Vlasnici patenta RU 2549433:

Izum se odnosi na metodu liječenja sisavca s endometriozom. Ova metoda uključuje pulsnu ili isprekidanu oralnu primjenu tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijedi pauza od 2-4 dana ili tijekom 1-3 uzastopna dana nakon čega slijedi pauza od 1-2 dana farmaceutskog pripravka koji sadrži N-acetil-L-cistein, u razdoblju od najmanje dva mjeseca. N-acetil-L-cistein se u ovoj metodi primjenjuje u dozi od 20 do 90 mg/kg/dan. Zahtjevana metoda daje značajniji učinak na simptome endometrioze u usporedbi s tradicionalnom dnevnom primjenom N-acetil-L-cisteina. 10 plaća f-lj., 7 ilustr., 2 tablice, 3 pr.

PODRUČJE IZUMA

Predmetni izum odnosi se na farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein koristan u liječenju endometrioze i indikacija povezanih s endometriozom.

Endometrioza predstavlja treći vodeći uzrok ginekološke hospitalizacije u Sjedinjenim Državama i pogađa oko 14 milijuna žena u Europi. Naširoko korištene stope incidencije endometrioze uključuju 5-10% svih žena reproduktivna dob i 30-40% svih žena s problemima neplodnosti. To je bolest koju karakterizira prisutnost tkiva izvan šupljine maternice koje je histološki identično endometriju, odnosno membrani koja oblaže unutrašnjost maternice sisavaca. Ovo abnormalno locirano tkivo razvija se u izrasline ili lezije (koje se nazivaju i implantati ili čvorići) koje reagiraju na menstrualnog ciklusa baš kao i endometrijsko tkivo maternice: svaki mjesec tkivo raste, raspada se i odbacuje. Dok menstrualna krv istječe iz maternice, krv i tkivo odbačeno iz tumora endometrija nema načina istjecanja. To dovodi do unutarnje krvarenje, otkinuti krvne žile i tkivo od lezija i naknadne kronične upale.

Dva najčešća simptoma endometrioze su bol i neplodnost. Simptomi mogu uključivati: dismenoreju, što je bol prije ili poslije mjesečnice, kao i bol tijekom ili nakon seksa; zdjelice kronične boli ili bol u donjem dijelu leđa i crijevima; obilne menstruacije ili krvava pitanja i krvarenje između menstruacija; bolno pražnjenje crijeva ili bolno mokrenje tijekom menstruacije; neplodnost.

Uzrok endometrioze trenutno je nepoznat, a predloženo je nekoliko teorija koje racionaliziraju ektopičnu migraciju i implantaciju stanica endometrija. Najnoviji dokazi uspostavljaju vezu između pojave endometrioze i promijenjenog stanja tkiva njezinog podrijetla: eutopičnog endometrija. Stručnjaci su sve uvjereniji da nekontrolirana migracija, implantacija i rast endometrioma proizlaze iz poremećaja u eutopičnim stanicama endometrija.

Trenutno ne postoji lijek za endometriozu. Postoji mnogo mogućnosti liječenja i načina za smanjenje simptoma uzrokovanih ovim stanjem. S izuzetkom primjene analgetika za liječenje boli, liječenje endometrioze uglavnom je povezano sa supresijom funkcije jajnika u lučenju estrogena, a posljedično i hormonskim liječenjima različitih subjekata, sve do indukcije menopauze u većini. teški slučajevi. kirurški zahvat koristi se za uklanjanje endometrioma, priraslica, peritonealnih implantata i dubokih lezija smještenih u rektovaginalnom septumu ili drugdje (tj. mjehur, crijeva) i za ublažavanje boli. Međutim, recidivi se javljaju i nakon terapijskog i nakon kirurško liječenje. Mlade žene s endometriozom često se suočavaju s teškim odlukama o svojoj budućoj reprodukciji. Hormonsko liječenje, namijenjen suzbijanju funkcije jajnika, nespojiv je s trudnoćom.

N-acetil-L-cistein ​​(u daljnjem tekstu NAC) je dobro poznata lijek, koji se prvenstveno koristio kao mukolitik i u liječenju trovanja paracetamolom. U posljednjih godina također mu je priznato da ima druge korisna svojstva, poput protuupalnih i antiproliferativnih učinaka, te je predloženo za liječenje niza razne smetnje i simptome poput shizofrenije, dijabetesa i raka.

U prethodnim studijama ispitivanja molekularni mehanizmi u pozadini i povezana s endometriozom, sugerirano je da povećane stope stanične proliferacije u endometriozi mogu biti izazvane oksidativnim stresom u endometriotičnom tkivu uzrokovanom slobodnim radikalima ili ROS (reaktivne vrste kisika - aktivni oblici kisik). Stoga je predloženo da se nove terapijske strategije za endometriozu mogu oslanjati na antioksidanse i ROS čistače kao što je NAC.

POZADINA UMJETNOSTI

Charlotte Ngo i sur. sugerirali (The American Journal of Pathology (2009), Vol. 175, No. I, stranice 225-234) da oksidativni stres može inducirati ili pojačati proliferaciju endometrioidnih stanica kod endometrioze. Stoga su antioksidansi kao što je NAC predloženi za liječenje endometrioze. Studije na primarnim staničnim linijama pacijenata s endometriozom, kao i na mišjem modelu implantiranom s endometrioidnim tkivom ljudskog podrijetla, pokazale su da je NAC uklonio znakove oksidativnog stresa kao i povećanu proliferaciju u odgovarajućim modelima. Stoga je predloženo da se antioksidansi kao što je NAC mogu koristiti kao sigurni i učinkovito liječenje endometrioza.

Nastaran Foyouzi i sur. također je predložio (Fertility and Sterility (2004), Vol.82, Suppl. 3, pages 1019-1022) da se antioksidansi kao što je NAC mogu koristiti za liječenje endometrioze. Članak opisuje in vitro studiju u kojoj su stanice izolirane iz zdravih subjekata, kao i pacijenata s endometriozom, tretirane drugim antioksidansom, kao što je NAC. Svi antioksidansi su inhibirali proliferaciju endometrijskih stromalnih stanica.

U Yan Wo i Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006), Vol.62, No. 4, pages 193-205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008), Vol.137, pages 198 -203); patentna prijava US 2007/0287676 A1) istraživala je učinak NAC-a na proliferaciju i zaustavljanje staničnog ciklusa u besmrtnim stromalnim stanicama ljudskog endometrija i u usporedbi s drugim agensima predloženim za liječenje endometrioze. Pokazalo se da NAC ima učinke i na proliferaciju i na zaustavljanje staničnog ciklusa, iako ne toliko izraženo kao inhibitori histonske deacetilaze.

U studiji S. Estany i sur. (Journal of Reproductive Immunology (2007), Vol. 75, stranice 1-10) pokazalo se da je antioksidacijska aktivnost NAC-a i drugih antioksidativnih sredstava na stanice endometrija u kulturi poboljšala održivost oksidiranih stanica sprječavanjem H 2 O 2 induciranih stanična citotoksičnost.

Drugo povezano stanje tehnike uključuje US 2003/0190381 A1, WO 2004/096206 A2, US 6239137 B1, US 2003/0119875 A1, US 2004/0014672 A1 i WO 2005/048822 A2.

Ostali opisi stanja tehnike molekularno djelovanje NAC u liječenju raka uključuje T. Parasassi, et. al. (Smrt i diferencijacija stanica (2005), Vol. 12, Br. 10, stranice 1285-1296); E. K. Krasnowska et. al. (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72) i A.C. Gustafson et. al. (BMC Cancer (2005), 5:75).

CILJEVI IZUMA

Klinički ishod liječenja endometrioze NAC-om, koliko je poznato izumiteljima, nije određen u stanju tehnike, niti je predložen učinkovit režim doziranja za liječenje endometrioze ili korištenje NAC-a za liječenje indikacija povezanih s endometrioza.

Stoga je glavni cilj ovog izuma osigurati rješenje problema pripreme farmaceutskog pripravka koji sadrži N-acetil-L-cistein (NAC) za liječenje endometrioze i indikacija povezanih s endometriozom kod ljudi i sisavaca. Jedan aspekt ovog cilja je osigurati farmaceutski sastav koji sadrži N-acetil-L-cistein ​​(NAC) za upotrebu u učinkovita shema primjenu za liječenje endometrioze i simptoma povezanih s endometriozom kod sisavaca, uključujući ljude.

SAŽETAK IZUMA

Predloženo je da bi se NAC mogao koristiti u novim terapijskim strategijama za endometriozu na temelju njegove upotrebe kao antioksidansa i čistača ROS-a. Ovdje pokazujemo da NAC izaziva molekularne i stanične promjene koje ne samo da inhibiraju proliferaciju, već također potiču diferencijaciju bolesnog tkiva u odnosu na normalno tkivo.

Ovo znanje je dovelo ove izumitelje da predlože novu upotrebu NAC-a u liječenju endometrioze i indikacija povezanih s endometriozom kod ljudi ili sisavaca. Osim? predloženi interval učinkovite doze NAC u liječenju endometrioze. U jednoj izvedbi ovog izuma, propisani režim liječenja može se koristiti, na primjer, za kontrolu učestalosti i intenziteta simptomi boli(dismenoreja, dispareunija i aciklička kronična bol u zdjelici), za smanjenje veličine endometriotskih lezija sve dok ne nestanu, za smanjenje recidiva nakon operacije i/ili za poboljšanje oplodnje. Nuspojave ovog tretmana praktički nema, a posebice ovaj tretman ne sprječava trudnoću.

Predmetni izum osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein za upotrebu u liječenju sisavca, uključujući čovjeka, s endometriozom, gdje je pripravak za pulsnu ili isprekidanu oralnu primjenu, tijekom razdoblja od dva mjeseca ili više, N-acetil-L-cistein u dozi u rasponu od 20 do 90 mg/kg/dan na dan kada se primjenjuje.

U jednoj izvedbi izuma, farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein je osiguran za gornju upotrebu, gdje je namijenjeno davanje pripravka tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijedi pauza od 2-4 dana. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein namijenjen je davanju tijekom 1-3 uzastopna dana nakon čega slijede 1-2 dana pauze.

U jednoj izvedbi izuma osiguran je farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein za gornju upotrebu, pri čemu je pripravak namijenjen davanju N-acetil-L-cisteina u dozi od 30 do 60 mg/kg/dan po danu primjene. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je namijenjen davanju N-acetil-L-cisteina u dozi od 30 do 45 mg/kg/dan po danu primjene.

U jednoj izvedbi izuma, farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein je predviđen za upotrebu kako je gore opisano, gdje je farmaceutski pripravak zaštićen od svjetlosti. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je tableta topljiva u vodi. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak sadrži natrijev bikarbonat. U jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je lijek koji se sporo oslobađa i/ili lijek za zaštitu želuca.

U jednoj izvedbi izuma, farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein je osiguran za upotrebu u liječenju boli uzrokovane endometriozom. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je za upotrebu u liječenju neplodnosti uzrokovane endometriozom. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je za upotrebu u prethodnom liječenju sisavaca s endometriozom prije laparoskopije ili operacije. U jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak je za upotrebu u liječenju sisavaca s endometriozom, nakon laparoskopije ili operacije, za sprječavanje recidiva.

U jednom aspektu izuma, osigurana je metoda liječenja sisavca s endometriozom, koja se sastoji od oralne primjene navedenom sisavcu farmaceutskog pripravka koji sadrži N-acetil-L-cistein u pulsirajućem ili isprekidanom režimu doziranja tijekom razdoblja od dva mjeseci ili više, N-acetil-L-cistein u dozi koja se kreće od 20 do 90 mg/kg/dan dnevno kada se primjenjuje. U jednoj izvedbi metode, farmaceutski pripravak se primjenjuje tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijedi pauza od 2-4 dana. U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak se primjenjuje tijekom 1-3 uzastopna dana, nakon čega slijedi pauza od 1-2 dana.

U jednoj izvedbi metode, doza N-acetil-L-cisteina je od 30 do 60 mg/kg/dan po danu primjene. U drugoj izvedbi metode, doza N-acetil-L-cisteina je od 30 do 45 mg/kg/dan po danu primjene.

U jednoj izvedbi, metoda je za liječenje boli uzrokovane endometriozom. U drugim izvedbama, metoda je za liječenje neplodnosti uzrokovane endometriozom, za predliječenje sisavaca s endometriozom prije laparoskopije ili kirurškog zahvata, ili za liječenje nakon laparoskopije ili kirurškog zahvata, da se spriječi ponovna pojava endometrioznih lezija.

KRATAK OPIS GRAFIČKIH MATERIJALA

Ovaj izum bit će detaljnije objašnjen u sljedećem opisu, uz pozivanje na priložene crteže, u kojima:

Slika 1 prikazuje inhibitorni učinak NAC-a na rast endometriotskih lezija kod miševa kao što je pokazano u Primjeru 1. Prosječna vrijednost Totalna tezina kontrolne (n=10) i NAC-tretirane (n=10) životinje, 21 dan nakon implantacije, sa standardnom greškom. Značaj str<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

Slika 2A prikazuje reprezentativne polu-kvantitativne RT-PCR (lančana reakcija polimeraze u stvarnom vremenu) gelove kao što je pokazano u primjeru 1. Slika 2B prikazuje smanjenu ekspresiju COX-2 i MMP-9 u cistama miševa tretiranih NAC-om, kao što je pokazano u primjeru 1. Polu-kvantitativne RT-PCR vrijednosti u prosjeku za 5 kontrolnih i 5 NAC-tretiranih miševa sa standardnom greškom;

Slika 3 prikazuje kretanje E-kadherina u cistama miševa tretiranih NAC-om, kao što je pokazano u primjeru 1. Reprezentativne slike imunološkog bojenja E-kadherina u endometriomima iz kontrole (A i B) i miševa tretiranih NAC-om (C i D). U kontrolnim uzorcima, difuzno smećkasto bojenje može se uočiti u cijeloj citoplazmi epitelnih stanica, dok je u uzorcima tretiranim NAC-om ovo bojenje jasno ograničeno na razinu međustaničnih kontakata. Izvorno povećanje 40x;

Slika 4 prikazuje oslabljeno bojenje Cox-2 u cistama životinja tretiranih NAC-om kao što je pokazano u Primjeru 1. Reprezentativne slike imunohistokemijskog bojenja cista kontrolnih miševa (A-C) i miševa tretiranih NAC-om (D-F). Kontrolni uzorci pokazali su primjetnu prisutnost smećkaste boje na nekoliko područja, dok se ona jedva mogla otkriti u uzorcima tretiranim NAC-om. Izvorno povećanje 40x;

Slika 5 prikazuje oslabljeno bojenje Ki-67 u cistama životinja tretiranih NAC-om kao što je pokazano u Primjeru 1. Reprezentativne slike imunohistokemijskog bojenja cista kontrolnih miševa (A-C) i miševa tretiranih NAC-om (D-F). Strelice pokazuju na obojene, proliferirajuće stanice. Izvorno povećanje 40x;

Slika 6 je shematski prikaz stanja tehnike koji pokazuje nekoliko mehanizama na djelu kada se proliferirajuće stanice, kao što su prikazane stanicama raka, tretiraju s NAC. Ti se mehanizmi svode na terminalnu diferencijaciju stanica. Ovdje navedeni primjeri također pokazuju da se barem neki od ovih učinaka također javljaju kada se NAC iz ovog izuma koristi za liječenje endometrioze;

Slika 7 prikazuje rezultate preliminarne kliničke studije provedene na ukupno 64 žene, 33 liječene NAC-om i 31 neliječene kontrolne skupine. Promjena veličine ciste nakon tri mjeseca liječenja NAC-om mjerena je ultrazvukom kao najveći promjer. Slika 7A prikazuje promjenu veličine ciste u apsolutnim brojevima kod liječenih pacijenata i kontrolne skupine. Slika 7B prikazuje istu usporedbu kao postotnu promjenu.

