu se za sućut, osuđujući reforme. Žensko društvo, svijet, srdačno ga je dočekao, jer bio je mladoženja, bogat i plemenit, i gotovo novo lice s oreolom romantične priče o njemu. umišljena smrt i tragične smrti njegove supruge. Osim toga, opći glas o njemu od svih koji su ga prije poznavali bio je da se u ovih pet godina jako promijenio nabolje, omekšao i sazrio, da u njemu nema nekadašnjeg pretvaranja, ponosa i sprdnje, a bilo je onu smirenost koja je kupljena godinama. Počeli su pričati o njemu, zanimali su se za njega i svi su ga htjeli vidjeti.

S intravaskularnom primjenom, lijek potpuno ulazi u krvotok. Kada se daje oralno, intramuskularno, supkutano, mora proći kroz niz bioloških membrana stanica (sluznica želuca, jetre, mišića i dr.), a samo dio ulazi u sistemski krvotok. Učinak lijeka uvelike ovisi o tome koliko je velik ovaj dio. Ovaj pokazatelj karakterizira bioraspoloživost lijeka. Kada se primjenjuje intravenski, bioraspoloživost je 100%. S drugim načinima primjene (čak i intramuskularno i supkutano), bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%. Na bioraspoloživost ljekovite tvari utječu način primjene lijeka, individualne karakteristike organizma bolesnika, stanje gastrointestinalnog trakta, kardiovaskularnog sustava, jetre, bubrega, kao i biofarmaceutski čimbenici (oblik doziranja, njegov sastav). , značajke tehnologije proizvodnje lijeka). Potonji su posebno važni kod primjene lijekova oralno (enteralno) u obliku tableta i kapsula. U pravilu, pomoćne tvari uključene u lijek su indiferentne i nemaju nikakav farmakološki učinak, ali ponekad utječu na bioraspoloživost lijeka. Za prešanje tableta i punjenje kapsula koriste se tvari koje mogu negativno utjecati na brzinu otapanja djelatne tvari. Otapanje ljekovitih tvari može biti otežano slabom disperzivnom sposobnošću čestica punila, a njihovu dezagregaciju pospješuju površinski aktivne tvari ili druge tvari koje utječu na elektrostatska svojstva čestica. Tehnologija granulacije praha u farmaceutskim postrojenjima također utječe na prirodu otpuštanja aktivne tvari iz oblika doziranja. Priroda i sastav ovojnice tableta i kapsula nemali su značaj za bioraspoloživost lijekova.

Za proučavanje bioraspoloživosti lijekova koriste se različite metode. Najčešće se provodi usporedna studija promjena koncentracije lijeka u ispitivanim i standardnim oblicima doziranja u krvnoj plazmi i/ili urinu. Ako kao standardni oblik lijeka uzmemo otopinu za intravensku primjenu (koja osigurava 100% bioraspoloživost), tada se može odrediti apsolutna bioraspoloživost. Relativna bioraspoloživost određuje se za različite serije lijekova, za lijekove pri promjeni tehnologije proizvodnje, za lijekove različitih proizvođača, za različite oblike doziranja. Tipično, relativna bioraspoloživost se mjeri korištenjem istog načina primjene lijeka. Međutim, ovaj se pokazatelj također može odrediti kada na različite načine davanje lijekova. Za određivanje relativne bioraspoloživosti mogu se koristiti podaci o razini lijeka u krvi ili njegovom izlučivanju mokraćom nakon jednokratne ili ponovljene primjene. Pouzdanost dobivenih rezultata značajno se povećava primjenom križne metode istraživanja, jer se time uklanjaju razlike povezane s utjecajem fiziološkog i patološkog stanja organizma na bioraspoloživost ljekovite tvari. Pokazatelj relativne bioraspoloživosti od velike je praktične važnosti. U kliničkoj praksi odavno je uočeno da se lijekovi koji sadrže iste ljekovite tvari, ali ih proizvode različite farmaceutske tvrtke, značajno razlikuju u oba terapijska učinkovitost, te u pogledu učestalosti pojavljivanja i težine nuspojava.

Tek posljednjih godina postalo je moguće potpuno razumjeti i procijeniti ulogu značajki proizvodne tehnologije, kvalitativnog i kvantitativnog sastava pomoćnih tvari oblika doziranja i mnogih drugih čimbenika u djelovanju lijekova tek posljednjih godina kao rezultat brzog razvoja biofarmacija i farmakokinetika. Pokazalo se da u većini slučajeva terapijska neekvivalentnost lijekova koji sadrže iste lijekove ovisi o razlikama u njihovoj bioraspoloživosti. U tom smislu pojavio se novi koncept - bioekvivalencija. Lijekovi se nazivaju bioekvivalentnima u slučajevima kada osiguravaju istu koncentraciju djelatne tvari u krvi i tkivima tijela.

Pri proučavanju bioekvivalentnih lijekova najvažniji parametri su sljedeći: 1) maksimalna ili vršna koncentracija lijeka u krvi; 2) vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije i 3) područje ispod krivulje promjena koncentracije tvari u plazmi ili serumu tijekom vremena.

Vrijednost vršne koncentracije tvari u krvi može se objasniti pomoću Sl.

Dvije krivulje prikazuju kinetiku koncentracije istog lijeka u krvi primijenjenog u različitim oblicima doziranja (1 i 2). Vodoravna crta označava minimalnu učinkovitu koncentraciju pri kojoj određena tvar ima terapijski učinak (na primjer, 4 μg/ml). Očito je da pri promjeni oblika doziranja (2) ljekovita tvar, iako se potpuno apsorbira, ne postiže terapijsku koncentraciju i stoga nema terapijski učinak.

Na sl. Slika 8 prikazuje kinetiku ljekovite tvari s minimalnom učinkovitom koncentracijom od 4 μg/ml i minimalnom toksičnom koncentracijom od 8 μg/ml kada se koristi u dva oblika doziranja (1 i 2). Kada se koristi oblik doziranja 1, koncentracija ljekovite tvari prelazi minimalnu toksičnu i stoga ima toksični učinak. Kada se koristi oblik doziranja 2, lijek se nalazi u krvi u terapijskoj koncentraciji, ali ne doseže toksičnu koncentraciju i nema štetan učinak na tijelo pacijenta.