DETALJAN OPIS IZUMA

NAC općenito

N-Acetil-L-Cystein ​​(NAC) je dobro poznati farmaceutski lijek malih molekula s kemijskom formulom

Svojstva NAC-a uglavnom su povezana s njegovom tiolnom skupinom, što ga čini učinkovitim u većini biokemijskih puteva koji uključuju tripeptidni glutation (GSH), prisutan u svim ljudskim tkivima u relativno visokim koncentracijama, čak i iznad 10 mM. Cistein je doista među tri aminokiseline koje sadrže GSH, pa se NAC smatra prekursorom GSH sa svojim deacetiliranim cisteinom. NAC je bio i nastavlja biti široko korišten kao mukolitik, gdje se način djelovanja općenito odnosi na redoks poremećaj osjetljivih cistein disulfidnih mostova u proteinima sluzi. Zapravo, NAC je uključen u složeni redoks ciklus tiolnih skupina, gdje djeluje nekoliko enzima. Doista, od iznimne fiziološke važnosti je disulfidni ciklus, opći mehanizam kojim se regulira aktivnost proteina i stanična signalizacija. Enzimi kao što su protein tirozin fosfataze i tirozin kinaze, na primjer, igraju ključne uloge u kontroli staničnog ciklusa, stanične proliferacije i diferencijacije, a mnogi od njih su regulirani redoks stanjem njihovih cisteina.

Općenito, iako detaljni mehanizmi djelovanja nisu u potpunosti razjašnjeni, čini se da NAC djeluje na sve biokemijske puteve u koje je uključen GSH. Enzimi i proteini čiju aktivnost modulira GSH djeluju u nekoliko procesa, bilo izravno ili kroz mrežu putova prijenosa signala. U ovoj situaciji NAC može djelovati slično kao GSH ili može biti čak učinkovitiji od GSH.

GSH, na primjer, obično tvori konjugate s reaktivnim metabolitima koje stvara paracetamol i potiče njihovu detoksikaciju. Međutim, kada se uzme previše paracetamola, GSH se iscrpljuje i metaboliti paracetamola počinju djelovati sa staničnim proteinima, što u konačnici dovodi do stanične smrti. U liječenju fulminantnog zatajenja jetre nakon trovanja paracetamolom, NAC djeluje umjesto GSH u detoksikaciji metabolita paracetamola. Vjeruje se da NAC nema praktički nikakvih neželjenih nuspojava, na što također ukazuju visoke doze NAC-a koje se koriste u liječenju trovanja paracetamolom - vjerojatno približno 40 g/dan za pacijenta od 70 kg.

Za razliku od tripeptida GSH, koji se može razgraditi u želucu, jednostavna molekula NAC slobodno difundira u gotovo sva tkiva i stanice. Farmakokinetičke studije NAC-a utvrdile su da se vršne koncentracije u plazmi postižu za otprilike jedan sat, s poluvijekom od približno tri sata. Potpuno čišćenje događa se između šest i dvanaest sati.

NAC kao antiproliferativno, diferencirajuće sredstvo

Nedavno smo otkrili da N-acetil-L-cistein ​​(NAC) ima izražen antiproliferativni učinak na stanice raka epitelnog podrijetla - istog podrijetla kao i stanice endometrija (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) . Iako su rak i endometrioza pretežno nepovezane bolesti, dijele neka zajednička svojstva koja su u konačnici dovela izumitelje do ideje da bi NAC također mogao biti koristan u liječenju endometrioze. Konkretno, endometrioza je, poput raka, proliferativna bolest, iako s drugim nepoznatim temeljnim molekularnim mehanizmom i etiologijom. Opažanja dobivena za rak bit će predstavljena u ovoj specifikaciji kao pozadina učinaka NAC-a i kao vjerojatni način djelovanja i kod endometrioze.

NAC je korišten za zaustavljanje proliferacije i induciranje diferencijacije u dvije stanične linije adenokarcinoma i u primarnim normalnim stanicama keratinocita, sve stanice epitelnog podrijetla. U tim sustavima, diferencijacija je karakterizirana morfološki, biokemijski i analizom ekspresije gena (analiza ekspresije gena opsežno je obrađena u BMC Cancer 2005, 5: 75).

U studiji raka, antiproliferativni učinak NAC-a nije bio povezan sa staničnim smrću ili toksičnošću, već je umjesto toga rezultat aktivacije puta fiziološke diferencijacije, što se može smatrati normalizacijom staničnih funkcija u odnosu na tkivo porijekla.

Osim smanjene proliferacije, promijenjena je i morfologija stanica raka tretiranih NAC-om. In vitro, epitelne stanice kada aktivno proliferiraju pokazuju nepravilnu morfologiju - mezenhimsku morfologiju - i često tvore nekoliko višestaničnih slojeva. Nasuprot tome, kada stanice prolaze kroz proces diferencijacije prema strukturi i funkciji svog konačnog ciljnog tkiva, one prestaju s proliferacijom, njihova morfologija postaje pravilna poligonalna, svaka je stanica ponekad deblja i one tvore monosloj susjednih stanica. Ovaj proces je popraćen povećanim vezama stanica-stanica i stanica-supstrat, što je u skladu s pomakom od proliferirajućeg mezenhimalnog do adhezivnog, manje pokretnog i diferenciranog fenotipa.

Sve u svemu, otkriven je složen niz metaboličkih promjena nakon dodavanja NAC stanicama raka, a sve su rezultirale zaustavljanjem nekontrolirane proliferacije i induciranjem terminalne diferencijacije, kao što je prikazano na dijagramu prikazanom na slici 6.

Tretman NAC-om posebno je inducirao značajno povećanje adhezijskih kompleksa stanica-stanica i stanica-supstrat. Nekontrolirana proliferacija može se pripisati stanju u kojem su stanice izgubile inhibiciju kontakta i svoju sposobnost da odgovore na signale diferencijacije. Stanice koje ulaze u put diferencijacije pokazuju značajno povećanje spojnih kompleksa stanica-stanica, a ovaj se proces također obično naziva kontaktna inhibicija. Neki dokazi sugeriraju da signale stanicama za ulazak u krajnju točku diferencijacije generiraju komponente samih međustaničnih kompleksa. Ove veze također su put za širenje signala između stanica.

Stanice koje migriraju, kao što su stanice endometrija u endometriozi, moraju, osim smanjenog broja adhezijskih kompleksa, imati i izlučivati ​​dovoljne količine aktivnih matriksnih metaloproteinaza, enzima dizajniranih za razgradnju izvanstaničnog matriksa, kako bi se omogućila migracija kroz izvanstanični matriks. Zanimljivo, u ovom modelu epitelnih karcinoma, utvrđeno je da NAC inhibira ovaj enzim, sugerirajući da je migracija stanica bila odgođena. Također, Primjer 1 ovog otkrića pokazuje da NAC, kada se koristi prema ovom izumu za liječenje endometrioze, potiskuje ekspresiju matrične metaloproteinaze 9 (MMP-9). Ovo sugerira da NAC može inhibirati migraciju stanica i iz eutopičnog endometrija u nove implantate (sprečavanje relapsa) i u endometrijsko tkivo (sprečavanje daljnjih lezija).

Poznati učinak NAC-a također se odnosi na njegov protuupalni učinak, razlog njegovog dodavanja obitelji nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID). Profil ekspresije gena stanica tretiranih NAC-om pokazao je supresiju ciklooksigenaze-2 (COX-2), čija je indukcija gena povezana s upalnim odgovorima. Također, ovaj učinak NAC-a je potvrđen u endometrioidnom tkivu u primjeru 1 ovdje, sugerirajući da NAC također može smanjiti simptome povezane s upalom kod endometrioze.

Kao primjer sposobnosti NAC-a da modulira transdukciju signala u stanicama kroz redoks status osjetljivih cisteina, enzimska nereceptorska tirozin kinaza c-Src proučavana je u in vitro modelu stanica karcinoma debelog crijeva (CaCo-2) i jajnika stanice karcinoma (OVCAR-3) (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72). c-Src je uključen u sklopku proliferacija/diferencijacija i aktivan je u sastavljanju/rastavljanju povezanih kompleksa i citoskeletne organizacije. Ova kinaza je aktivirana i prekomjerno eksprimirana u nizu ljudskih karcinoma, posebno karcinoma debelog crijeva i jajnika. Značajni međunarodni napori u razvoju lijekova doista su usmjereni prema potrazi za specifičnim c-Src inhibitorima. Umjesto toga, otkriveno je da se jednostavnim tretiranjem stanica adenokarcinoma s NAC-om, cilj suzbijanja c-Src može postići putem mehanizma povezanog s redoks prijelazima na osjetljivim cisteinskim ostacima u c-Src, koji mogu isključiti ovu kinazu, isporučujući u endolizosome, gdje se pohranjuje ili uništava. Stoga je NAC inducirana terminalna diferencijacija u stanicama adenokarcinoma povezana sa supresijom c-Src. Vrijedno je napomenuti da se čini da je aktivnost ove kinaze važna tijekom decidualne faze staničnog ciklusa endometrija, što ukazuje na uključenost njene deregulacije u endometriozu (Endocrine Journal, 2008., 55(5): 795-810).

NAC i endometrioza

Kao što je objašnjeno u prethodnom odjeljku, ranije je sugerirano da bi se NAC mogao koristiti u novim terapijskim strategijama za endometriozu na temelju njegove upotrebe kao antioksidansa i ROS čistača. U gore opisanim studijama epitelnog raka, ovi izumitelji su otkrili da NAC ima neke korisne učinke, osim onih antioksidansa i ROS čistača, na epitelne stanice raka, te da bi ti učinci također mogli biti korisni u liječenju endometrioidnih stanica, u ako endometrioidne stanice reagiraju na sličan način. Konkretno, očekivalo se da se antiproliferativni i diferencijacijski učinci NAC-a koji se nalaze u raku također mogu pojaviti kada se NAC koristi u liječenju endometrioze.

Vjerovalo se da bi NAC mogao biti koristan u liječenju endometrioze ako ima sljedeće molekularne učinke opažene kod raka i na endometrioidno tkivo;

1) povećanje veza stanica-stanica i stanica-supstrat u skladu s pomakom s proliferirajućeg na diferencirani fenotip;

2) smanjenje ekspresije matriksnih metaloproteinaza povezano sa smanjenjem migracije stanica;

3) smanjena ekspresija ciklooksigenaze-2 (COX-2), povezana sa smanjenim upalnim odgovorom;

4) modulacija aktivnosti c-Src za regulaciju ciklusa proliferacije/decidualizacije endometrija i osiguranje moguće trudnoće.

Stoga se pretpostavlja da bi NAC mogao imati sljedeće fiziološke učinke kod endometrioze:

1) smanjenje proliferacije stanica endometrija;

2) smanjenje lokalne kronične upale, a time i ublažavanje povezane boli;

3) normalizacija izvornog tkiva, eutopičnog endometrija, kroz pravilniji ciklus proliferacije-diferencijacije;

4) smanjen broj ektopičnih endometrijskih stanica povezanih sa smanjenom staničnom pokretljivošću zbog smanjenih tkivnih metaloproteinaza i smanjenih spojeva stanica-stanica i stanica-supstrat;

5) reorganizacija konformacije estrogenskog receptora kroz ponovno sastavljanje disulfidnih mostova na relevantnim cisteinskim ostacima.

Općenito, svi predloženi rezultati potvrđeni su izravno ili neizravno putem odgovora pacijenata u kliničkoj studiji i putem histološke analize njihovih biopsija ili, u životinjskom modelu, na razini morfologije, histologije, biokemije i molekularne biologije.

Konkretno, otkrili smo da NAC zapravo smanjuje ekspresiju ciklooksigenaze-2 (COX-2) i matrične metaloproteinaze 9 (MMP-9) u endometrioidnom tkivu. Oni također pokazuju da NAC inducira relokalizaciju E-kadherina iz citoplazme u endometriotičnom tkivu na spojevima stanica-stanica u tkivu tretiranom NAC-om. To ukazuje na povećanje međustaničnih veza, što je u skladu sa smanjenjem stanične proliferacije. Zaista, drugi učinci kao što je povećana ekspresija p21 i smanjena ekspresija Ki-67 također pokazuju da liječenje NAC-om kod endometrioze rezultira smanjenom staničnom proliferacijom. Također pokazujemo da ovi molekularni učinci NAC liječenja endometrioze rezultiraju smanjenjem veličine endometriotskih lezija, ublažavanjem boli i željenom trudnoćom. Prednost pri korištenju NAC-a za liječenje endometrioze ili indikacija povezanih s endometriozom je ta što ne zahtijeva korištenje uobičajeno korištenih hormonskih lijekova za endometriozu, koji potiskuju funkciju jajnika. Primjena NAC-a stoga relativno povećava vjerojatnost da će te pacijentice ostati trudne. Liječenje NAC-om prije operacije također je rezultiralo pravilnijim i kompaktnijim endometriomima koji su se lakše uklanjali i uzrokovali su vrlo malo krvarenja tijekom laparoskopije.

Shema prijema

Iz studije liječenja NAC-om u staničnoj liniji adenokarcinoma i primarnim normalnim keratinocitnim stanicama (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296), zaključeno je da učinkovita doza NAC-a za induciranje antiproliferativnog učinka diferencijacije varira i ovisi o vrsti stanice. Prema tome, podrijetlo tkiva diktira da se za svako tkivo mora odrediti učinkovita koncentracija NAC koja je potrebna za potpuno blokiranje proliferacije. Osim toga, doza NAC-a također je bila u korelaciji sa malignošću stanica. U pojedinostima, dok je normalnim stanicama bila potrebna niska doza za zaustavljanje proliferacije i pokretanje diferencijacije, stanice karcinoma s karakterističnom lošom prognozom zahtijevale su višu koncentraciju NAC-a.

U svrhu ovog izuma, režim doziranja NAC za liječenje endometrioze kod sisavaca, uključujući čovjeka, razvijen je na temelju sljedećih kriterija:

1) doza NAC-a dnevno koja je u skladu s drugim trenutnim kliničkim tretmanima i za koju se smatra da nema neželjenih nuspojava;

2) doza koja se smatra dovoljno visokom da zadovolji potrebe abnormalno proliferirajućih stanica da ih stavi na put diferencijacije;

3) s obzirom na prijavljeno smanjenje razina NAC u plazmi nakon produljenog liječenja (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), prekid u liječenju otprilike polovicu svakog tjedna smatrao se optimalnim biološkim odgovorom. na liječenje dva mjeseca ili duže.

Pripravak ovog izuma koji sadrži NAC za liječenje endometrioze ili indikacija povezanih s endometriozom, prema jednoj izvedbi, treba se primijeniti u dozi od oko 20 do 90 mg/kg/dan. Donja granica temelji se na dvostruko većoj dozi koja se koristi za mukolitičko djelovanje, tj. poznato je da sama po sebi ima fiziološki učinak. Gornja granica se temelji na razmatranju da je utvrđeno da više doze uzrokuju želučane probleme kod mnogih pacijenata. U još jednoj izvedbi ovog izuma, pripravak sadrži NAC za primjenu u dozi od približno 30-60 mg/kg/dan. Donja granica se pokazala učinkovitom za endometriozu, a poznato je da gornja granica nema praktički nikakvih nuspojava. U drugoj izvedbi ovog izuma, pripravak sadrži NAC za primjenu u dozi od približno 30-45 mg/kg/dan. Iznenađujuće, ova niska doza se pokazala učinkovitom za endometriozu.