Drugi važan parametar je vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije lijeka. Ovaj pokazatelj odražava brzinu njegove apsorpcije i brzinu početka terapeutskog učinka. Na sl. 8 pokazuje da se maksimalna koncentracija tvari pri korištenju oblika doziranja 1 postiže nakon 1 sata, a oblik doziranja 2 - nakon 4 sata.Da biste razumjeli značenje ovog parametra, zamislite da je lijek hipnotik. Minimalnu terapeutsku koncentraciju i djelovat će hipnotički kod primjene oblika 1 nakon 30 minuta, a oblika 2 tek nakon 2 sata.S druge strane, učinak hipnotičke tvari kod primjene prvog oblika lijeka traje 5,5 sati, a drugi - 8 h. Posljedično, zbog osobitosti farmakokinetike istog hipnotika pripremljenog u različitim oblicima doziranja, indikacije za njihovu uporabu se razlikuju. Oblik 1 je prikladniji za poremećaje spavanja, a oblik 2 je prikladniji za smanjenje trajanja sna.

Treći i, čini se, najvažniji parametar bioraspoloživosti je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme, koja odražava količinu ljekovite tvari koja ulazi u krv nakon jedne doze lijeka. Na sl. 8, dvije krivulje imaju različite oblike, različite vrhove i različita vremena za postizanje maksimalne koncentracije; ali površine ispod ovih krivulja su iste, pa stoga oba oblika doziranja osiguravaju istu količinu lijeka u krv

Sažetak

Pregled se fokusira na studije farmakokinetike i bioraspoloživosti pri stvaranju novih originalnih lijekova s ​​peptidnom strukturom. Mnogo se pažnje posvećuje metodama kvantifikacija peptidni spojevi u biomaterijalima, proučavanje njihovih farmakokinetičkih karakteristika, čimbenici koji utječu na bioraspoloživost tih tvari, a također pruža neke farmakokinetičke podatke o onima koji se uvode u medicinska praksa lijekovi s peptidnom strukturom.

Ključne riječi: farmakokinetika, kratki peptidi, bioraspoloživost, pomoćne tvari

Uvod

Poremećaji anksioznosti - mentalni poremećaji, karakteriziran općom trajnom tjeskobom, patološkim strahom, napetosti i nervozom. Trenutno se prevalencija bolesti povezanih s anksioznim poremećajima kreće od 13,6 do 28,8% u zapadnim zemljama iu stalnom je porastu zbog brzim tempomživotne, ekološke i društvene napetosti.

Zbog značajnog porasta bolesti povezanih s anksioznim i depresivnim poremećajima, aktualan je razvoj i implementacija novih anksiolitičkih lijekova. Danas su lijekovi koji imaju takav farmakološki učinak zastupljeni uglavnom skupinom benzodiazepinskih spojeva, koje karakteriziraju umor, pospanost, poremećaj pamćenja, psihički i fizički ovisnost o drogi, sindrom ustezanja, što smanjuje kvalitetu života bolesnika. Jedan takav anksiolitik, lišen ovih nuspojava, je lijek afobazol. Gore navedeno potvrđuje potrebu traženja drugih visoko učinkoviti lijekovi bez nuspojava benzodiazepina. Znanost se plaća veliku pažnju endogeni peptidi. Trenutno instaliran važna uloga endogeni neuropeptid kolecistokinin u patogenezi poremećaji anksioznosti. Poznato je da kolecistokinin, djelujući na CCK-B receptore smještene u središnjem živčanom sustavu, ispoljava anksiogeno djelovanje – izaziva napadaje panike, stupa u interakciju s opijatnim sustavom i tako može djelovati antianalgetski. Također je moguće da kolecistokinin igra ulogu u patogenezi depresije i shizofrenije.

Budući da endogeni neuropeptidi imaju nisku enzimsku stabilnost, podložni su hidrolizi u gastrointestinalnom traktu i aktivni su tek nakon prodiranja kroz BBB, ukazala se potreba za traženjem potencijalnih anksiolitika (antagonista kolecistokinin receptora) kompaktnije i zaštićenije strukture koji učinkovit kada se primjenjuje sustavno.

Na temelju hipoteze koju je razvila Gudasheva T.A. još 1985. o mogućnosti simulacije strukture nepeptidnog prototipa s određenim neurotropnim djelovanjem, kao i aktivnog fragmenta izvornog peptida sa sličnim djelovanjem, novog dipeptidnog anksiolitika GB-115 (N-fenil-N -heksanoil-L-glicil-L amid) je sintetiziran -triptofan) je retroanalog kolecistokinina-4. Utvrđena je farmakološka aktivnost spoja: eksperimentalno je dokazano da GB-115 pokazuje anksiolitička, antialkoholna, antidepresivna i analgetska svojstva. Kada se daje oralno, GB-115 je pokazao svoju maksimalnu anksiolitičku aktivnost u dozi od 0,1 mg/kg. Lijek zaustavlja anksiogenu reakciju izazvanu ustezanjem od etanola u dozi od 0,2 mg/kg, p.o. Maksimalno analgetsko djelovanje ispoljava se u dozi od 10 mg/kg, a antidepresivno u dozi od 0,025-0,05 mg/kg, i.p.

Provođenje eksperimentalnih farmakokinetičkih studija lijeka je potreban korak za njegov daljnji napredak u medicinskoj praksi. Poboljšanje farmakokinetičkih parametara omogućuje stvaranje optimalnog oblika lijeka koji bi se odlikovao odgovarajućim stupnjem i brzinom apsorpcije, karakteristikama distribucije te putovima metabolizma i izlučivanja. Procjena relativne bioraspoloživosti omogućuje odabir u korist oblika doziranja s najboljim farmakokinetičkim parametrima za spoj koji se proučava.

Farmakokinetika je moderna znanost koja se brzo razvija i proučava karakteristike prodiranja lijekova u organizam, distribucije, biotransformacije i eliminacije. Proučavanje ovih procesa, uključujući njihovu kvantitativnu procjenu, glavni je cilj farmakokinetike.

Farmakokinetičko proučavanje novih farmakološki aktivnih tvari u eksperimentu obvezan je korak u njihovom istraživanju, razvoju i implementaciji u medicinsku praksu. Učinkovitost lijeka izravno ovisi o procesima apsorpcije, distribucije i izlučivanja lijekova iz tijela.