U jednoj izvedbi, pripravak se daje tijekom vremenskog perioda koji je dva mjeseca ili više, ili poželjno tri mjeseca ili više. Kako bi se spriječilo smanjenje razine NAC u plazmi nakon dugotrajnog liječenja, NAC u propisanoj dozi može se primjenjivati ​​na isprekidan način, to jest, prema isprekidanom režimu doziranja/liječenja. Intermitentna primjena ili liječenje znači da se liječenje prekida na određeno vrijeme, odnosno da se farmaceutski pripravak primjenjuje određeno vrijeme, na primjer nekoliko dana, nakon čega slijedi pauza u primjeni, pri čemu se farmaceutski pripravak ne primjenjuje određeno vrijeme. vremena, na primjer nekoliko dana. Intermitentno liječenje može biti redovno, kao što je liječenje u trajanju od određenog broja dana ili tjedana nakon čega slijedi stanka u trajanju od određenog broja dana ili tjedana. Primjeri uključuju ponovljene režime od 4 dana liječenja nakon kojih slijede 3 dana pauze svaki tjedan ili 2 tjedna liječenja nakon kojih slijedi 1 tjedan pauze. Poseban slučaj redovitog intermitentnog liječenja je pulsno liječenje, odnosno redovito liječenje i trajanje pauze, npr. davanje svaki drugi dan ili davanje dva dana nakon čega slijedi dva dana pauze i sl. Mogući su i neredoviti isprekidani režimi liječenja koji se neredovito ponavljaju ili imaju složeniji režim koji se ponavlja, primjerice ovisno o odgovoru na liječenje. U različitim ilustrativnim izvedbama ovog izuma, propisana doza NAC-a se primjenjuje tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijede 2-4 dana pauze, ili se primjenjuje tijekom 1-3 uzastopna dana nakon čega slijede 1-2 dana pauze.

U jednoj izvedbi, s obzirom na tjelesnu težinu od približno 60 kg, doza NAC je u rasponu od 1,2 do 5,4 g/dan, poželjno 1,8 do 3,6 g/dan. Ova se doza može podijeliti u dvije ili više, poželjno tri ili četiri dnevne primjene od jedne ili dvije doze (npr. pilule), pri čemu svaka doza može sadržavati, na primjer, 0,15-2,7 g NAC ili poželjno 0,6- 1,2 g NAC. Liječenje uključuje davanje gore navedenih doza pulsno ili s prekidima, na primjer svaki drugi dan ili tri do četiri uzastopna dana svakog tjedna, s pauzom od četiri do tri dana. Minimalno ukupno trajanje liječenja je dva mjeseca, bez maksimalnog trajanja. Za bolesnike s drugom tjelesnom težinom, na primjer za osobe s tjelesnom težinom većom ili nižom od naznačene, dnevnu dozu treba prilagoditi u skladu s tim.

U jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak za liječenje endometrioze ili simptoma povezanih s endometriozom sadrži NAC u dozi od 150-5400 mg za primjenu u dvije ili više primjena dnevno tijekom razdoblja od najmanje 2 mjeseca, kao što je kao najmanje 3 mjeseca. U preferiranoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC u dozi od 230-3600 mg za primjenu u dvije ili više primjena dnevno tijekom perioda od najmanje 2 mjeseca, kao što je najmanje 3 mjeseca. Liječenje uključuje davanje gore navedenih doza pulsno ili s prekidima, na primjer svaki drugi dan ili tri do četiri uzastopna dana svaki tjedan s pauzom od četiri do tri dana.

Farmaceutski pripravci

Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može se pripraviti na način koji je sam po sebi poznat stručnjacima u farmaceutskom području. Pripravak može sadržavati učinkovitu količinu NAC-a u skladu s izumom, kao i pogodan nosač ili ekscipijent koji služi kao nosač ili nosač za aktivni sastojak. Takvi nosači ili pomoćne tvari su poznati u struci i uključuju krutine kao što su limunska kiselina, natrijev citrat, natrijev karbonat (kiselina) plus arome. Farmaceutski pripravak je poželjno prilagođen za oralnu primjenu. Takvi pripravci mogu se davati u različitim oblicima, trenutno preferirano u obliku tableta. Mogući su i drugi oblici, kao što su kapsule, supozitoriji, otopine, suspenzije, sirupi i slično.

Izum zahtijeva strogu procjenu farmaceutske kvalitete pripravka NAC da bi se dobila učinkovita doza. Stoga treba koristiti brendirane ili certificirane generičke lijekove. NAC nije stabilna molekula i njegov aktivni tiolni dio može se lako oksidirati kisikom, svjetlom i drugim zračenjem, tako da se možda neće postići učinkovita doza. Lijek je stoga poželjno zaštićen od svjetlosti, u topivim tabletama, s natrijevim bikarbonatom, koji pomaže djelomično uklanjanje kisika iz vode tijekom otapanja.

Uočeno je da visoke doze NAC-a mogu izazvati bolove u trbuhu. Kako bi se to prevladalo, moguće je ponuditi NAC u želučanom zaštitnom sastavu pogodnom za sprječavanje otpuštanja/topivosti NAC u želucu. Takvi pripravci su dobro poznati u struci i mogu se koristiti u ovom izumu. Na primjer, mogu se koristiti obloge tableta koje su otporne na želučane tekućine i omogućuju otpuštanje lijeka samo u crijevima nakon što prođe kroz želudac. Sastavi koji se obično koriste uključuju polimere kao što su derivati ​​celuloze, metakrilat amino ester kopolimeri. Prevlaka štiti jezgru tablete od razgradnje u kiselom okruženju želuca korištenjem pH-osjetljivog polimera koji bubri ili se otapa nakon prolaska kroz želudac kao odgovor na povećanje pH vrijednosti, oslobađajući lijek.

Druga mogućnost je smanjiti dozu NAC-a koji istodobno ulazi u krvotok. Primjena NAC-a tri ili više puta dnevno može biti teška za pacijenta. Unatoč tome, ponovljena primjena može biti poželjna za postizanje gotovo konstantne koncentracije NAC u serumu. Da bi se prevladali ovi problemi, pacijentu može biti lakša primjena jednom ili dva puta dnevno, primjerice ujutro i navečer. Jedna je mogućnost ponuditi NAC u formulaciji sa polaganim otpuštanjem (također se naziva produljeno ili kontrolirano otpuštanje). Ovaj sastav omogućuje davanje veće doze u dužim intervalima, jer može smanjiti brzinu difuzije i unosa NAC u krvotok. Doza se zatim distribuira u krvi tijekom dugog vremenskog razdoblja u malim količinama, na primjer tijekom 12+12 sati u slučaju režima doziranja dva puta dnevno. Mnoge različite tehnologije i pripravci za produljeno otpuštanje odavno su poznati u struci i mogu se koristiti u ovom izumu. U takvim tehnologijama, aktivna tvar je, na primjer, inkapsulirana u ovojnicu ili matricu koja je netopljiva ili manje topiva u tjelesnoj tekućini u koju se daje. Pripravci koji imaju kombinirani učinak sporog otpuštanja i zaštite želuca također su mogući i mogu se koristiti u ovom izumu.

Primjene/medicinske indikacije ovog izuma

Ovaj izum se pokazao korisnim u mnogim aspektima povezanim s endometriozom i može se koristiti i za liječenje endometrioze i za liječenje različitih indikacija povezanih s endometriozom. Liječenje različitih indikacija povezanih s endometriozom uključuje, na primjer, liječenje za ublažavanje simptoma bolesti, kao što su bol i upala; liječenje za povećanje šanse za trudnoću; predliječenje prije operacije kako bi se olakšalo uklanjanje endometrijskih lezija i poboljšao ishod operacije; liječenje nakon operacije kako bi se spriječilo ponavljanje lezija; te preventivno liječenje u slučaju potvrđenih, procijenjenih čimbenika rizika ili prisutnosti nasljedne endometrioze.

Pokazalo se da NAC prema ovom izumu smanjuje veličinu lezije i vraća proliferativno tkivo u više diferencirano, normalno tkivo. Prema tome, u jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za liječenje endometrioze s ciljem smanjenja - u konačnici do točke nestanka - endometrioma, priraslica, peritonealnih implantata i dubokih lezija smještenih u rektovaginalnom septumu ili drugdje.

Također se pokazalo da NAC ovog izuma smanjuje simptome boli uzrokovane endometriozom. Prema tome, u drugoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za ublažavanje boli povezane s endometriozom.

U još jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za izazivanje željene trudnoće kod pacijentice s endometriozom.

U još jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za prethodnu obradu prije laparoskopije ili operacije u slučajevima endometrioze, kako bi se olakšalo uklanjanje mase, smanjilo krvarenje, kako bi tkiva postala kompaktnija/manje lomljiva.

U još jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za sprječavanje recidiva nakon laparoskopije ili operacije.

U još jednoj izvedbi ovog izuma, farmaceutski pripravak sadrži NAC za upotrebu u slučaju potvrđenih, procijenjenih faktora rizika za prevenciju endometrioze uzrokovane nasljednom bolešću.

Izum će sada biti dalje opisan i ilustriran pomoću sljedećih primjera. Međutim, treba napomenuti da se ovi primjeri ne bi trebali tumačiti kao ograničavajući izum ni na koji način.

Primjer 1 Učinak NAC u mišjem modelu endometrioze

Materijali i metode

Supstance. Osim ako nije navedeno, sve su kemikalije bile iz Sigma-Aldricha, Milano, Italija.

Životinje. 36 ženki BALB/C miševa u dobi od 6-8 tjedana kupljeno je od Charles River Italia (Calco, Italija). Peletirana hrana (obogaćena standardna prehrana; Mucedola, Milano, Italija) i voda davani su ad libitum. Životinje su držane u ciklusu svjetlo/tama od 16/8 sati u kontroliranim uvjetima. Prije bilo kakvog invazivnog postupka, miševi su anestezirani intraperitonealnom injekcijom 0,4 ml fiziološke otopine koja sadrži 2,5% avertina.

Indukcija endometrioze. Indukcija endometrioze je izvedena slijedeći metodu opisanu u Somigliana et al, Hum Reprod 1999 Dec;14(12):2944-50. Operativni zahvati izvedeni su u čistim uvjetima. Ukratko, rogovi maternice singenih miševa uklonjeni su kroz mali središnji rez u abdomenu točno ispod pupka i stavljeni u Petrijevu zdjelicu koja je sadržavala fiziološku otopinu puferiranu fosfatom (PBS). Fragmenti endometrija dobiveni su finim drobljenjem rogova maternice oštricom žileta. Fragmenti su suspendirani u 0,6 ml PBS i brzo inokulirani u peritonealnu šupljinu miševa primatelja u omjeru jedan donor prema dva primatelja. Miševi s induciranom endometriozom nasumično su podijeljeni u dvije skupine od po 12 miševa: kontrolni miševi i miševi tretirani NAC-om.

NAC obrada. Jedan dan nakon implantacije endometrija, miševi u liječenoj skupini hranjeni su epruvetom sa 100 μL 10 mg/mL NAC osnovne otopine u vodi. Kontrolna skupina dobivala je samo vodu. Primjena NAC-a je nastavljena svakodnevno tijekom 21 dana. Uzimajući u obzir prosječnu tjelesnu težinu miša od 22,5 ± 0,7, doza NAC-a od 1 mg/mišu odgovara 44 mg/kg/dan. Nije bilo znakova toksičnosti temeljene na dozi na temelju tjelesne težine - nepromijenjene na kraju liječenja - s obzirom na unos hrane, njegu ili razine aktivnosti u usporedbi s kontrolama. Na kraju tretmana, miševi su ubijeni dislokacijom cerviksa.

Skupljanje endometrioma. Na kraju tretmana, životinje su žrtvovane i endometrioidne lezije su pažljivo izrezane iz okolnog tkiva i procijenjena je njihova ukupna težina i broj. Ciste su odmah fiksirane u 10% formaldehidu ili zamrznute u tekućem dušiku i pohranjene na -80°C.

Histologija i imunohistokemija. Uzorci fiksirani formalinom umetnuti su u parafin, a sekcije tkiva (debljine 5 μm) obojene su pomoću hematoksilin-eozina. Sva mikroskopska stakalca procijenio je iskusni patolog koji je bio slijep za studiju, a histološka dijagnoza endometrioze temeljila se na morfološkoj identifikaciji endometrijskog žljezdanog tkiva i strome.

Za imunohistokemiju, rezovi su deparafinizirani i rehidrirani u etanolu čistoće. Za pronalaženje antigena, rezovi su mikrovalno pečeni 6 minuta u 0,1 M citratnom puferu (pH 6,0) i aktivnost endogene peroksidaze je blokirana inkubacijom 20 minuta u 3% H2O2/metanolu. Sekcije su isprane u PBS/TritonX-100, uronjene u 1% PBS-goveđi serumski albumin (BSA) na 15 minuta da se blokiraju nespecifična vezna mjesta, a zatim inkubirane s odabranim primarnim protutijelom razrijeđenim u 1% PBS-BSA. Za imunotest ciklooksigenaze (COX)-2 (zečji na mišji poliklonalni, Cayman Chemical, Milano, Italija), Ki-67 (zečji na ljudski poliklonalni, Monosan Xtra, DBA Italia, Segrate, Italija) i E-kadherin (BD Biosciences , Milano, Italija) inkubacija je obavljena preko noći na 4°C, a razrjeđenja su bila 1:100, 1:600, 1:200, redom. Imunohistokemijsko bojenje je nastavljeno korištenjem DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia, Milano, Italija), a mjesta vezanja protutijela vizualizirana su korištenjem strept otopine kompleksa avidin-biotin peroksidaze zečjih anti-humanih poliklonskih protutijela korištenjem diaminobenzidina kao kromogena. Presjeci su obojeni hematoksilinom, dehidrirani, postavljeni u kanadski balzam i zatim pregledani Leica mikroskopom. Kvantificiranje ekspresije Ki-67 izvedeno je na slijepi način od strane dva neovisna promatrača; svaki je promatrač izbrojao najmanje 200 stanica u više od 10 nasumično odabranih polja za svaki uzorak, a Ki-67 indeks označavanja izražen je kao postotak.