Farmakokinetički podaci omogućuju određivanje puta i načina primjene, mjesta prodiranja lijeka, okvirnog režima doziranja, kao i glavnih putova eliminacije lijeka.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje spoja lijeka međusobno su povezani procesi. Na sve njih utječu mnogi čimbenici: brzina apsorpcije ovisi o obliku lijeka, koncentraciji djelatne tvari, pH medija u kojem je tvar otopljena, pokretljivosti crijeva i stanju apsorpcijske površine. područje. Na pokazatelje distribucije i biotransformacije lijeka utječu spol, dob, somatsko stanje organizma bolesnika, kao i stanje tjelesnih enzimskih sustava, što je često posljedica individualnih razlika. Stoga brzina metabolizma nekih psihotropnih lijekova može varirati od 6 do 30 sati različitih pacijenata. Na uklanjanje metabolita iz tijela može utjecati popratne bolesti, kao i utjecaj drugih ljekovitih tvari.

Za procjenu različitih farmakokinetičkih procesa lijekova u tijelu životinja i ljudi izračunavaju se odgovarajući farmakokinetički parametri, uključujući bioraspoloživost (F, %) – dio doze lijeka koji nakon ekstravaskularne primjene dospijeva u sustavni krvotok.

Važno je napomenuti uvjete za provođenje farmakokinetičkih eksperimenata u pretkliničkim ispitivanjima novih farmakološki aktivnih spojeva.

Proučavani farmakološki agensi smatraju se predmetom istraživanja koja se u pretkliničkoj praksi provode na zdravim životinjama: štakorima, miševima, zečevima, psima, majmunima i drugima, čija se težina ne smije razlikovati od standardne za svaku vrstu za više od 10%.

Glavne vrste biološkog materijala su plazma krvnog seruma, puna krv, različiti organi i tkiva, urin, izmet.

Način primjene određen je oblikom lijeka, preporučenim na temelju farmakokinetičkih studija za daljnje farmakološko ispitivanje. Načini primjene mogu biti različiti: intravenski, intraperitonealni, intramuskularni, supkutani, oralni itd. Lijek se životinjama daje peroralno faringealnim ili duodenalna cijev na prazan želudac kako bi se izbjegla interakcija lijeka s hranom.

Primjena se može ponavljati ili jednokratno. S jednom primjenom potrebno je proučiti farmakokinetiku djelatne tvari pomoću najmanje tri razine doze. Ovo je neophodno za provjeru linearnosti farmakokinetike.

Trajanje pokusa mora odgovarati vremenu 5 puta duljem od vremena poluraspada.

Broj životinja po točki (odgovarajuća vrijednost koncentracije) mora biti najmanje 5 ako se uzima samo jedan uzorak od svake životinje iz uzorka (u pokusima na štakorima u slučaju dekapitacije: jedna životinja - jedna točka).

Jedan od važne faze farmakokinetička i biofarmaceutska studija novog farmakološki aktivnog spoja je studija njegove apsolutne i relativne bioraspoloživosti (vidi odjeljak “Bioraspoloživost lijekova”).

• Analitičke metode za određivanje peptida i njihovih derivata

Postoje različite metode za kvalitativno i kvantitativno određivanje aminokiselina, peptida i njihovih derivata. I potrebno je razumno odabrati optimalna metoda analizirati peptidnu strukturu potencijalnog lijeka. To će nam omogućiti postizanje osjetljive analize i dobivanje točnih i ponovljivih rezultata koji bi pokazali farmakokinetiku određenog spoja.

Klasifikacija:

• Metode tekućinske kromatografije:

Tankoslojna tekućinska kromatografija

Tekuća kromatografija visokog učinka

• Plinska kromatografija
• Imunokemijske metode analize
• Kapilarna elektroforeza

1.2 Kromatografija aminokiselina i peptida

Kromatografija je fizikalno-kemijska metoda za odvajanje komponenata analizirane smjese, koja se temelji na razlici u koeficijentima njihove raspodjele između dviju faza: stacionarne i mobilne. Najperspektivnije kromatografske metode su: plinska kromatografija (GC) i tekućinska kromatografija visoke učinkovitosti (HPLC) u kombinaciji sa spektrometrijskim detektorom mase - GC-MS i HPLC-MS. Ove metode se razvijaju velikom brzinom, što je povezano s porastom zadataka koji su se pojavili posljednjih godina: proteomika, metabolomika, analiza biogoriva, određivanje biomarkera bolesti, stvaranje i kontrola kvalitete lijekova, kontrola kvalitete i sigurnosti hrane. , kao i terorizam (određivanje otrovnih tvari, štetne tvari i boraca) i brzo utvrđivanje posljedica hitne situacije.

1.2.1 Metode tekućinske kromatografije

1.2.1.1. Tekuća kromatografija visokog učinka

HPLC je fizikalno-kemijska metoda za odvajanje komponenata smjese tvari, koja se temelji na njihovoj različitoj raspodjeli između dvije faze koje se ne miješaju, od kojih je jedna mobilna, a druga nepokretna. Ovisno o polarnosti mobilne i stacionarne faze, HPLC se obično dijeli na normalnu fazu (stacionarna faza je polarnija od mobilne) i reverznu fazu (stacionarna faza je manje polarna od mobilne).

HPLC reverzne faze često se koristi za odvajanje aminokiselina i peptida zbog činjenice da je većina analita visoko topljiva u vodenim pokretnim fazama i da imaju ograničenu topljivost u većini nepolarnih otapala. Međutim, HPLC normalne faze koristi se za kromatografiju kratkolančanih derivata aminokiselina i peptida s niskom hidrofobnošću, koji se ne zadržavaju u stacionarnoj fazi u HPLC reverzne faze. HPLC reverzne faze bio je zlatni standard za odvajanje i pročišćavanje peptida prije primjene spektrometrije mase u ovom području. RP-HPLC ima sljedeće prednosti u odnosu na druge metode kromatografske analize: ponovljivost rezultata, visoka moć razdvajanja, selektivnost (sposobnost diferencijacije peptida s razlikom od jedne aminokiseline), osjetljivost, velika brzina izvođenja i upotreba mali volumen hlapljivih otapala.