Ekstrakcija RNK, polukvantitativni RT-PCR (lančana reakcija polimerazom reverzne transkripcije) i qRT-PCR (kvantitativni RT-PCR). Ukupna RNA izolirana je liziranjem smrznutih endometrijskih cista s TissueLyserom (QIAGEN, Milano, Italija) uz korištenje Trizol reagensa (Invitrogen, Milano, Italija) prema uputama proizvođača. Jedan mikrogram ukupne RNA iz svakog uzorka tretiran je s 1 U DNaze I (Invitrogen) i obrnuto transkribiran s 200 U Superscript III reverzne transkriptaze (Invitrogen) korištenjem 250 ng nasumično odabranih početnica u konačnom volumenu od 20 μl. Isti cDNA produkt dobiven iz svakog uzorka korišten je za naknadno PCR umnožavanje sa setovima primera pripremljenim za ciljne gene. Kao interna kontrola korišten je konstitutivni 18S RNA gen. Uzorci negativne kontrole sastojali su se od reakcijske smjese i početnica bez cDNA šablone. Slijedovi primera (tablica 1) dizajnirani su korištenjem softvera Primer-BLAST, dostupnog online na: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

Prvo je izračunat odnos između uzorka i konstitutivnog gena sinkronim pojačavanjem mRNA specifične za gen i 18S RNA u istoj reakcijskoj epruveti. Budući da ovaj postupak nije bio uspješan za sve uzorke - vjerojatno zbog relativno malog broja specifičnih transkripata i stoga preferencijalnog pojačanja 18S mRNA - da spriječi kvantitativne netočnosti koje proizlaze iz kompeticijskih učinaka, ciljnih gena i 18S cDNA generiranih u jednoj te istoj RT reakciji, pojačani u zasebnim epruvetama. Kako bi se dokumentiralo eksponencijalno pojačanje, generiran je dijagram pojačanja za 18S RNA i odabran je odgovarajući broj ciklusa. Polukvantitativni PCR je izveden u reakcijskom volumenu od 25 μl s 1 μl cDNA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM dNTP, 0,5 μM svakog primera i 1,25 U Hotstart Taq polimeraze (QIAGEN). PCR amplifikacija provedena je pomoću iCyclera (Bio-Rad, Milano, Italija). PCR produkti su zatim elektroforetski odvojeni na 1,5% agaroznom gelu i obojeni etidijevim bromidom. Razine ciljne mRNA procijenjene su denzitometrijskim skeniranjem i normalizirane u odnosu na kontrole s 18S. Denzitometrijske analize PCR proizvoda provedene su korištenjem Quantity One softvera za obradu slike (VersaDOC, Bio-Rad).

stol 1
Slijed početnica korištenih za polukvantitativni qRT-PCR
Ciljna mRNA	Primeri	Naknadna slijed	Žarenje (30 sekundi)	Broj ciklusa	PCR produkt (parovi baza)
18S RNA NR_003278.1	izravni obrnuti	CGCGGTTCTATTTTGTTGGT	60°C	18-24	219
AGTCGGCATCGTTTATGGTC
SOX-2 NM_011198.3	izravni obrnuti	CCCCCACAGTCAAAGACACT	60°C	35	196
AGTTGCTCATCACCCCCACTC
MMP-9 NM_013599.2	izravni obrnuti	TGAATCAGCTGGCTTTTGTG	60°C	35	242
GTGGATAGCTCGGTGGTGTT
P21 (cdknla) NM_007669.4	izravni obrnuti	TCCACAGCGATATCCAGACA	60°C	35	196
ACGAAGTCAAAGTTCCACCG

rezultate

Učinak liječenja NAC-om na rast endometrioidnih lezija. Dvadeset i jedan dan nakon indukcije endometrioze, svi eksperimentalni miševi su žrtvovani i njihovi endometriomi su uklonjeni i sakupljeni. Od 12 kontrolnih miševa, jedan je uginuo, a jedan nije razvio endometriom. Od 12 miševa liječenih NAC-om, dva nisu razvila endometriome. Morfološki, ektopične lezije bile su velike, cistične i vaskularizirane: sastojale su se od cista ispunjenih tekućinom koje su bile bijele, crvene ili povremeno smeđe boje, a prvenstveno su bile smještene na peritoneumu trbušno-zdjelične šupljine. U umetcima na slici 1.1, izumitelji predstavljaju reprezentativne slike cista iz kontrolnih (A) i NAC-tretiranih (B) životinja. U prosjeku je primijećeno značajno smanjenje težine u liječenoj skupini (n=10) u usporedbi s kontrolnom skupinom (n=10) (Slika 1).

NAC smanjuje ekspresiju COX-2 i MMP-9 i isključuje proliferaciju. RT-PCR analiza pokazala je da je, u odnosu na ciste iz kontrolnih miševa (n=5), liječenje NAC-om (n=5) izazvalo značajno smanjenje razine mRNA COX-2 (-32%) i MMP-9 (-34%) , sa značajem str<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

NAC pokreće relokalizaciju E-kadherina. Imunohistokemijska detekcija E-kadherina bila je pozitivna u 100% ispitivanih slučajeva. Označavanje je bilo ograničeno na žljezdane epitelne stanice, dok nijedan uzorak nije pokazao stromalno obojenje. Na staničnoj razini, u cistama iz kontrolnih miševa, otkrili smo da je bojanje E-kadherina raspršeno po staničnoj citoplazmi, dok je u cistama miševa tretiranih NAC-om E-kadherin primarno detektiran duž međustaničnih spojeva (Slika 3). E-kadherin je dio multiproteinskog adhezijskog kompleksa, pa njegova povećana prisutnost na granicama stanica ukazuje na povećanu međustaničnu adheziju. Dodatno, i u skladu s gore opisanom ekspresijom P21, ovo premještanje je u skladu s gubitkom proliferativnog ponašanja u stanicama prebačenim na terminalnu diferencijaciju (Conacci-Sorrell et al, J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi et al , Cell Death Differ., 2005, 12: 1285-1296).

Liječenje NAC-om smanjuje količinu Cox-2 u endometriomima. Imunohistokemijska detekcija proteina Cox-2 povezanog s upalom pokazala je da su, u odnosu na ciste iz kontrolnih miševa, uzorci prikupljeni od miševa tretiranih NAC-om pokazali prilično oslabljeno bojenje, koje je u nekim slučajevima bilo potpuno odsutno (Slika 4).

NAC smanjuje broj proliferirajućih stanica. Antigen Ki-67 (Ki-67) klasični je marker stanične proliferacije u stanicama mirne faze mirovanja kojima potpuno nedostaje ekspresija Ki-67. Kad su kontrolni miševi korišteni za bojenje cista, moglo se detektirati nekoliko obilježenih stanica (strelice na pločama A-C na slici 5). Umjesto toga, vrlo je malo obilježenih stanica pronađeno u cistama miševa tretiranih NAC-om (strelice na pločama D–F na slici 5). Statistička procjena provedena na 8 životinja u svakoj skupini (10 slika/200 mišjih stanica) dala je smanjenje proliferirajućih stanica od 54% (Tablica II).

Rasprava

Životinjski model endometrioze bio je učinkovit u induciranju ektopičnih implantata endometrija. Samo jedna životinja u kontrolnoj i dvije u skupini liječenoj NAC-om nisu imale endometriome.

U skladu s očekivanjima, težina - proporcionalna veličini - cista bila je niža u miševa tretiranih NAC-om. Ovo se može objasniti antiproliferativnim učinkom NAC (Parasassi et al, Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), koji je ovdje opširno ilustriran analizom ekspresije gena i imunohistokemijom. Doista, P21, gen izražen samo u diferencirajućim, neproliferirajućim stanicama, primijećen je u 60% životinja tretiranih NAC-om, dok nije bio izražen u kontrolnim skupinama. Nasuprot tome, protein Ki-67, koji se eksprimira samo u proliferirajućim stanicama, pokazao je smanjenje od 54% kod miševa tretiranih NAC-om u odnosu na kontrolne miševe.

Relevantni proteini u endometriozi, kao što su MMP-9 (Collette i sur., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) i Cox-2 (Carli i sur., Endocrinology 2009; 150: 3128-3137), pokazali su smanjenje nakon NAC tretman. MMP-9 se smatra esencijalnim za kretanje stanica i invazivno ponašanje, dok je Cox-2 enzim iz udžbenika povezan s upalom. Oba srodna gena pokazala su smanjenje od približno 30% nakon tretmana NAC-om. Osim toga, količina Cox-2 također je ispitana histokemijskim bojanjem u cistama, a rezultati su pokazali relevantno slabljenje bojenja.

Na temelju široko prihvaćenog koncepta koji citoplazmatski E-kadherin smatra markerom proliferativnog ponašanja stanica, dok se njegova prisutnost u međustaničnom adhezijskog kompleksu, naprotiv, smatra i markerom i induktorom diferencijacije, autori izum je također proučavao lokalizaciju E-kadherina u cistama kontrolnih i NAC-tretiranih miševa. Rezultati su u savršenom skladu s prethodnim podacima koje su izumitelji dobili o stanicama adenokarcinoma (Parasassi et al., Cell Death Differ. 2005,12: 1285-1296), što ukazuje na kretanje E-kadherina iz stanične citoplazme do staničnih granica. nakon tretmana NAC-om. Ova povezanost E-kadherina s adhezijskim kompleksom također je u skladu s manje pokretljivim, manje invazivnim ponašanjem stanica.

Zaključno, u svim pogledima, NAC može predstavljati optimalni tretman za endometriozu. Kada se prenese na liječenje žena, ovaj lijek ima značajnu prednost jer nema gotovo nikakvih nuspojava u usporedbi s veličinom nuspojava kod hormonskog liječenja. Stoga se NAC može koristiti za smanjenje veličine cista, za smanjenje lokalne upale i povezane kronične boli te za smanjenje recidiva nakon operacije. Ova zadnja točka je zbog smanjene proliferacije i smanjenog motiliteta stanica.

Primjer 2. Preliminarna klinička studija učinka NAC u liječenju endometrioze.

Svrha studije. Ovo pilot kliničko ispitivanje osmišljeno je za liječenje žena s endometriozom pomoću NAC-a umjesto drugih tretmana. Jedini mogući dodatni tretman bili su analgetici za ublažavanje boli kada je to bilo potrebno.

Kriteriji za uključivanje bolesnika. U ovo istraživanje bile su uključene žene s inicijalnom dijagnozom endometrioze na temelju boli i potvrdom bolesti ultrazvukom jajnika te bolesnice s recidivom boli i/ili endometrioma jajnika nakon laparoskopskog liječenja.

Prije tretmana mjeren je intenzitet simptoma boli vizualnom analognom ljestvicom od 10 točaka (VAS), a karakteristike endometrioma jajnika transvaginalnim ultrazvukom. Tijekom liječenja NAC-om, drugi tretmani bili su isključeni, s izuzetkom analgetika za bolove kada je to bilo potrebno.

Pacijenti. Od veljače 2008. do srpnja 2010. u studiju su bile uključene 64 žene prosječne dobi od 35±7 godina (±SD) s dijagnozom endometrioze jajnika, od kojih je 33 dobilo propisano liječenje NAC-om (prosječna dob: 37±6 godina), dok 31 nije pratio NAC ili bilo koji drugi tretman i smatrani su kontrolnim slučajevima (srednja dob: 33±8 godina). Sve su imale jednu ili više cisti na jednom ili oba jajnika.

Liječenje. Propisana doza NAC-a bila je slična onoj korištenoj u ispitivanju na životinjama, 30 mg/kg/dan. U praksi, za prosječnu tjelesnu težinu od 60 kg, svim uključenim pacijentima propisane su tri oralne doze od 600 mg NAC tri puta dnevno tijekom tri uzastopna dana svakog tjedna s četiri dana odmora. Rezultati su bili 1,8 g NAC-a dnevno, 5,4 g tjedno, 21,6 g mjesečno. Ovi precizni tretmani temeljeni su na sljedećim razmatranjima: 1) doza od 1,8 g NAC-a dnevno je u skladu s drugim trenutnim kliničkim tretmanima i smatra se da nema neželjenih nuspojava; 2) utvrđeni farmakokinetički parametri NAC-a, tri dnevne doze od 0,6 mg približavaju se gotovo konstantnim razinama u plazmi bez nelagode za pacijente tijekom složenog liječenja; 3) utvrđeno dokumentirano smanjenje razina NAC u plazmi nakon dugotrajnog liječenja (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4:245-51), prekid liječenja otprilike pola svakog tjedna osigurava optimalan biološki odgovor u dugom roku - dugotrajno liječenje, npr. dva do šest mjeseci ili duže.

Kontrolirati. Intenzitet simptoma boli (VAS skala boli) i veličina endometrioma jajnika (klinički i UZ pregled) procijenjeni su nakon prva tri mjeseca liječenja. Po potrebi nakon 3 mjeseca učinjeno je laparoskopsko liječenje.

rezultate

Podaci nakon prvog tromjesečnog razdoblja praćenja opisani su u nastavku.

Promjena veličine ciste (nepromijenjena, povećana ili smanjena) nakon tri mjeseca liječenja NAC-om, koja je ultrazvukom izmjerena kao maksimalni promjer, prikazana je na slici 7A (apsolutni broj cista) i slici 7B (postotak cista). Slike pokazuju usporedbu cista kod pacijenata liječenih NAC-om i cista kod neliječenih kontrolnih skupina. Kao postotak (Slika 7B), smanjenje veličine ciste primijećeno je u 38% slučajeva, dok je u kontrolnim skupinama samo manje od 10% slučajeva pokazalo spontano smanjenje. S obzirom na smanjenje veličine endometrioma, nekoliko (21 od 33) pacijentica odlučilo je otkazati ili odgoditi planiranu laparoskopiju.

Osjećaj boli također se promijenio nakon tretmana NAC-om. Bol je procijenjena prije i nakon tri mjeseca liječenja korištenjem vizualne analogne ljestvice od 10 točaka (VAS), pri čemu nula predstavlja odsustvo boli, a 10 najgoru bol koju možete zamisliti. Intenzitet simptoma je klasificiran kao nikakav (0), blagi (1-4), umjeren (5-7) ili jak (8-10). Pacijenti liječeni NAC-om prijavili su prosječno smanjenje boli od 7,6±0,3 do 5,1±0,8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

Nisu zabilježene štetne nuspojave.

Iako izumitelji nisu procijenili žele li pacijentice trudnoću i stoga ne mogu karakterizirati statističku značajnost nalaza, izumitelji također izvješćuju o tri slučaja trudnoće koje očito nisu moguće s trenutno korištenim terapijama endometrioze usmjerenim na suzbijanje funkcije jajnika.

Važno je napomenuti opažanje, koje je iznio iskusni kirurg, da je kod laparoskopije nakon tretmana NAC-om endometriom bio pravilniji i kompaktniji i lakše ga je ukloniti, što je povezano sa značajnim smanjenjem krvarenja tijekom laparoskopije.

U drugom slučaju, čvor na rektovaginalnom septumu je nestao, pokazujući učinkovitost NAC-a izvan endometrioma jajnika.

Primjer 3: Učinci pulsiranja, povremenog i dnevnog liječenja NAC-om na eksperimentalno induciranu endometriozu: vaginalna preosjetljivost u štakora kao signal boli - Pilot studija

Materijali i metode

Životinje. Korišteno je šesnaest odraslih neoplođenih ženki Sprague-Dawley štakora. Na početku studije težili su 200-230 g i držani su pojedinačno u prostoriji s kontroliranom temperaturom u plastičnim kavezima obloženim posteljinom. Štakori su imali slobodan pristup vodi i hrani za štakore i držani su na 12-satnom ciklusu svjetlo/tama sa svjetlima uključenim u 07:00. Reproduktivni status (pre-estrus, estrus, post-estrus i diestrus) određen je svakodnevnim ispiranjem rodnice.

Eksperimentalni model i predkirurški trening. Prije indukcije endometrioze, štakori su trenirani da izvedu reakciju izbjegavanja kako bi zaustavili vaginalno širenje uzrokovano balonom od lateksa na napuhavanje. Mali, nenapuhani balon od lateksa spojen je na tanki kateter, podmazan prije umetanja u sredinu vaginalnog kanala. Napuhavanje balona različitim količinama zraka rasteglo je vaginalni kanal. Tlak proizveden svakim rastegnutim volumenom izmjeren je za praćenje pomoću senzora tlaka malog volumena. Aparat za testiranje bila je mala cilindrična komora od pleksiglasa dizajnirana da drži štakora na način koji ga sprječava da se okrene. Otvaranje stražnjeg dijela komore omogućilo je spajanje katetera pričvršćenog na vaginalni stimulator na uređaj za stimulaciju. Fotoosjetljivi element odredio je položaj štakora u komori. Ako se štakor rastegnuo kao dio reakcije izbjegavanja, svjetlosna zraka je prekinuta i izlaganje je zaustavljeno. Štakorima je dopušteno da se naviknu na komoru za testiranje stavljanjem u komoru na 15 minuta dnevno tijekom 5 dana. Štakori su zatim tijekom treninga kondicionirani na reakciju mehaničkog izbjegavanja kako bi se smanjila vaginalna distenzija, što je uključivalo da štakor ispruži glavu kako bi prekinuo svjetlosni snop. Svi štakori naučili su reakciju izbjegavanja tijekom 4 sesije. Nakon treninga počelo je testiranje.

Sesije testiranja obavljene su 3 puta tjedno u danima koji nisu bili uzastopni. Svaka sesija testiranja uključivala je niz kontroliranih pokušaja izbjegavanja. Svaki se pokus sastojao od brzog napuhavanja balona (1 ml/s) do fiksnog volumena, koji je održavan sve dok štakor nije dao reakciju izbjegavanja ili 15 sekundi, nakon čega je balon brzo ispuhan. Različiti volumeni ekspanzije, uključujući kontrolni volumen (0,01 ml), ubrizgani su svaki tri puta nasumičnim redoslijedom. Maksimalno razdoblje čekanja od 15 sekundi smatralo se da nema odgovora.