Selektivnost i kvaliteta analize peptida u reverzno-faznoj HPLC ovisi o pravilnom izboru faza: mobilne i stacionarne.

Kao stacionarna faza koriste se adsorbenti, koji su silikagel modificiran različitim derivatima klorosilana. Ova faza ima visoku čvrstoću i ravnodušnost prema organskim otapalima. Reverzna faza se razlikuje po karakteristikama matrice - silika gela i strukturi cijepljenog radikala koji se razlikuje po sastavu i strukturi ugljičnog fragmenta. Kod kromatografije peptida izbor reverzne faze određen je veličinom i hidrofobnošću peptida: za peptide s kratkim lancem koriste se hidrofilni peptidi faze C8 (n-oktil) i C18 (n-oktadecil), za velike i hidrofobne - faza C3 (trimetil- ili dimetilpropil), C4 (n-butil), C6 (fenil).

Za pravilan odabir mobilne faze potrebno je uzeti u obzir pH, sastav i koncentraciju organskog otapala:

Kako bi se smanjio polaritet peptida i osiguralo bolje zadržavanje adsorbensom, pH eluensa treba biti u rasponu od 2-3. Također, kako bi se povećalo vrijeme zadržavanja peptida, u mobilnu fazu se uvode takozvani modifikatori ili reagensi ionskih parova (protuioni), koji su sposobni formirati ionske parove s pozitivno nabijenim peptidnim skupinama. Glavni ionski modifikator u RP HPLC je trifluoroctena kiselina. Lako se uklanja iz eluata isparavanjem, dobro otapa peptide i UV je proziran u području kratke valne duljine, što ne stvara dodatne pikove tijekom detekcije. Mravlja kiselina također se koristi kao modifikator i omogućuje dobro odvajanje, ali je njena upotreba ograničena jakom apsorpcijom u UV području.

Utjecaj organskog otapala na sposobnost eluiranja mobilne faze je vrlo velik. Dakle, snaga eluiranja otapala raste sljedećim redoslijedom: voda - metanol - acetonitril - etanol - dioksan - tetrahidrofuran - 2-propanol - 1-propanol. Ova sekvenca je posljedica smanjenja polariteta organska tvar u ovom redu. Acetonitril se najčešće koristi kao organska komponenta mobilne faze, budući da je proziran u UV području do 200 nm, ima nisku viskoznost, vrlo je hlapljiv, što omogućuje, ako je potrebno, jednostavno uklanjanje iz sakupljenog eluata. frakcija, a odlikuje se dobrom selektivnošću.

Razdvajanje peptidnih spojeva može se provesti u izokratskim uvjetima, gdje je koncentracija organskog otapala konstantna, ili gradijentnom elucijom, u kojem slučaju koncentracija organskog otapala raste tijekom vremena. Ispitivane tvari eluiraju se prema rastućoj hidrofobnosti.

1.2.1.2. Metode detekcije peptida u tekućinskoj kromatografiji visoke učinkovitosti: UV detekcija, masena spektrometrija.

Za točna provedba kvaliteta i kvantitativna analiza Nakon odvajanja ljekovitih tvari HPLC-om, potrebno je koristiti opremu za njihovu detekciju, koja pak ima sljedeće zahtjeve: detektori moraju imati visoku osjetljivost (dobar signal, bez šuma), brzinu, širok linearni dinamički raspon, stabilnost i nema interakcije s mobilnom fazom.

Jedna od najčešćih metoda detekcije u tekućinskoj kromatografiji visoke učinkovitosti je ultraljubičasta, što se objašnjava visokom osjetljivošću analize, jednostavnošću i pristupačnošću s ekonomskog stajališta. Međutim, UV detekcija je manje osjetljiva metoda od masene spektrometrije. UV detektori su danas predstavljeni u četiri glavne vrste:

• s fiksnom valnom duljinom;
• s monokromatorom koji vam omogućuje promjenu valnih duljina u svom rasponu;
• s automatski podesivim monokromatorom koji omogućuje detekciju više valnih duljina i više kanala;
• diodno-matrični detektori koji omogućuju dobivanje potpune spektralne informacije u zadanom rasponu.

Zbog prisutnosti nekih kromofora u sastavu aminokiselina, kao i same peptidne veze, postalo je moguće detektirati peptidne spojeve pomoću UV zračenja pomoću jedne od četiri gore navedene vrste opreme.

Peptidni spojevi sposobni su apsorbirati UV zračenje u tri područja:

Iznad 250 nm (λ=280 nm), što je posljedica prisutnosti aromatskih aminokiselina u analiziranom spoju - triptofana (λ=278 nm), tirozina (λ=275 nm) i fenilalanina.

Na 210-250 nm takav signal mogu dati druge aminokiseline s intra- i intermolekularnim vodikovim vezama u proteinskim molekulama.

Na 190 nm, što se objašnjava prisutnošću peptidnih veza.

Međutim, detekcija spojeva koji se proučavaju ne provodi se na valnim duljinama ispod 210 nm zbog utjecaja otapala koja se koriste u HPLC-u, a koja imaju vlastitu apsorpciju na valnim duljinama kraćim od 210 nm, kao i zbog prisutnosti nečistoća. Stoga se pri detekciji peptidnih tvari često koristi područje valnih duljina iznad 250 nm. Ako spojevi ne sadrže kromofore koji bi apsorbirali UV zračenje u ovoj regiji, tada se pribjegava metodi derivatizacije.

Derivatizacija je kemijska modifikacija analita kako bi se proizveo derivat spoja koji je poboljšan analitička svojstva. Kod rada s HPLC-UV derivatizacijom potrebno je dobiti spoj koji je registriran u UV spektru u području pogodnom za analizu biološkog materijala. Dakle, u radu Rudenka A.O. Pri određivanju najvažnijih aminokiselina u složenim biološkim matricama korištena je metoda derivatizacije 16 aminokiselina. O-ftalaldehid je korišten kao derivatizirajuće sredstvo.

Metoda masene spektrometrijske detekcije sastoji se od tri etape: ionizacija, odvajanje temeljeno na principu omjera mase i naboja i naknadna detekcija pomoću analizatora mase. Za analizu spojeva lijekova koriste se tehnike “meke” ionizacije: ionizacija elektrosprejom, kao i laserska desorpcija uz pomoć matrice (MALDI). Ove metode predstavljaju blagi način ionizacije, što je posebno važno za termički nestabilne biomolekule. Međutim, ove vrste ionizacije nisu dovoljno informativne, pa se često pribjegava tandemskoj spektrometriji mase (MS/MS), metodi za snimanje fragmenata analita. Točnije, ova se metoda sastoji od nekoliko faza: prvo se analizirani spojevi lagano ioniziraju, prolaze kroz prvi analizator, zatim im se povećava energija, zbog čega se molekule koje se proučavaju fragmentiraju, a drugi analizator bilježi rezultirajuću masu. spektar.

Za kvantitativno određivanje novih spojeva lijekova koriste se sljedeći tipovi analizatora mase:

Kvadrupol (analizator mase baziran na tri kvadrupola), koji je “zlatni standard” u proučavanju novih ljekovitih spojeva;

Time-of-flight (TOF), kada se koristi, postiže manju osjetljivost nego kada se koriste trostruki kvadrupolni analizatori.

Ionska ciklotronska rezonancija i orbitalna ionska zamka, koji su analizatori mase visoke rezolucije i do sada se rijetko koriste zbog visoke cijene i složenosti takvih uređaja.

Korištenje detekcije masenom spektrometrijom u kombinaciji s HPLC-om omogućilo je postizanje visokih stopa analize, povećanje granice detekcije spojeva lijekova i značajno poboljšanje stabilnosti i točnosti studija.

• Tankoslojna kromatografija

Danas se TLC koristi u mnogo manjoj mjeri jer su postale dostupne više visokotehnološke metode odvajanja peptida, kao što su HPLC, kromatografija na tekućoj koloni, kromatografija ionske izmjene, elektroforeza u proteinskom poliakrilamidnom gelu i kapilarna elektroforeza. Međutim, TLC se u svoje vrijeme pokazao kvantitativnom, visokotehnološkom, relativno jeftinom i lako ponovljivom metodom. Tankoslojna kromatografija bila je popularna 80-ih - aminokiseline su izolirane iz biljaka, životinja i raznih biološke tekućine.

Za ponudu: Shikh E.V. Bioraspoloživost oralnih lijekova // Rak dojke. 2007. br. 2. Str. 95

U kontekstu intenzivnog razvoja farmaceutske industrije i velike ponude lijekova za oralnu primjenu, stručnjaci trebaju ažurirati svoja znanja o lijekovima iz ove kategorije i procesima koji se odvijaju u tijelu tijekom njihove apsorpcije.