Vrijeme odgovora i odgovori izbjegavanja mjereni su kao funkcija volumena ekspanzije za svaku sesiju kako je opisano u Cason AM et al (Horm Behav. (2003), Vol. 44, stranice 123-31). Što je kraće vrijeme odgovora i manji volumen koji daje odgovor, jača je reakcija izbjegavanja kod štakora. Za svakog štakora, odgovori na izbjegavanje i pritisak/volumen u svim seansama za tog štakora (najmanje 12 sesija) su združeni i izračunate su srednje vrijednosti. Sve četiri eksperimentalne skupine (vidi dolje) otkrile su da su osnovni odgovori izbjegavanja vaginalne distenzije prije operacije endometrioze bili vrlo slični.

Indukcija endometrioze. Endometrioza u štakora može se eksperimentalno izazvati autotransplantacijom dijelova maternice. Kirurški zahvat za endometriozu izveden je prema protokolu koji su izvorno razvili Vernon i Wilson 1985 (Fertility and Sterility, 1985, Vol. 44, stranice 684-694). Štakori u diestrusu bili su anestezirani, stavljeni na grijaću podlogu za održavanje tjelesne temperature i izvršena je operacija. Napravljen je rez u središnjoj liniji abdomena kako bi se otkrila maternica. Četiri komada roga maternice su zašivena oko alternativne kaskade mezenteričnih arterija koje opskrbljuju kaudalni dio tankog crijeva. Postoperativni oporavak bio je bez problema, a redoviti ciklusi estrusa nastavljeni su kod svih štakora unutar jednog tjedna.

NAC tretman.

Svi štakori su liječeni NAC-om od 60 mg/kg/dan (na dan primjene ako je primjenjivo) ili placebom 8 tjedana nakon operacije. Štakori su podijeljeni u četiri pokusne skupine:

Prva skupina je primila tretman NAC pulsom, što je tretman svaki drugi dan.

Druga skupina je primala intermitentno liječenje NAC-om, to jest, svakodnevno liječenje tijekom 5 dana i 2 dana odmora (to jest, 2 dana bez liječenja).

Treća skupina primala je dnevni tretman NAC-om.

Četvrta skupina dobila je lažni tretman, odnosno placebo tretman.

Odgovori izbjegavanja za zaustavljanje vaginalne distenzije kao što je gore opisano procijenjeni su nakon 8 tjedana.

rezultate

Rezultati pokazuju da je kod štakora nakon operacije maternice izazvana vaginalna hiperalgezija (povećana osjetljivost na bol).

Odgovori izbjegavanja (tj. vrijeme do odgovora i broj odgovora unutar 15 sekundi za određenu količinu distenzije u usporedbi s kontrolnom skupinom) i vaginalni tlak određeni su za različite količine distenzije vaginalnog kanala. Prikazani su rezultati za četiri različite eksperimentalne skupine (vrijednosti za skupinu lažnog liječenja korištene su kao osnovne vrijednosti).

Relativno smanjenje odgovora izbjegavanja pri volumenu distenzije od 0,5 ml u odnosu na skupinu lažnog liječenja bilo je:

1. Za skupinu koja je primala NAC impulsni tretman: smanjenje reakcije izbjegavanja za 32%;

2. Za skupinu s povremenim liječenjem NAC-om: 28% smanjenje izbjegavanja;

3. Za skupinu koja je svakodnevno primala NAC: smanjenje odgovora na izbjegavanje za 18%.

Značajno, rezultati stoga pokazuju da je učinak smanjenja boli izazvan tretmanom NAC-om bio vidljiviji u skupini koja je primala puls i u skupini s povremenim tretmanom u usporedbi sa skupinom koja je primala dnevni tretman.

1. Metoda liječenja sisavca s endometriozom, uključujući impulsnu ili isprekidanu oralnu primjenu tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijede 2-4 dana pauze ili 1-3 uzastopna dana nakon čega slijede 1-2 dana pauze farmaceutskog pripravka koji sadrži N -acetil-L-cistein, tijekom razdoblja od najmanje dva mjeseca, pri čemu se N-acetil-L-cistein primjenjuje u dozi od 20 do 90 mg/kg/dan po danu primjene.

2. Metoda prema zahtjevu 1, gdje se N-acetil-L-cistein primjenjuje u dozi od 30 do 60 mg/kg/dan po danu primjene.

3. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time što se N-acetil-L-cistein primjenjuje u dozi od 30 do 45 mg/kg/dan po danu primjene.

4. Metoda prema zahtjevu 1, gdje je farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein zaštićen od svjetlosti.

5. Metoda prema zahtjevu 1, gdje je farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein tableta topljiva u vodi.

6. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein sadrži natrijev bikarbonat.

7. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što farmaceutski pripravak koji sadrži N-acetil-L-cistein sadrži polimerni omotač tablete na bazi derivata celuloze ili kopolimera metakrilatnih amino estera, koji osigurava otpuštanje lijeka u crijevu.

8. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se koristi u liječenju boli uzrokovane endometriozom.

Grupa izuma odnosi se na medicinu i tiče se stabilnog sastava nanostrukturiranog sildenafila, koji inhibira cGMP-specifičnu fosfodiesterazu tipa 5 (PDEV), koji sadrži nanostrukturiranu bazu sildenafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli s prosječnom veličinom čestica manjom od oko 500 nm, stabilizator, gdje se sastav dobiva u protočnom kontinuiranom reaktoru koji se temelji na mikrofluidnoj tehnologiji i gdje sastav ima poluamorfnu strukturu.(57) Izum se odnosi na područje medicine i namijenjen je utjecaju na mikrocirkulaciju u koštanom tkivu tijekom eksperimentalne osteoporoze i prijeloma u njenoj pozadini. // 2540481

Izum se odnosi na farmaceutsku industriju i oftalmološka je otopina koja sadrži riboflavin i vitamin E za zaštitu unutarnjih struktura očne jabučice od UV-A zraka ili za liječenje keratokonusa metodom transepitelnog unakrsnog povezivanja.

Izum se odnosi na farmaceutsku industriju i predstavlja uravnoteženu infuzijsku otopinu koja sadrži natrijev, kalijev i magnezijev klorid, otapalo i natrijev L-arginin sukcinat formule: , a komponente u otopini su u određenom masenom omjeru %. Izum osigurava povećanu aktivnost detoksikacije, nisku toksičnost i širok raspon kliničkih primjena. 11 tab., 6 pr.

Izum se odnosi na metodu liječenja sisavca s endometriozom. Ova metoda uključuje pulsnu ili isprekidanu oralnu primjenu tijekom 3-5 uzastopnih dana nakon čega slijedi pauza od 2-4 dana ili tijekom 1-3 uzastopna dana nakon čega slijedi pauza od 1-2 dana farmaceutskog pripravka koji sadrži N-acetil-L-cistein, u razdoblju od najmanje dva mjeseca. N-acetil-L-cistein se u ovoj metodi primjenjuje u dozi od 20 do 90 mg/dan. Zahtjevana metoda daje značajniji učinak na simptome endometrioze u usporedbi s tradicionalnom dnevnom primjenom N-acetil-L-cisteina. 10 plaća f-lj., 7 ilustr., 2 tablice, 3 pr.

Farmakološka skupina: mukolitici
Sistematski (IUPAC) naziv: (2R)-2-acetamido-3-sulfanilpronska kiselina
Trgovački nazivi: Acetadote, Fluimucil, Mucomyst, Parvolex
Primjena: oralna, injekcija, inhalacija
Bioraspoloživost 4-10% (oralno)
Vezanje na proteine ​​80-83%
Metabolizam: jetra
Poluživot 5,6 sati
Izlučivanje: bubrezi (22%), feces (3%)
Formula C5H9NO3S
Mol. težina 163.195

Acetilcistein (ACC/Fluimucil), također poznat kao N-acetilcistein ili N-acetil-L-cistein (NAC), farmaceutski je lijek i dodatak prehrani koji se prvenstveno koristi kao mukolitik i za liječenje (acetaminofena) ) predoziranje. Lijek se također koristi za punjenje sulfatima kod bolesti kao što su autizam, smanjenje razine i srodnih aminokiselina koje sadrže sumpor. Acetilcistein je derivat; acetilna skupina koja je vezana za atom dušika. Ovaj spoj se prodaje kao dodatak prehrani za koji proizvođači kažu da djeluje kao antioksidans i štiti jetru. Lijek se koristi kao sredstvo za suzbijanje kašlja jer razbija disulfidne veze u sluzi i razrjeđuje je, olakšavajući iskašljavanje. Prekidanje disulfidnih veza služi za razrjeđivanje opskrbe abnormalno guste sluzi u bolesnika s cističnom i plućnom fibrozom. Također poznat kao: N-acetil-L-cistein, NAC, N-Ac
Prihvaćen protiv:

Ovisnosti

Nije kompatibilno sa:

Aktivni ugljen (jer potonji može smanjiti apsorpciju N-acetilcisteina)

Opis djelovanja acetilcisteina (ACC / Fluimucil)

Acetilcistein (ACC / Fluimucil) je derivat N-acetil prirodne aminokiseline. Tvar ima vrlo snažan i brz mukolitički učinak. Zahvaljujući slobodnim sulfhidrilnim skupinama, acetilcistein može cijepati disulfidne veze u glikoproteinskoj sluzi uz istodobno stvaranje hidrofilnih kompleksa, što dovodi do ukapljivanja formacije i smanjenja viskoznosti sluzi u bronhijalnom sekretu. Acetilcistein ispoljava antioksidativne učinke neutralizirajući slobodne radikale u upaljenim ili hipoksičnim stanicama. Acetilcistein djeluje kao protuotrov kod trovanja ili predoziranja jer inaktivira toksične metabolite i omogućuje održavanje odgovarajuće razine, štiteći jetru od oštećenja. Acetilcistein je najučinkovitiji unutar 8 sati nakon trovanja ili predoziranja; međutim, opisani su i slučajevi učinkovitosti lijeka u slučaju trovanja u trajanju od oko 36 sati.Acetilcistein se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, dostižući maksimalnu koncentraciju u dišnom traktu nakon 0,5-3 sata. Metabolizira se uglavnom u jetre i izlučuje se mokraćom.

Medicinska upotreba acetilcisteina (ACC / Fluimucil)

Predoziranje paracetamolom

Intravenski acetilcistein se koristi za liječenje predoziranja (acetaminofenom). Kada se uzme u velikim količinama, manji metabolit koji se zove N-acetil-p-benzokinon imin (NAPQI) nakuplja se u tijelu. Obično se kombinira s , ali kada se koristi prekomjerno, tjelesne rezerve su nedovoljne da deaktiviraju toksični NAPQI. Ovaj metabolit može slobodno reagirati s ključnim jetrenim enzimima, oštećujući tako hepatocite. To može dovesti do ozbiljnog oštećenja jetre, pa čak i smrti od akutnog zatajenja jetre. Acetilcistein djeluje tako što povećava tjelesne rezerve i uz to se izravno veže na toksične metabolite. Ovi postupci služe za zaštitu hepatocita u jetri od toksičnosti NAPQI. Iako je acetilcistein jednako učinkovit kada se daje intravenozno ili oralno, može se loše podnositi kada se daje oralno zbog niske oralne bioraspoloživosti (budući da su potrebne vrlo visoke doze lijeka), zbog vrlo neugodnog okusa i mirisa, te zbog nuspojave, osobito mučnina i povraćanje. U prethodnim studijama farmakokinetike acetilcisteina, acetilacija se nije smatrala razlogom niske bioraspoloživosti acetilcisteina. Oralni acetilcistein je po bioraspoloživosti identičan prekursorima. Međutim, 3% do 6% ljudi koji intravenski uzimaju acetilcistein doživi tešku alergijsku reakciju sličnu anafilaksiji, koja može uključivati ​​poteškoće s disanjem (zbog bronhospazma), sniženi krvni tlak, osip, angioedem, a ponekad i mučninu i povraćanje. Ponovljene doze intravenoznog acetilcisteina uzrokovat će progresivno pogoršanje ovih alergijskih reakcija. Studije su pokazale da se ove reakcije slične anafilaksiji najčešće javljaju kod ljudi koji uzimaju acetilcistein intravenski, iako razine u serumu nisu dovoljno visoke da bi se smatrale toksičnima. U nekim zemljama ne postoje specifične intravenske formule za liječenje predoziranja. U tim se slučajevima inhalacijski lijek može primijeniti intravenozno.

Mukolitička terapija

Acetilcistein se koristi inhalacijom zbog njegovog mukolitičkog učinka (otapanje sluzi) kao pomoć kod respiratornih stanja s prekomjernom proizvodnjom sluzi. Takve bolesti uključuju emfizem, bronhitis, tuberkulozu, bronhiektazije, amiloidozu, upalu pluća, cističnu fibrozu, kroničnu opstruktivnu bolest pluća i plućnu fibrozu. Lijek se također koristi nakon operativnih zahvata, za provođenje dijagnostike i u njezi bolesnika s traheotomijom. Lijek je neučinkovit za cističnu fibrozu. Međutim, nedavni rad objavljen u Proceedings of the National Academy of Sciences izvješćuje da visoke doze oralnog acetilcisteina moduliraju upalu kod cistične fibroze i da lijek ima potencijal za suzbijanje redoks neravnoteže i upalne neravnoteže kod cistične fibroze. Oralni acetilcistein također se može koristiti kao mukolitik u manje teškim slučajevima. Acetilcistein djeluje tako što smanjuje viskoznost sluzi cijepanjem disulfidnih veza koje povezuju proteine ​​prisutne u sluzi (mukoproteine).

Nefroprotektivni lijek

Oralni acetilcistein se koristi za sprječavanje radioaktivne nefropatije (oblik akutnog zatajenja bubrega). Neke studije pokazuju da prethodna primjena acetilcisteina značajno smanjuje radiokontrastnu nefropatiju, dok druge dovode u pitanje njegovu učinkovitost. Zaključeno je da "N-acetilcistein, primijenjen intravenski i oralno, može spriječiti nefropatiju s učinkom ovisnim o dozi kod pacijenata koji se podvrgavaju primarnoj angioplastici i može poboljšati ishod." "Acetilcistein štiti bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega od pogoršanja bubrežne funkcije nakon koronarne angiografske procedure." uz minimalne nuspojave." Međutim, kliničko ispitivanje iz 2010. pokazalo je da je acetilcistein neučinkovit u prevenciji nefropatije izazvane kontrastom. Ova studija na 2308 pacijenata otkrila je da acetilcistein nije superiorniji od placeba; Bez obzira na to je li korišten acetilcistein ili placebo, incidencija nefropatije bila je 13%. Acetilcistein se još uvijek naširoko koristi kod osoba sa zatajenjem bubrega kako bi se spriječio razvoj akutnog zatajenja bubrega.

Liječenje hemoragičnog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom

Acetilcistein se koristi za liječenje hemoragičnog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom, iako se u ovom slučaju obično preferira mesna jer acetilcistein može smanjiti učinkovitost ciklofosfamida.

Mikrobiološka uporaba

Acetilcistein se može koristiti u Petrovovoj metodi, tj. u razrjeđivanju i dekontaminaciji sputuma, u pripremi za dijagnozu tuberkuloze. Također pokazuje značajno antivirusno djelovanje protiv virusa influence A.

Kolagena bolest pluća

Acetilcistein se koristi u liječenju intersticijske bolesti pluća kako bi se spriječilo napredovanje bolesti.

Psihijatrija

Acetilcistein se uspješno koristi za liječenje raznih mentalnih poremećaja. Konkretno, koristi se za liječenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja, trihotilomanije, dermatilomanije, autizma, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, ovisnosti o drogama (uključujući nikotin, kanabis, metamfetamin, kokain itd.) i ovisnosti o kockanju. Sposobnost acetilcisteina da suzbije apoptozu izazvanu p53 i potiče autofagiju može biti faktor njegove učinkovitosti u liječenju neuropsihijatrijskih poremećaja.

Sindrom policističnih jajnika

U maloj prospektivnoj studiji koja je uspoređivala acetilcistein s metforminom (što je standardni tretman za PCOS), pokazalo se da su oba tretmana rezultirala značajnim smanjenjem indeksa tjelesne mase, hirzutizma, HOMA indeksa, razine slobodnog testosterona i menstrualne nepravilnosti u usporedbi s početnom vrijednošću vrijednosti i oba su postupka imala jednaku učinkovitost.

Traumatična ozljeda mozga

Acetilcistein se pokazao učinkovitim u liječenju blage do umjerene traumatske ozljede mozga, posebno u smanjenju gubitka neurona i smanjenju kognitivnih i neuroloških simptoma kada se primjenjuje odmah nakon ozljede.

Ishemija

Acetilcistein smanjuje oštećenje povezano s ishemijskom ozljedom mozga kada se primijeni ubrzo nakon moždanog udara.

Mehanizam djelovanja acetilcisteina (ACC / Fluimucil)

Acetilcistein služi kao predlijek, koji je prekursor biološkog antioksidansa, pa stoga upotreba acetilcisteina obnavlja zalihe. L-cistein također, zauzvrat, služi kao prekursor cistina i kao supstrat za cistin-glutamat antiporter u astrocitima, čime se povećava otpuštanje glutamata u izvanstanični prostor. Ovaj glutamat pak djeluje na mGluR2/3 receptore, a pri većim dozama acetilcisteina i na mGluR5. također modulira NMDA receptor djelujući na redoks mjestu. Acetilcistein također ima određeno protuupalno djelovanje, vjerojatno putem inhibicije NF-kB i modulacije sinteze citokina. Također može potaknuti oslobađanje dopamina u određenim područjima mozga.

Reagens za kompleksiranje

Kemija

Acetilcistein je derivat N-acetila | |aminokiselina]], te je prekursor u stvaranju antioksidansa u tijelu. Tiolna (sulfhidrilna) skupina ima antioksidativni učinak i može smanjiti slobodne radikale.

Izvori i struktura

Biološki značaj

Cistein je ograničavajući faktor u sintezi glutationa.

Izmjena i tekst

N-acetilcistein je sličan L-cisteinu (to je njegov acetilirani oblik) i samom enzimu glutationu (prekursor je sinteze glutationa); Provedeno je istraživanje o korištenju L-cisteina i glutationa kao suplementa. Glutation ima ograničenu terapijsku upotrebu jer se brzo hidrolizira u probavnom traktu, tako da povećanje razine glutationa kada se uzima oralno kao dodatak nije klinički značajno.

Farmakologija

Krvni serum

200-400 mg N-acetilkolina postiže vršnu koncentraciju od 350-400 μg/ml s Tmax od 1-2 sata.

Izlučivanje iz tijela

Do 70% N-acetilcisteina ne izlučuje se urinom. Glavni bubrežni metabolit N-acetilcisteina koji se uzima oralno je urinarni sulfat.

Bioakumulacija minerala

U glodavaca je opaženo smanjeno nakupljanje tkiva i povećano izlučivanje olova mokraćom. Kod ljudi je zabilježeno smanjenje razine olova u krvi. N-acetilcistein ima kelatnu aktivnost. Olovo je teški mineral koji ima toksični učinak i blokira aktivnost glutationa. Toksični učinak olova izravno ovisi o iscrpljenosti rezervi glutationa u stanicama; to je zbog visokog afiniteta olova za tiolnu skupinu. Smatra se da cistein ​​(putem NAC) ublažava toksične učinke olova pružajući supstrat i smanjujući interakciju olova s ​​tiolnim skupinama. Studije na životinjama (temeljene na krvnim biomarkerima i histološkom pregledu) pokazale su korisne učinke N-acetilcisteina naspram učinaka olova na tkivo bubrega, mozga i jetre. Smatra se da N-acetilcistein ublažava toksične učinke olova, koji ima veliki afinitet za tiolne skupine koje inače potiskuju koncentracije glutationa u tijelu; položaj vanjskih tiola može održati koncentraciju glutationa. Uzimanje 200-800 mg (400-800 mg podijeljeno u dva dana) dodatka N-acetilcisteina tijekom 12 tjedana od strane radnika koji su visoko izloženi olovu može smanjiti koncentracije olova u krvi za 4,72+/-7,08% (nije ovisno o dozi) .otkriven). Lipofuscin eritrocita smanjuje se za 11% s N-acetilcisteinom (200-800 mg dnevno tijekom više od 12 tjedana). Ali to je sekundarno u odnosu na smanjenje toksičnosti olova (unakrsno povezivanje kao rezultat oksidativnog stresa i povećanja lipofucina). Kada se uzima oralno u standardnoj dozi, može imati zaštitni učinak protiv toksičnosti olova, vjerojatno smanjujući koncentracije olova u tijelu i učinke koje ono uzrokuje.

Neurologija

Kinetika

N-acetilcistein povećava koncentraciju glutationa u živčanom tkivu glodavaca kada se uzima oralno, što sugerira da NAC može prijeći krvno-moždanu barijeru. Kod uzimanja L-cisteina nije primijećen takav porast koncentracije glutationa, budući da acetilacija N-acetilcisteina usporava njegov metabolizam, vjeruje se da metabolizam prvog prolaza ograničava distribuciju cisteina u tijelu.

Glutamatergička neurotransmisija

Cistin-glutamatni antiporter u astrocitima posreduje u sinaptičkim razinama glutamata i također preuzima cistin (dimer cisteina) u zamjenu za oslobađanje glutamata, koji uključuje inhibitorne metabotropne glutamatne receptore (skupina II) na završecima glutamatergičkih živaca i smanjuje kasnije sinaptičko otpuštanje glutamata. Vjeruje se da dodatak N-acetilcistiena predstavlja supstrat za reakciju smanjenja stimulacije glutamatergičkog sustava. Tijekom uzimanja lijekova, antiport može biti smanjen i njegove funkcije mogu biti poremećene; N-acetilcistin može preokrenuti pad opažen s lijekovima i inhibirati autoregulaciju prijenosnika. Vjeruje se da cistein može smanjiti glutamatergičku neurotransmisiju smanjenjem neuronskog otpuštanja glutamata u sinapse (primarni učinak je poticanje njegovog otpuštanja iz astrocita). Tijekom istraživanja ovisnici o kokainu uzimali su 2400 mg N-acetilcisteina. Očitavanja uzeta sat kasnije (putem MRI i MRS) pokazala su da su se visoke razine glutamata kod ovisnika o drogama (koje su bile više od onih kod zdravih ljudi) normalizirale. Uzimanje N-acetilcisteina može smanjiti razinu glutamata (kod ljudi s visokim razinama) unutar sat vremena od uzimanja. Oksidirani i reducirani glutation su ligandi za NMDA i AMPA receptore. Oni potiskuju aktivnost liganada veznog mjesta glutamata, a također povećavaju vezanje antagonista MK-801 (na NMDA receptore). Utječe na neurotransmisiju na razini receptora, smanjuje signalnu sposobnost liganada centra za vezanje glutamata, ali povećava vezanje antagonista MK-801.

Dopaminergička neurotransmisija

Oslobađanje dopamina iz neurona povećava se u prisutnosti niske koncentracije N-acetilcisteina, ali visoka koncentracija tvari (10 mmol) inhibira proces. To može biti zbog načina na koji glutation povećava otpuštanje dopamina uzrokovano glutamatom. Intravenska primjena N-acetilcisteina usporila je regulaciju transportera dopamina kod majmuna kojima je davan metamfetamin. 3.4. Stres i tjeskoba Zabilježeno je da N-acetilcistein u nekim slučajevima ima korisne učinke kod poremećaja povezanih s tjeskobom. Na primjer, nekoliko studija slučaja pokazalo je korisne učinke protiv grickanja noktiju i dermatilomanije.

Živčana razdražljivost

Provedene su dvije studije na pacijentima s autizmom. Uočeno je da je razdražljivost, kao simptom autizma, osjetno smanjena (u usporedbi s placebom) dnevnim unosom 900-2700 mg tvari i standardnom terapijom.

Opsesivno stanje

Provedena su istraživanja o upotrebi N-acetilcisteina za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja, na primjer, određena područja mozga (nucleus accumbens i rectus cingulate cortex) pokazuju sličan odgovor kod ovisnosti o drogama i OKP-a, te uzimanja Poznato je da N-acetilcistein ima blagotvorne učinke kod ovisnosti o drogama. Osobe s opsesivno-kompulzivnim poremećajem imaju povećanu peroksidaciju lipida u mozgu, povezanu s niskom razinom vitamina E u mozgu i smanjenu aktivnost antioksidativnog enzima (osim povećane superoksid dismutaze). Ove oksidativne promjene izravno su povezane s pogoršanjem simptoma. Sličnosti između ovisnosti o drogama (dokazani korisni učinci) i OKP-a, kao i prooksidativna svojstva OKP-a, sugeriraju da suplementacija N-acetilcisteinom može imati terapijske prednosti. U mišjem modelu OKP-a, primijećeno je da intraperitonealna primjena 150 mg/kg N-acetilcisteina ima korisne učinke (kako je procijenjeno obrambenim testom ukopavanja), dok je doza od 50-100 mg/kg bila neučinkovita. Također je utvrđeno da je vitamin E neučinkovit u bilo kojoj dozi (10-100 mg/kg). Nije primijećen nikakav aditivni učinak s upotrebom N-acetilcisteina i male doze inhibitora ponovne pohrane serotonina, fluvoksamina. Zapažen je povoljan učinak acetilcisteina kod životinja, a drugi antioksidans nema isti učinak. Studija je primijetila da ovisnici o kokainu imaju povišene razine glutamata u mozgu, a te su povišene razine glutamata povezane s impulzivnošću; N-acetilcistein snižava razinu glutamata, ali stupanj impulzivnosti nije određen na kraju eksperimenta. Impulzivnost je povezana s visokim koncentracijama glutamata u mozgu. Provedena je studija slučaja na pacijentu koji nije bio otporan na standardnu ​​terapiju selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI; uočeno u 20% slučajeva). Nakon dnevnog uzimanja 3000 mg N-acetilcisteina, terapija je dala rezultate. U studiji praćenja, dnevna primjena 2400 mg N-acetilcisteina tijekom 12 tjedana pacijentima otpornim na SSRI (i onima koji pate od OKP-a) povećala je odgovor na liječenje (više od 35% na Yale-Brownovoj opsesivno-kompulzivnoj ljestvici) od 15% na 52,6%. Preliminarni dokazi upućuju na to da N-acetilcistein može povećati učinkovitost SSRI terapije za liječenje OKP-a, ali je nepoznato može li N-acetilcistein samostalno imati slične korisne učinke (budući da je to adjuvantna terapija, a ne monoterapija). Još jedna bolest koja je po simptomima i liječenju slična OCD-u (budući da se radi o poremećaju kontrole impulsa) je trihotilomanija, koja uključuje čupanje i jedenje kose na glavi ili drugim dijelovima tijela. Postoje mnoge vrste ove bolesti, neke od njih su po simptomima i patologiji slične OKP-u, neke su slične ovisnosti. Stoga se proučava primjena N-acetilcisteina za liječenje ove bolesti (jer ima povoljan učinak u liječenju OKP-a i ovisnosti). Studije slučaja pokazale su korisne učinke N-acetilcisteina u dozama od 1800 mg i 1200 mg (u jednoj studiji) dnevno tijekom 6 tjedana nakon čega su slijedile sve veće doze (2400 mg). Uzimanje tvari pokazalo je da kod osoba koje boluju od trihotilomanije dolazi do smanjenja ukupnih simptoma (31-45%, ovisno o ljestvici ocjenjivanja), kao i simptoma komorbiditeta kao što su anksioznost (31% smanjenje) i depresija (34% smanjenje) .%). Preliminarni dokazi upućuju na to da N-acetilcistein ima povoljan učinak u liječenju trihotilomanije, vjerojatno zbog njegove učinkovitosti u liječenju ovisnosti i OKP-a (bolesti slične trihotilomaniji).

Ovisnost

U otvorenoj studiji, adolescenti koji su priznali da koriste marihuanu uzimali su 2400 mg (dva puta 1200 mg) N-acetilcisteina oralno četiri tjedna. Rezultat je bio smanjenje simptoma ovisnosti (prema anketi), kompulzivnosti i emocionalnosti, ali ne i tjeskobnog iščekivanja. Napadi "žudnje" za marihuanom smanjili su se za 25% (učinak se opaža nakon 2 tjedna i traje nakon toga), ali je razina kanabinoida u urinu ostala ista. Preliminarni podaci pokazuju da uzimanje N-acetilcisteina samo neznatno smanjuje ovisnost o marihuani i pokazuje učinak protiv ovisnosti. Testiranje je provedeno na ovisnicima o kokainu koji su apstinirali od uzimanja droga (procjena simptoma odvikavanja). Tijekom dana uzeli su 2400 mg N-acetilcisteina (600 mg svakih 6 sati), kao rezultat toga, primijećeno je da dva sata nakon prve doze (vršna koncentracija NAC u krvi), želja nije nestala. smanjio, ali je bio manji nakon 14 sati, učinak je trajao unutar 24 sata nakon zadnje doze lijeka. N-acetilcistein može smanjiti želju za kokainom tijekom odvikavanja od droge. U studiji na štakorima, primijećeno je da samo-davanje nikotina dulje od 21 dan smanjuje ekspresiju GLT-1 i cistin-glutamat antiportera u nucleus accumbens (prefrontalni korteks i amigdala nisu pogođeni). Rezultati eksperimenta pokazali su da je uzimanje 2400 mg N-acetilcisteina tijekom 4 tjedna od strane pušača smanjilo učestalost pušenja (u usporedbi s placebom) dva tjedna nakon primjene. Konzumacija nikotina može smanjiti razinu ekspresije cistin glutamat antiportera i GLT-1, a unos N-acetilcisteina može imati povoljan učinak u liječenju ovisnosti o nikotinu (smanjuje broj popušenih cigareta, ali ne smanjuje želju za pušenjem).

Utjecaj na zdravlje kardiovaskularnog sustava

Krv

Dnevni unos 400-800 mg/kg N-acetilcisteina tijekom 12 tjedana povećava koncentraciju glutationa u eritrocitima za 5-6% u usporedbi s kontrolnom skupinom, kao i povećanje aktivnosti G6PD za 17% (na temelju rezultati ankete svih skupina).

Skeletno mišićno tkivo i fizička izvedba

Uzimanje N-acetilcisteina 6 dana prije testa intervala sprinta, koji je rađen tri puta dnevno, zadržalo je istu izvedbu sljedećeg dana, ali nije imalo učinka na izokinetički test; ova studija je duplicirana u Pubmedu.

Umor

Uzimanje 150 mg/kg N-acetilcisteina (injektiranjem) prije ponovljenih vršnih kontrakcija mišića potkoljenice ne utječe na izlaz energije u mirovanju, ali ga povećava za 15% u usporedbi s kontrolnom skupinom, što ukazuje na učinak protiv umora. tvari. Rezultat je dobiven niskim električnim impulsima (10Hz), koji su ispitanike dovodili u stanje umora. Test intervala sprinta pokazao je povoljan učinak N-acetilcisteina, ali nije pronađen nikakav učinak prije i nakon vježbanja u izokinetičkoj dinamometriji. Iako N-acetilcistein ima blagotvoran učinak protiv umora, velike doze i stoga injekcije potrebne su za postizanje tog učinka; ali ni u tom slučaju djelovanje tvari nije izraženo.