Suvremene farmaceutske tehnologije omogućuju promjenu farmakokinetičkih parametara oralno uzetog lijeka unutar određenog raspona. Obično su te tehnologije usmjerene na povećanje bioraspoloživosti lijeka i/ili smanjenje rizika od nuspojava. Objektivna karakteristika količine apsorbirane tvari je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC).
O glavnim farmakokinetičkim parametrima oralno uzeta droga(maksimalna koncentracija, vrijeme do nje, poluživot, konstanta brzine eliminacije itd.), osim fizikalno-kemijskih svojstava, stanje pacijentovog gastrointestinalnog trakta i fiziološki procesi u probavnom sustavu.
U tom smislu, čini se važnim razmotriti čimbenike u ljudskom tijelu koji utječu na bioraspoloživost oblika doziranja kada se uzima oralno.
Fiziološki procesi u gastrointestinalnom traktu koji utječu na bioraspoloživost
oralni oblici doziranja
Kada se uzima oralno, djelatna tvar tablete (dok se ne otopi) prolazi uzastopno kroz usnu šupljinu, jednjak, želudac i tanko crijevo.
U usnoj šupljini tableta je obložena slinom. Puno oblici doziranja za oralnu primjenu pokriveno posebna ljuska, sprječavajući djelovanje enzima sline na njih, pa se lijekovi propisani oralno ne preporučuju žvakati.
Duljina tankog crijeva je 5 m (duodenum je 27-30 cm). Hrana ostaje u želucu 30 minuta. do jedan i pol sata, u tankom crijevu - oko 4 sata. U pravilu, isti vremenski intervali ostaju za lijekove koji se uzimaju na usta.
Proces apsorpcije nekih lijekova počinje u želucu. Ne igra ulogu samo kiselost želučanog soka, već i vrijeme pražnjenja želuca. U bolesnika s visokom kiselošću želučanog soka, zbog spazma pilorične regije, usporava se pražnjenje želuca, posljedično se usporava i apsorpcija lijekova. U anacidnom stanju dolazi do brzog pražnjenja želuca, što dovodi do ubrzane apsorpcije lijekova i bržeg nastupa farmakodinamičkog učinka.
Iz želuca lijek ulazi duodenum, gdje se otvaraju zajednički žučni kanal i kanal gušterače. Komponente žuči pridonose otapanju lipofilnih lijekova, obloga, kapsula i enterički obloženih tableta. U crijevima se djelatna tvar oslobađa iz oblika doziranja i stupa u interakciju s crijevnim sokom. Istodobno, žučne soli mogu tvoriti netopljive komplekse s nekim lijekovima, što dovodi do smanjenja njihove bioraspoloživosti.
Većina tvari uzetih oralno apsorbira se u tankom crijevu koje ima izrazito razvijenu površinu (oko 200 m2). Brzina ulaska u sustavnu cirkulaciju ovisi o prokrvljenosti crijeva u zoni apsorpcije.
Na proces apsorpcije ljekovitih tvari značajno utječe hrana. Većinu lijekova karakterizira sporija apsorpcija pod utjecajem hrane, povezana sa sporijim pražnjenjem želuca. Ljuta, kisela, masna, pretjerano slana ili slatka hrana, kao i hrana guste konzistencije, posebno usporavaju evakuaciju želučanog sadržaja. Ali u nekim slučajevima, dugotrajno zadržavanje lijekova u želucu doprinosi njihovom potpunijem otapanju, a nakon što himus prođe u tanko crijevo, bioraspoloživost se može povećati (na primjer, nitrofurantoin, hipotiazid). U tom smislu, uzimanje lijekova povezano je s prehranom.
Prvo, hrana može djelovati kao mehanička barijera koja sprječava kontakt lijeka s crijevnim epitelom. Drugo, niz namirnica može utjecati na pH želučanog sadržaja. Treće, hrana može stupiti u interakciju s lijekovima i formirati komplekse kelata.
Preporuča se uzimati lijek prije jela ako je potrebno brzo stvoriti visoku koncentraciju u krvi. U drugim slučajevima, smatra se uputnim propisivanje lijekova nakon jela. Lijekove za koje je karakteristična značajna biotransformacija tijekom prvog prolaska kroz jetru potrebno je uzimati odmah nakon obroka, dok se njihova bioraspoloživost povećava zbog smanjenja presistemske eliminacije.
Treba napomenuti da se smanjenje bioraspoloživosti nekih lijekova uzimanjem s hranom ne smatra indikacijom za njihovu primjenu prije jela, jer u ovom slučaju lijek može imati iritirajući učinak, izazvati pogoršanje gastritisa, peptički ulkus te doprinose razvoju dispeptičkih pojava.
S obzirom na farmakokinetiku vitamina, preporučljivo ih je uzimati uz obroke.
Enteralni (oralni) put primjene lijeka najčešći je u praktičnoj medicini.
To je najprikladnije i relativno sigurno za pacijenta. Međutim, za sam lijek to je najduži i najteži put, zbog čega dolazi do prirodnog gubitka same djelatne tvari koja dolazi do receptorskog aparata. S tim u vezi, neke tvari nemaju oblik doziranja za oralnu primjenu, jer ih uništavaju enzimi gastrointestinalnog trakta (na primjer, inzulin i drugi proteini) i kiseli okoliš želuca (na primjer, benzilpenicilin).
Usisni mehanizmi
Najjednostavniji mehanizam transporta lijeka je pasivna difuzija kroz membrane stanica crijevne stijenke (enterocita). Brzina apsorpcije je u ovom slučaju proporcionalna koncentracijskom gradijentu tvari i značajno ovisi o njihovoj topivosti u membrani (lipofilne nepolarne tvari najlakše se apsorbiraju na ovaj način). U pravilu, elektroliti koji su u nedisociranom stanju prolaze kroz difuziju. Topivost i stupanj ionizacije lijeka određeni su pH sadržaja želuca i crijeva. Mora se naglasiti da se lijekovi dobro apsorbiraju pasivnom difuzijom ne samo u tankom crijevu, već iu debelom i rektumu, što služi kao osnova za razvoj mnogih lijekova s ​​odgođenim otpuštanjem djelatne tvari, kao i davanje lijekova rektalnim putem.
Voda, elektroliti i male hidrofilne molekule (primjerice urea) transportiraju se u krv drugim mehanizmom - filtracijom kroz pore u crijevnom epitelu.
Aktivni transport, koristeći specijalizirane mehanizme staničnih membrana i molekula nosača, osigurava apsorpciju hidrofilnih polarnih molekula, anorganskih iona, aminokiselina i pirimidina. Zahtijeva unos energije za svoju implementaciju i karakteriziran je selektivnošću, zasićenošću i mogućnošću transporta prema koncentracijskom gradijentu. Tijekom aktivnog transporta često postoji natjecanje između tvari za ukupno transportni mehanizam(primjerice, pri apsorpciji određenih vitamina i minerali). Stupanj apsorpcije ovisi o dozi lijeka, budući da je moguć fenomen "zasićenja proteina nosača".
Glavni mehanizam apsorpcije ksenobiotičkih (sintetiziranih) ljekovitih tvari je pasivna difuzija, a aktivni transport se rijetko koristi. Za tvari prirodnog podrijetla, kao što su aminokiseline, vitamini, esencijalni mikroelementi itd., tijelo ima specijalizirane aktivne transportne mehanizme. U ovom slučaju, glavni put apsorpcije je aktivni transport, a pasivna difuzija počinje igrati ulogu tek pri vrlo visokim koncentracijama.
Lijekovi velike molekule ili kompleksi lijeka s velikom transportnom molekulom apsorbiraju se pinocitozom. U tom slučaju dolazi do invaginacije stanične membrane crijevnog epitela i stvaranja vezikule (vakuole) ispunjene zarobljenom tekućinom zajedno s lijekom. Vakuola migrira kroz citoplazmu stanice na suprotnu stranu i otpušta svoj sadržaj u unutarnje okruženje tijelo. Međutim, pinocitoza nije neophodna za apsorpciju lijekova i koristi se samo u u rijetkim slučajevima(na primjer, pri probavljanju kompleksa cijanokobalamina s proteinom - unutarnji faktor Kastla).
Filtracija kroz pore važna je za apsorpciju lijekova molekulske mase manje od 100 Da.
Moderne tehnologije
kontrolirano otpuštanje
u proizvodnji lijekova
Suvremene analitičke metode omogućuju određivanje ultraniskih koncentracija ispitivanih ljekovitih tvari u krvnoj plazmi, što omogućuje konstruiranje farmakokinetičke krivulje s velikom točnošću i sukladno tome s većom sigurnošću prosuditi njezine parametre. To, u kombinaciji sa poznavanjem mehanizma apsorpcije određene tvari kada se uzima oralno, omogućuje ciljani razvoj njezinog oblika doziranja.
Za oralne tabletirane lijekove koriste se sljedeće tehnološke metode:
- korištenje pomoćnih tvari;
- granulacija;
- mikrokapsulacija;
- korištenje posebnog prešanja;
- oblaganje školjkama i sl.
Uz njihovu pomoć možete promijeniti vrijeme raspadanja tablete, brzinu otapanja ili oslobađanja lijeka, mjesto oslobađanja i trajanje boravka u određenoj zoni gastrointestinalnog trakta (iznad apsorpcijskog prozora). A to zauzvrat određuje brzinu i potpunost apsorpcije, dinamiku koncentracije lijeka u krvi, odnosno bioraspoloživost lijeka.
Nažalost, većina tehnologija za proizvodnju tabletiranih lijekova koji se koriste u farmaciji ne dopušta neovisni utjecaj na vrijeme i mjesto apsorpcije djelatne tvari, budući da se lijek obično kontinuirano kreće kroz gastrointestinalni trakt zajedno s bolus hrane odnosno himusa. To jest, odgoda u vremenu otpuštanja aktivne tvari neizbježno pomiče mjesto otpuštanja niže u probavnom traktu. Za neke specifične lijekove predlažu se originalne metode rješavanja ovog problema: tablete od mikročestica adhezivnih svojstava koje se “lijepe” za sluznicu ili tablete koje u želucu toliko bubre da plutaju na površini i/ili ne mogu proći kroz sfinkter pilorusa u crijevo.
Na brzinu kojom se tablete raspadaju u želucu utječe način njihove proizvodnje. Stoga su obične (komprimirane) tablete jače od trituriranih (kalupljenih) tableta. Brzina dezintegracije također ovisi o ekscipijensima koji se koriste za davanje potrebnih svojstava smjesi tablete (sipkost, plastičnost, kompresibilnost, sadržaj vlage, itd.).
Enteričke tablete pripremaju se oblaganjem gastrorezistentnom ovojnicom ili stlačivanjem granula ili mikrokapsula prethodno obloženih takvim oblogama. Ako je potrebno, školjke mogu pružiti više dugo kašnjenje otapanje od 1 sata koliko tableta provede u želucu.
Ovojnica može biti prilično debela, npr. šećer, koji ponekad ima veću masu od jezgre tablete u kojoj se nalazi ljekovita tvar. Tankoslojne ovojnice (manje od 10% težine tablete) mogu biti izrađene od celuloze, polietilen glikola, želatine, arapske gume itd.
Odabirom ljuske i unošenjem dodatnih tvari moguće je usporiti porast koncentracije djelatne tvari u krvi, što je važno za smanjenje rizika od razvoja neželjene reakcije i/ili pomicanje vremena do postizanja maksimuma. za nekoliko sati ako je potrebno produžiti učinak lijeka i time smanjiti učestalost primjene kako bi se povećala suradljivost .
Tablete s produljenim otpuštanjem (retard), na primjer, obično se pripremaju stlačivanjem mikrogranula lijeka u biopolimernu ljusku ili distribucijom u biopolimernu matricu. Postupnim (sloj po sloj) otapanjem baze ili ljuske oslobađaju se uzastopni dijelovi ljekovite tvari.
Moderne visokotehnološke metode isporuke omogućuju postizanje postupnog, jednolikog oslobađanja lijeka. Na primjer, stvaranjem osmotskog tlaka unutar kapsule s aktivnom tvari. Na tom principu stvoreni su novi oblici doziranja poznatih lijekova nifedipin (Procardia XL, Pfeizer), oksibutin klorid (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), metilfenidat (Concerta, ALZA).
Kontrolirano otpuštanje može se postići uporabom mikrokapsula s ljekovitom tvari obloženom posebnim polimerom u tabletama. Nakon što se vanjski sloj otopi, tekućina počinje teći u kapsulu i kako se jezgra otapa, lijek se postupno oslobađa i difundira kroz membranu kapsule.
Glavni čimbenik koji ograničava proizvodnju i upotrebu takvih oblika doziranja ostaje zahtjev za otpuštanjem cjelokupne aktivne tvari tijekom prolaska tablete kroz glavna mjesta apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu - 4-5 sati.
Problemi uporabe tehnologija kontroliranog otpuštanja za proizvodnju kombiniranih
droge
Posebne tehnološke probleme razvijateljima postavljaju kombinirani lijekovi koji sadrže više djelatnih tvari koje zahtijevaju različite uvjete za optimalnu apsorpciju.
Naravno, ako su zahtjevi za mjesto i vrijeme apsorpcije isti za komponente, smjesu možete jednostavno tabletirati ili, ako je potrebno (npr. da ograničite kontakt između komponenti tijekom skladištenja), prethodno granulirati i kapsulirati komponente.
Ako komponente zahtijevaju različite dijelove gastrointestinalnog trakta za optimalnu apsorpciju (želudac i tanko crijevo ili proksimalni i distalni dijelovi tanko crijevo), zatim se tablete prešaju iz granula s različitim brzinama otapanja. U ovom slučaju također je moguće koristiti tehnologije višeslojnog tabletiranja ili kontroliranog otpuštanja (više odjeljaka).
Ako komponente složeni lijek mora se apsorbirati drugačije vrijeme(ali na jednom mjestu gastrointestinalnog trakta), zatim alternative poseban prijem Ne. Primjer su neki oralni kontraceptivi.
Tipično, sastav kombiniranog lijeka ne uključuje komponente koje međusobno negativno utječu na sigurnost, apsorpciju ili farmakološko djelovanje. S vitaminsko-mineralnim kompleksima situacija je mnogo složenija. Mnogi od njih sadrže desetke komponenti u jednoj tableti među kojima su moguće opisane antagonističke interakcije. Sljedeća pitanja su prirodna. Koliko je izvedivo kombinirati toliki broj biološki aktivnih tvari u jednoj tableti? Može li suvremena farmaceutska tehnologija stvoriti oblik lijeka koji će osigurati optimalnu apsorpciju svih komponenti pri istodobnom uzimanju?
Značajke apsorpcije vitamina
i mikroelemenata
Razmotrimo značajke apsorpcije vitamina u gastrointestinalnom traktu (Tablica 1).
Svi vitamini dijele se u dvije klase ovisno o njihovoj topivosti: topljivi u mastima (lipofilni) i topljivi u vodi (hidrofilni). Prvi uključuju vitamine A, D, E i K, drugi - sve vitamine B, vitamine C i H (biotin). Naravno, topljivost značajno utječe na apsorpciju.
Vitamini topivi u mastima mogu prijeći u vodenu sredinu samo u sklopu micela nastalih tijekom emulgiranja masti sa žuči (žučne soli) u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Tu dolazi i do apsorpcije ovih vitamina, t.j. njihovo otpuštanje iz micela u stanice crijevne stijenke (enterocite), transport posebnim glikoproteinima (hilomikronima) iz citoplazme enterocita u limfu i krv. Apsorpcija vitamina topivih u mastima odvija se uglavnom pasivnom difuzijom i ovisi o prisutnosti masti u himusu.
Kod usisavanja vitamini topivi u vodi pasivna difuzija ima značajnu ulogu samo kod uzimanja udarnih (visokih) doza. Kod uzimanja vitaminskih kompleksa koji sadrže komponente u profilaktičkim dozama, aktivni transport je od primarne važnosti. Transportni mehanizam je različit za različite vitamine.
Sastav preventivnih vitaminsko-mineralnih kompleksa najčešće uključuje sljedeće makro- i mikroelemente u obliku soli: kalcij, magnezij, željezo, bakar, jod, selen, cink, mangan.
Kao i vitamini, ovi se minerali primarno apsorbiraju u tankom crijevu. Za aktivni transport u unutarnju okolinu, većina njih zahtijeva vektore. Međutim, specifičnost transportnog procesa nije tako velika kao kod vitamina. Stoga nije neuobičajeno da se minerali natječu za zajednički transportni mehanizam, kada prisutnost jednog minerala u crijevima smanjuje apsorpciju drugog. Tako se u prisutnosti kalcija i magnezija apsorpcija željeza može smanjiti za 50%.
Minerali mogu smanjiti apsorpciju nekih vitamina, utjecati na njihovu topljivost ili poremetiti funkcioniranje specifičnih aktivnih transportnih mehanizama. Tako ioni kalcija i magnezija smanjuju topivost vitamina, a u prisutnosti bakra, cinka ili željeza smanjuje se apsorpcija riboflavina.
Postoje i primjeri intervitaminskih interakcija, kada jedan vitamin inaktivira drugi ili remeti njegovu apsorpciju.
Dakle, vitamin C oksidira kobalamin već u tableti i blokira njegovu apsorpciju kada se tableta otopi u probavnom traktu.
Deseci sličnih negativnih interakcija poznati su za esencijalne mikronutrijente uključene u kombinirane vitaminsko-mineralne pripravke.
Nažalost, gore spomenuti moderni oblici doziranja vitaminsko-mineralnih kompleksa mogu spriječiti samo neke od ovih neželjenih interakcija.
Najlakši način je spriječiti neželjeni kontakt komponenti tijekom skladištenja. Na primjer, odvojena granulacija smjesa koje sadrže vitamine C i B12 pomaže u zaštiti potonjeg od oksidacije.
Ali ako je potrebno uzeti u obzir nekoliko takvih interakcija, tada se kompliciranje tehnološkog procesa pokazuje neprihvatljivim iz ekonomskih razloga.
Neželjene interakcije mikronutrijenata u probavnom sustavu, kada komponente antagonista imaju različita mjesta apsorpcije, mogu se izbjeći korištenjem granula koje se razlikuju u vremenu otapanja ili izradom višeslojnih tableta prilikom tabletiranja. Nažalost, većina mikronutrijenata najbolje se apsorbira u istom području gastrointestinalnog trakta – u proksimalnom tankom crijevu, kroz koje himus prolazi u dovoljnom vremenu. kratko vrijeme(oko 3 sata).
Na primjer, kako bi se spriječila smanjena apsorpcija željeza iz tablete vitaminsko-mineralnog kompleksa, predloženo je da se željezo stavi u teško topivu jezgru tablete, a kalcij i drugi dvovalentni metali uvedu u topljivi vanjski sloj. Nažalost, metoda se pokazala neučinkovitom, budući da je do trenutka kada je jezgra otpuštena i otopljena, tableta napustila optimalno mjesto za apsorpciju u gastrointestinalnom traktu.
Gotovo je nemoguće koristiti tehnološke metode za smanjenje učinka negativnih interakcija vitaminsko-mineralnog kompleksa na metaboličke putove tijela. To zahtijeva koordiniranu promjenu farmakokinetike komponenti.
Maksimum učinkovita metoda Kako bi se spriječile negativne interakcije između komponenti vitaminsko-mineralnih kompleksa danas je podijeliti unos antagonističkih mikronutrijenata u intervalima od 4 sata.