Utjecaj na oksidaciju

Glutation

N-acetilcistein djeluje kao supstrat glutationa. Glutation (GSH) izdvaja reaktivne vrste kisika i dušika u procesu koji pretvara glutation (u glutation disulfid; GSSG), zatim se glutation disulfid reducira u glutation enzimima glutation S-transferaze (GST). Antioksidativni ciklus se ponavlja sve dok se glutation ne razgradi gama-glutamiltransferazom u slobodne glutamate i dipeptid glicin-cistein. U konačnici, slobodne aminokiseline mogu se koristiti za redukciju glutationa, prvo glutamat cistein ligazom (za ponovno stvaranje dipeptida), a zatim sintezom glutationa (za stvaranje samog glutationa); prva faza ograničava brzinu zbog dostupnosti L-cisteina. Glutation sudjeluje u ciklusu blokiranja radikala koji sadrže kisik i dušik, nakon nekoliko ciklusa se razgrađuje. Glutation se može lako smanjiti, ali ograničavajući faktor je dostupnost L-cisteina; uzimanje N-acetilcisteina omogućuje L-cisteinu da ubrza resintezu.

Superoksid

Superoksid (O2-) je anion i slobodni radikal koji je blokiran antioksidativnim enzimom superoksid dismutazom (SOD). N-acetilcistein, kao i cistein i glutation, ima relativno sporu in vitro brzinu reakcije za blokiranje O2-; Štoviše, N-acetilcistein pokazuje manje antioksidativna svojstva od glutationa, koji je također prilično neučinkovit. N-acetilcistein ne pokazuje zaštitne učinke protiv superoksida, niti izravno niti putem glutationa.

Vodikov peroksid

Vodikov peroksid (H2O2) je slobodni radikal u tijelu. On izravno i sporo stupa u interakciju s N-acetilcisteinom in vitro. N-acetilcistein nije obećavajući hvatač slobodnih radikala.

Hidroksilna skupina

Tiolni antioksidansi kao što su glutation i N-acetilcistein prilično su dobri u uklanjanju hidroksilnih radikala (OH-). N-acetilcistein učinkovito uklanja hidroksilne radikale (OH-) i izravno i kroz proizvodnju glutationa.

Hipoklorna kiselina

Hipoklorna kiselina (HClO) je oksidans izveden iz mijeloperoksidaze (MPO) nakon spajanja kloridnog aniona i vodikovog peroksida; Enzim je najaktivniji u neutrofilima (vrsta imunoloških stanica) tijekom oksidativnog praska. N-acetilcistein je prilično moćan čistač HOCl in vitro. N-acetilcistein prilično učinkovito blokira hipokloričnu kiselinu.

Upala i imunologija

Leukociti

Suplementacija s 200-800 mg N-acetilcisteina tijekom 12 tjedana bila je povezana s blagim smanjenjem aktivnosti glutation S-transferaze u bijelim krvnim stanicama kod radnika izloženih olovu.

Eozinofili

Suplementacija sa 600 mg N-acetilcisteina tijekom 10 tjedana bila je povezana s nižim razinama eozinofilnog kationskog proteina (koji se oslobađa kada eozinofili degranuliraju) u osoba s KOPB-om.

Utjecaj na organe

Trbuh

Uzimanje 600 mg N-aceticisteina, uz standardnu ​​terapiju, pomaže povećati stopu eradikacije kod pacijenata s infekcijom Helicobacter pylori koji također boluju od dispepsije (žgaravice), sa 60,7% na 70%.

Jetra

Smanjenje toksičnih učinaka paracetamola s N-acetilcisteinom prvi je put zabilježeno 1978. godine, sa 7 g uzeto oralno svakih 216 minuta (17 doza).

Bubrezi

Suplementacija N-acetilcisteinom (100 mg/kg intraperitonealna injekcija) uspjela je smanjiti razine olova u krvi i tkivima štakora (prethodno izloženih olovu 8 tjedana), što je rezultiralo manjim oštećenjem bubrega.

Pluća

N-acetilcistein pokazuje mukolitička svojstva kod osoba koje boluju od KOPB-a. N-acetilcistein smanjuje adheziju imunoloških stanica kada se uzimao svakodnevno tijekom 10 mjeseci kao profilaktički agens, ali je bio neučinkovit kada se uzimao 8 tjedana.

Druge bolesti

Kronična opstruktivna plućna bolest

je bolest povezana s ograničenjem protoka zraka. Bolest je potpuno ireverzibilna i povezana je s patološkim upalnim i oksidativnim odgovorom na čimbenike stresa, posebice u plućnom tkivu. Provode se istraživanja o povoljnim učincima acetilcisteina kod KOPB-a, zbog oksidativne i upalne prirode bolesti. Kod uzimanja 600 mg N-acetilcisteina dva puta dnevno, uočene su niže razine vodikovog peroksida u kondenzatu izdahnutog zraka kod osoba s KOPB-om (22% nakon 15 dana, 29% nakon mjesec dana i 35% nakon dva mjeseca). To sugerira niže razine oksidativnog stresa u plućnom tkivu, posebno iz imunoloških stanica kao što su aktivirani neutrofili i makrofagi. Pri uzimanju placeba zabilježeno je povećanje H2O2, ali nije bilo učinka na funkciju pluća. Smanjenje razine vodikovog peroksida može biti povezano s povećanjem aktivnosti glutation peroksidaze. Dnevna primjena 600 mg N-acetilcisteina tijekom 10 mjeseci smanjuje adheziju neutrofila, dok je primjena tijekom 8 tjedana bila neučinkovita. Kortikosteroidi imaju suprotan učinak, jer inhibiraju adheziju za 31% nakon 8 mjeseci korištenja, ali na kraju povećavaju adheziju nakon 10 mjeseci. Smanjenje adhezije može biti izravno povezano s povećanjem koncentracije glutationa. Budući da dnevni unos 600 mg N-acetilcisteina smanjuje faktor stanične adhezije ICAM-1 i IL-8, smanjenje ova dva faktora negativno je povezano s povećanjem aktivnosti glutation peroksidaze. Kratkotrajna primjena N-acetilcisteina može uzrokovati promjene u respiratornim biomarkerima, što ukazuje na supresiju oksidativnog stresa u plućnom tkivu. To ukazuje na mogućnost terapijske primjene N-acetilcisteina u KOPB-u. Uzimanje 600 mg N-acetilcisteina dva puta dnevno tijekom 3 godine (BRONCUS studija) nije smanjilo stopu opadanja funkcije pluća. Studija BRONCUS primijetila je da N-acetilcistein nije imao zaštitni učinak pri uzimanju kortikosteroida. To sugerira da je adjuvantna terapija bila neučinkovita. Dugotrajna primjena N-acetilcisteina pokazala je korisne učinke u liječenju KOPB-a, ali N-acetilcistein nema adjuvantna svojstva kada se koristi s kortikosteroidima. To sugerira da je blagotvorni učinak kortikosteroida sličan učinku N-acetilcisteina, ali kombinacija dvaju lijekova poboljšava taj učinak. Dnevna primjena 600 mg N-acetilcisteina tijekom jednog tjedna (istodobno s 40 mg prednizona i 5 mg salbutamola) nije pokazala nikakav učinak N-acetilcisteina na funkciju pluća ili simptome nedostatka zraka u osoba s akutnom egzacerbacijom KOPB-a. N-acetilcistein je neučinkovit u liječenju akutnih oblika KOPB-a.

Autizam

Povezano s povećanom stopom oksidacije u mozgu, krvi i urinu. N-acetilcistein ima terapijski učinak kod osoba s autizmom, jer ovo stanje karakterizira niska razina glutationa u malom mozgu (34,2%) i temporalnom korteksu (44,6%) u usporedbi sa zdravim ljudima. Autizam također karakteriziraju genetske promjene u putu glutationa. Dodatno, povišene razine glutamata nemaju značajan učinak na patologiju autizma (antagonisti glutamata ublažavaju simptome autizma kod životinja). Dodatni N-acetilcistein smanjuje povišene razine glutamata (mehanizam koji naglašava svojstva protiv ovisnosti). N-acetilcistin poboljšava simptome autizma zbog svojih antioksidativnih svojstava, a također smanjuje prekomjerne razine glutamata u mozgu; I razine oksidacije i razine glutamata nenormalno su povišene kod osoba s autizmom u usporedbi sa zdravom kontrolom. Studija slučaja pokazala je obećavajuće učinke N-acetilcisteina. U pilot studiji (dvostruko slijepoj), pacijenti su uzimali 900 mg N-acetilcisteina dnevno prva 4 tjedna, dvostruku dozu (1800 mg) sljedeća 4 tjedna i trostruku dozu (2700 mg) posljednja četiri tjedna. Utvrđeno je da N-acetilcistein može smanjiti osjećaj razdražljivosti (mjereno testom devijantnog ponašanja) nakon 12 tjedana kod pacijenata s autizmom, ali nije utjecao ni na jednu od ABC ljestvica ocjenjivanja, mjere društvene odgovornosti. ( SRS skala) ili skala izobličenja odgovora (RBS skala). Eksperiment je kasnije ponovljen na osobama s autizmom koje su liječene risperidonom. Dnevni unos 1200 g tvari tijekom 8 tjedana smanjio je osjećaj uzbuđenja samo na ABC ljestvici. Preliminarni dokazi upućuju na to da N-acetilcistein može smanjiti osjećaj uznemirenosti kod osoba s autizmom, osobito tijekom terapije. Ali N-acetilcistein ne utječe ni na jedan drugi simptom.

Sjögrenov sindrom

Jedna je studija primijetila da uzimanje N-acetilcisteina poboljšava očne simptome Sjögrenovog sindroma smanjenjem razdražljivosti i suhoće očiju, kao i smanjenjem lošeg zadaha i žeđi.

Interakcije s hranjivim tvarima

Aktivni ugljik

Uočeno je da se N-acetilcistein veže na ugljen u crijevima (96%). Istraživanja su pokazala da kombinirana konzumacija 100 g aktivnog ugljena smanjuje apsorpciju N-acetilcisteina (140 mg/kg) za 39% i smanjuje vršne razine koncentracije u plazmi za 26%. Ova izjava nije u potpunosti potvrđena, budući da postoje dokazi da 60 g aktivnog ugljena ne utječe na kinetiku 140 mg/kg N-acetilcisteina. Moguće je da se N-acetilcistein veže za aktivni ugljen u crijevima (aktivni ugljen se veže za toksine i uklanja ih iz tijela). Stoga se obje tvari ne smiju koristiti zajedno.

Etanol

Oksidativni stres obično se procjenjuje prema razini i aktivnosti glutationa. Uzimanje N-acetilcisteina i alkohola zajedno suzbija smanjenje razine glutationa izazvano alkoholom nakon 4 tjedna i nakon šest mjeseci. Oksidativni stres također utječe na jetru, krv i moždano tkivo. Prije početka eksperimenta štakorima je ubrizgan etilni alkohol, zatim je ubrizgan etilni alkohol zajedno s N-acetilcisteinom. 15 dana nakon početka suplementacije N-acetilcisteinom, primijećen je zaštitni učinak tvari, jer je otkriveno smanjenje oksidativnog stresa u jetri. Ali kod uzimanja N-acetilcisteina nakon prestanka etilnog alkohola, zaštitni učinak je bio veći. N-acetilcistein uzet 30 minuta prije doze etilnog alkohola pokazuje zaštitni učinak, dok uzimanje N-acetilcisteina 4 sata nakon doze etilnog alkohola pogoršava oštećenje. Ova je studija također primijetila smanjenje stupnja histološkog oštećenja kod miševa koji su prethodno bili tretirani N-acetilcisteinom. Prethodno davanje (30 minuta) N-acetilcisteina prije konzumiranja etilnog alkohola smanjuje oštećenje jetre kod glodavaca, dok uzimanje N-acetilcisteina 4 sata nakon konzumiranja etilnog alkohola može pogoršati oštećenje izazvano alkoholom. Mitohondrijska biogeneza u štakora (procijenjena aktivnošću gena PGC-1α), pojačana etilnim alkoholom, suprimirana je uzimanjem 1,7 g/kg N-acetilcisteina, dok etilni alkohol smanjuje strukturni integritet i funkciju mitohondrija, bez obzira na učinak. N-acetilcisteina. Studija koja je procjenjivala mitohondrijsku strukturu tkiva jetre štakora otkrila je da suplementacija N-acetilcisteinom potiskuje povećanu biogenezu mitohondrija izazvanu alkoholom, ali se čini da ne štiti od drugih vrsta oštećenja mitohondrija; to se događa istodobno sa standardnim smanjenjem oksidativnog oštećenja.

Acetilcistein ​​(ACC / Fluimucil): upute za uporabu

Indikacije za upotrebu

Akutni i kronični bronhitis i bronhiolitis, bronhiektazije, cistična fibroza, emfizem i druge bolesti dišnog sustava s velikom količinom guste sluzi ili mukopurulentnog iscjetka. U toksikologiji se koristi kao protuotrov kod predoziranja. Također se koristi za dugotrajnu umjetnu ventilaciju u liječenju respiratornog zatajenja, akutnog i kroničnog sinusitisa, eksudativne upale srednjeg uha, kao iu pripremi za bronhografiju.

Acetilcistein (ACC / Fluimucil): kontraindikacije

Preosjetljivost na bilo koju od komponenti lijeka, teški napadaj astme. Nemojte koristiti ili budite oprezni pri primjeni lijeka u bolesnika s aktivnim peptičkim ulkusom želuca i dvanaesnika. Potreban je oprez i kod starijih bolesnika s teškim respiratornim zatajenjem, astmom ili varikozitetima jednjaka. Ne smije se koristiti u bolesnika sa smanjenom sposobnošću iskašljavanja bez respiratorne fizioterapije. Velike doze acetilcisteina kao protuotrova mogu smanjiti protrombinsko vrijeme; potrebno je pratiti parametre koagulacije. Miris sumpora ne ukazuje na promjenu svojstava lijeka i tipičan je za djelatne tvari sadržane u lijeku.

Acetilcistein ​​(ACC / Fluimucil): interakcija s drugim lijekovima

Istodobna primjena lijekova protiv kašlja može biti povezana sa zadržavanjem rijetke sluzi u bronhima. Istodobna primjena s nitroglicerinom ili nitratima povećava njihov vazodilatacijski učinak i agregaciju trombocita. Nemojte koristiti lijek unutar dva sata nakon uzimanja antibiotika, posebno polusintetskih penicilina, tetraciklina, cefalosporina i aminoglikozida (pri upotrebi acetilcisteina kao protuotrova, ove mjere opreza su nepotrebne). Ništa se ne zna o mogućim interakcijama acetilcisteina s amoksicilinom, doksiciklinom, eritromicinom, tiamfenikolom i (acetilcistein povećava prodiranje u bronhijalni sekret). Otopine koje sadrže acetilcistein ne smiju se miješati s drugim lijekovima.

Nuspojave acetilcisteina (ACC / Fluimucil)

Mučnina, povraćanje, žgaravica, proljev, glavobolja, tinitus, vodenasti iscjedak iz nosa, stomatitis. Ponekad se alergijska reakcija manifestira kao kožna lezija u obliku osipa koji svrbi. Pri uzimanju velikih doza može se uočiti širenje krvnih žila i iznenadno crvenilo lica, kao i prekomjerno razrjeđivanje mukopurulentnog sekreta (osobito u bolesnika s neadekvatnim refleksom kašlja). Vrlo rijetko, tijekom početnog razdoblja primjene lijeka, može se primijetiti bronhokonstrikcija, hipersekrecija sluzi i oštar suhi kašalj. Kod uzimanja lijeka inhalacijom mogu se javiti bronhospazmi i otežano disanje, osobito u bolesnika s astmom. Preosjetljivost na acetilcistein može dovesti do upale sluznice usta i nosa.