Književnost
1. Kharkevich D.A. Farmakologija. Udžbenik za studente viših studija medicine obrazovne ustanove. Moskva, Izdavačka kuća kuća "GEOTAR-MED". 2001. godine.
2. Tutelyan V.A., Spirichev V.B., Sukhanov B.P., Kudasheva V.A. Mikronutrijenti u prehrani zdrava osoba. Moskva, Kolos. 2002. godine.
3. Korzhavykh E.A., Rumyantsev A.S. Tablete i njihove sorte, Ruske ljekarne, 2003, br. 12.
4. O.S.Medvedev u tisku
5. Theeuwes F. Elementarna osmotska pumpa. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
6. Theeuwes F. i sur. Elementarna osmotska pumpa za indometacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
7. Semenčuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Istražite. Droge. 3, 1369-1372 (2002).
8. Gianguido Rindi i Umberto Laforenza. Prijenos tiamina u crijevima i srodna pitanja: noviji aspekti. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224:246-255
9. Zempleni J., Galloway J.R. i McCormick D.B. Farmakokinetika oralno i intravenski primijenjenog riboflavina u zdravih ljudi. Am J Clin Nutr 1996 63:54-66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Pretisnuto iz. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 Br. 1; Srpanj 1995.: stranice 5-16 PIRIDOKSIN - VITAMIN B-6
11. EUROPSKA KOMISIJA. GLAVNA UPRAVA ZA ZDRAVLJE I ZAŠTITU POTROŠAČA. Uprava C – Znanstvena mišljenja. C3 - Upravljanje znanstvenim odborima II; znanstvena suradnja i mreže. Znanstveni odbor za hranu. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28. studenog 2000. godine
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
studije odgovora na dozu kod ljudi koristeći deuterirani RRR-alfa-tokoferol. Am J Clin Nutr 1998; 68: 847-53.
13. Pereira SP, Shearer MJ, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinalna apsorpcija miješanog micelarnog filokinona (vitamina K1) nepouzdana je u dojenčadi s konjugiranom hiperbilirubinemijom: implikacije za oralnu profilaksu krvarenja zbog nedostatka vitamina K. Arh. Dis. Dijete. Fetal Neonat Ed. 2003; 88: F113-F118.
14. US patent 4,752,479.
15. Shikh E.V. Status vitamina i njegova obnova uz pomoć farmakološke korekcije vitaminski pripravci. Disertacija za stjecanje stupnja doktora medicinskih znanosti. RAMS. Moskva, 2002.