Cistein se nalazi u većini visoko proteinskih namirnica kao što su piletina, puretina, jogurt, sir, jaja, sjemenke suncokreta i mahunarke.

Acetilcistein (N-acetil-L-cistein, NAC) je oblik cisteina koji se koristi u dodacima prehrani.

Konzumacija dovoljne količine cisteina i NAC-a važna je iz raznih zdravstvenih razloga, uključujući obnavljanje najsnažnijeg antioksidansa u vašem tijelu, glutationa. Ove aminokiseline također pomažu kod kroničnih respiratornih bolesti, problema s plodnošću i zdravlja mozga.

Ovdje je 9 ključnih prednosti acetilcisteina (NAC), optimalna doza i potencijalne nuspojave njegove uporabe.

Što je acetilcistein, koje su njegove zdravstvene prednosti i koje nuspojave može izazvati?

1. Neophodan za proizvodnju snažnog antioksidansa glutationa

Acetilcistein je cijenjen prvenstveno zbog svoje uloge u proizvodnji antioksidansa.

Uz druge dvije aminokiseline (glutamin i glicin), acetilcistein je neophodan za proizvodnju i.

Glutation je jedan od najvažnijih antioksidansa koji pomaže neutralizirati slobodne radikale koji mogu oštetiti stanice i tkiva u vašem tijelu.

Važan je za imunološko zdravlje i borbu protiv oštećenja stanica. Neki istraživači vjeruju da čak može potaknuti dugovječnost ().

Njegova antioksidativna svojstva također su važna u borbi protiv brojnih drugih bolesti uzrokovanih oksidativnim stresom, kao što su kardiovaskularne bolesti, neplodnost i neki mentalni poremećaji ().

Sažetak:

Acetilcistein pomaže u obnavljanju glutationa, možda najjačeg antioksidansa u vašem tijelu. Zahvaljujući tome potiče zdrav imunološki sustav, produljuje životni vijek i sprječava razne kronične bolesti.

2. Pomaže eliminirati toksine i spriječiti ili smanjiti oštećenje bubrega i jetre

Acetilcistein igra važnu ulogu u procesu detoksikacije vašeg tijela.

Može pomoći u sprječavanju nuspojava lijekova i izloženosti toksinima iz okoliša ().

Zapravo, liječnici rutinski daju intravenski acetilcistein ljudima koji su se predozirali acetaminofenom kako bi spriječili ili smanjili oštećenje bubrega i jetre ().

Acetilcistein se također koristi za bolesti jetre zbog svojih antioksidativnih i protuupalnih svojstava ().

Sažetak:

Acetilcistein pomaže u uklanjanju toksina iz tijela i može liječiti predoziranje paracetamolom.

3. Može poboljšati mentalne poremećaje i ovisnost o drogama

Acetilcistein pomaže regulirati razine glutamata, najvažnijeg neurotransmitera u vašem mozgu ().

Iako je glutamat neophodan za normalno funkcioniranje mozga, prevelike količine u kombinaciji s nedostatkom glutationa mogu uzrokovati oštećenje mozga.

To može doprinijeti razvoju mentalnih poremećaja kao što su shizofrenija, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP) i ovisničko ponašanje (,).

Za osobe s bipolarnim poremećajem i depresijom, acetilcistein može pomoći smanjiti simptome i poboljšati ukupnu sposobnost funkcioniranja. Štoviše, istraživanja sugeriraju da bi mogao igrati ulogu u liječenju umjerenog do teškog OKP-a (,).

Isto tako, studija na životinjama otkrila je da acetilcistein može umanjiti negativne učinke shizofrenije, poput društvene izolacije, apatije i smanjene koncentracije ().

Suplementi acetilcisteina također mogu pomoći u smanjenju simptoma ustezanja i spriječiti povratak kod ovisnika o kokainu (,).

Osim toga, preliminarna istraživanja sugeriraju da acetilcistein može smanjiti upotrebu marihuane i nikotina te želju za njima (,).

Mnogi od ovih poremećaja imaju ograničene ili trenutno neučinkovite mogućnosti liječenja. Acetilcistein može biti učinkovita pomoć za osobe s ovim stanjima ().

Sažetak:

Regulirajući razine glutamata u vašem mozgu, NAC može ublažiti simptome raznih mentalnih poremećaja i smanjiti želju za drogama i nikotinom.

4. Pomaže u ublažavanju simptoma respiratornih bolesti

Acetilcistein ​​(NAC) može ublažiti respiratorne simptome djelujući kao antioksidans i mukolitik, razrjeđujući sluz u dišnim putovima.

Kao antioksidans, NAC pomaže obnoviti razinu glutationa u plućima i smanjuje upalu u vašim bronhijalnim cijevima i plućnom tkivu.

Osobe s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) doživljavaju dugotrajno oksidativno oštećenje i upalu plućnog tkiva, što uzrokuje suženje dišnih putova, što dovodi do nedostatka zraka i kašlja.

Suplementi acetilcisteina koriste se za ublažavanje simptoma i egzacerbacija KOPB-a (,,,).

U jednogodišnjoj studiji, 600 mg NAC-a dva puta dnevno značajno je poboljšalo funkciju pluća i ublažilo simptome u pacijenata sa stabilnom KOPB ().

Ljudi s kroničnim bronhitisom također mogu imati koristi od uzimanja acetilcisteina.

Bronhitis se javlja kada se sluznice u bronhijalnim prolazima pluća upale, nateknu i zatvore dišne ​​putove do pluća (,).

Razrjeđivanjem sluzi u bronhijalnim cijevima i povećanjem razine glutationa, NAC može pomoći u smanjenju ozbiljnosti i učestalosti piskanja i kašlja ().

Osim ublažavanja KOPB-a i bronhitisa, acetilcistein može poboljšati druga stanja pluća i dišnog sustava kao što su cistična fibroza, astma i plućna fibroza, kao i simptome začepljenosti nosa i sinusa zbog alergija ili infekcija ().

Sažetak:

Svojstvo antioksidansa i učinak iskašljavanja NAC-a može poboljšati funkciju pluća smanjenjem upale, kao i razrjeđivanjem sluzi.

5. Poboljšava zdravlje mozga reguliranjem glutamata i obnavljanjem glutationa

Sposobnost NAC-a da nadoknadi glutation i regulira razine glutamata u mozgu može poboljšati zdravlje mozga.

Glutamat je neurotransmiter koji je uključen u učenje, ponašanje i pamćenje, dok antioksidans glutation pomaže smanjiti oksidativno oštećenje moždanih stanica povezano sa starenjem ().

Budući da acetilcistein pomaže regulirati razine glutamata i nadoknaditi glutation, može koristiti onima koji imaju problema s mozgom i pamćenjem ().

Alzheimerova bolest, uobičajeni neurodegenerativni poremećaj, usporava sposobnost učenja i pamćenja. Studije na životinjama pokazuju da NAC može usporiti gubitak kognitivnih sposobnosti kod osoba s Alzheimerovom bolešću (,).

Druga bolest mozga, Parkinsonova bolest, karakterizirana je oštećenjem stanica koje proizvode neurotransmiter dopamin. I oksidativno oštećenje stanica i smanjeni antioksidativni kapacitet doprinose razvoju ove bolesti.

Suplementi acetilcisteina poboljšavaju i funkciju dopamina i simptome bolesti poput drhtanja ().

Iako NAC može poboljšati zdravlje mozga, potrebna su veća istraživanja na ljudima da bi se izvukli konačni zaključci.

Sažetak:

Pomažući u obnavljanju antioksidansa glutationa i regulirajući glutamat, NAC potencijalno može liječiti bolesti kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

6. Može poboljšati plodnost kod muškaraca i žena

Otprilike 15% svih parova koji pokušavaju imati dijete pati od neplodnosti. U gotovo polovici slučajeva muška neplodnost je glavni čimbenik ().

Mnogi problemi muške neplodnosti se povećavaju kada su razine antioksidansa nedovoljne za borbu protiv stvaranja slobodnih radikala u vašem reproduktivnom sustavu. Oksidativni stres može dovesti do smrti stanica i smanjene plodnosti ().

U nekim slučajevima, acetilcistein je pokazao sposobnost poboljšanja muške plodnosti.

Jedno od stanja koje doprinosi muškoj neplodnosti je varikokela - kada se vene unutar skrotuma povećaju zbog oštećenja slobodnih radikala. Kirurgija je glavna vrsta liječenja.

U jednoj studiji, 35 muškaraca s varikokelom primalo je 600 mg NAC-a dnevno tri mjeseca nakon operacije. Kombinacija kirurškog zahvata i suplementacije NAC-a poboljšala je integritet sperme i partneričine šanse za trudnoću za 22% u usporedbi s kontrolnom skupinom ().

Drugo istraživanje na 468 muškaraca s neplodnošću pokazalo je da uzimanje 600 mg NAC-a i 200 mcg tijekom 26 tjedana poboljšava kvalitetu sperme ().

Istraživači su predložili da bi se kombiniranje ovih dodataka trebalo razmotriti kao opcija liječenja muške neplodnosti.

Osim toga, acetilcistein može poboljšati plodnost kod žena sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) induciranjem ili produljenjem ovulacijskog ciklusa ().

Sažetak:

NAC može poboljšati plodnost kod muškaraca smanjenjem oksidativnog stresa, koji oštećuje ili ubija reproduktivne stanice. Također može pomoći plodnosti kod žena s PCOS-om.

7. Može stabilizirati razinu šećera u krvi smanjenjem upale u masnim stanicama

Visoki šećer u krvi i pretilost potiču upalu u masnom tkivu.

To može oštetiti ili uništiti inzulinske receptore i izložiti vas većem riziku od razvoja dijabetesa tipa 2 ().

Istraživanja na životinjama pokazuju da NAC može stabilizirati razinu šećera u krvi smanjenjem upale u masnim stanicama, čime se poboljšava otpornost na inzulin (,).

Kada su inzulinski receptori netaknuti i zdravi, pravilno uklanjaju šećer iz krvi, održavajući razine unutar normalnih granica.

Međutim, imajte na umu da su potrebne studije acetilcisteina na ljudima kako bi se potvrdili ovi učinci na kontrolu šećera u krvi.

Sažetak:

Smanjenjem upale u masnom tkivu, NAC može smanjiti otpornost na inzulin i poboljšati regulaciju šećera u krvi, ali nedostaju istraživanja na ljudima.

8. Može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti sprječavanjem oksidativnog oštećenja

Oksidativno oštećenje srčanog tkiva često dovodi do bolesti srca, uzrokujući moždane udare, srčane udare i druga ozbiljna stanja.

NAC može smanjiti rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti smanjenjem oksidativnog oštećenja tkiva u vašem srcu ().

Također se pokazalo da acetilcistein pomaže povećati proizvodnju dušikovog oksida, što poboljšava sposobnost vena da se prošire i dovodi do poboljšane cirkulacije. To ubrzava tranzit krvi natrag u vaše srce i može smanjiti rizik od srčanog udara ().

Studija u epruveti pokazala je da, u kombinaciji s , čini se da NAC smanjuje štetu od oksidiranog "lošeg" LDL kolesterola, još jednog čimbenika rizika uključenog u razvoj kardiovaskularnih bolesti ().

Sažetak:

NAC može smanjiti oksidativno oštećenje vašeg srca, što zauzvrat može smanjiti rizik od razvoja bolesti srca.

9. Sposobnost povećanja razine glutationa može poboljšati imunološku funkciju

Acetilcistein i glutation također poboljšavaju imunitet.

Istraživanje nekih bolesti povezanih s nedostatkom NAC-a i glutationa sugerira da se imunološka funkcija može poboljšati, a možda i obnoviti, uzimanjem NAC dodataka ().

U dvije studije, dodatak NAC-a rezultirao je značajnim povećanjem imunološke funkcije uz gotovo potpunu obnovu prirodnih stanica ubojica (, , ).

Studija u epruveti pokazala je da kada je imunološki sustav oslabljen tijekom gripe, NAC može ometati sposobnost virusa da se replicira. To potencijalno može smanjiti simptome i trajanje bolesti ().

Slično, druge studije u epruvetama povezale su acetilcistein sa smrću stanica raka i blokiranjem replikacije stanica raka (,).

Općenito, potrebno je više studija na ljudima. Stoga, prije uzimanja acetilcisteina tijekom liječenja raka, svakako razgovarajte sa svojim liječnikom ().

Sažetak:

Sposobnost NAC-a da poveća razinu glutationa može poboljšati imunološku funkciju kod raznih bolesti.

Jaja i mahunarke sadrže cistein, a neki ljudi odlučuju uzimati NAC dodatke prehrani kako bi povećali unos cisteina.

Acetilcistein ima nisku bioraspoloživost kao oralni dodatak, što znači da se slabo apsorbira. Prihvaćena preporuka za dnevnu dozu je 600-1800 mg NAC (,).

NAC se može primijeniti intravenozno ili uzeti oralno u obliku spreja, tekućine ili praha.

Sažetak:

Prehrana visokoproteinskom hranom može vašem tijelu osigurati aminokiselinu cistein, ali acetilcistein se također može uzimati kao dodatak za pomoć u liječenju određenih stanja.

Nuspojave

Acetilcistein je vjerojatno siguran za odrasle ako se uzima u preporučenim dozama.

Međutim, velike količine mogu izazvati mučninu, povraćanje, proljev i zatvor ().

Ako se udahne, može izazvati oticanje u ustima, curenje nosa, pospanost i stezanje u prsima.

Osobe s poremećajima krvarenja ili osobe koje uzimaju lijekove za razrjeđivanje krvi ne bi trebale uzimati NAC jer može usporiti zgrušavanje krvi ().

Acetilcistein ima neugodan miris, što otežava konzumiranje. Ako se odlučite za uzimanje, prvo se posavjetujte s liječnikom.

Sažetak:

Iako se NAC smatra sigurnim lijekom, može uzrokovati mučninu, povraćanje, gastrointestinalne tegobe kada se uzima u velikim količinama, te oticanje u ustima i druge simptome kada se udiše.

Rezimirati

• Acetilcistein ima nekoliko važnih uloga u ljudskom zdravlju.
• Poznat po svojoj sposobnosti obnavljanja razine antioksidansa glutationa, također regulira važan neurotransmiter glutamat. Osim toga, NAC pomaže sustavu detoksikacije tijela.
• Ove funkcije čine acetilcistein potencijalnim lijekom za liječenje raznih zdravstvenih problema.
• Razgovarajte sa svojim liječnikom kako biste saznali može li NAC poboljšati vaše zdravlje.

, saharin , saharoza , aroma .

Osim glavne tvari, svaki paket praha sadrži aditiv za okus "Aromatični" limun , laktoza monohidrat , .

Obrazac za otpuštanje

Lijek je dostupan u obliku otopine za unutarnju upotrebu ili kapsula. Osim toga, takav oblik otpuštanja poznat je kao šumeće tablete.

farmakološki učinak

Mukolitik akcijski.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Oko acetilcistein Prije upotrebe lijeka važno je znati što je to i koji je njegov mehanizam djelovanja. To je izvedenica aminokiselina cistein . Učinak lijeka Acetylcystein ​​je zbog činjenice da on sulfhidrilna skupina rascjepi disulfid kisele veze mukopolisaharidi sputuma . To je ono što uzrokuje mukolitik akcijski. Mukoregulacijski aktivnost ovisi o pojačanom lučenju manje viskoznih tvari sijalomucini vrčastim stanicama . Na epitelne stanice bronhijalne sluznice, smanjena je bakterijska adhezija. To je zbog smanjenja viskoznosti sputum i promaknuća mukocilijarni klirens .

Dezinfekcijski učinak lijeka posljedica je djelovanja slobodnih sulfhidril skupina koja utječe elektrofilni oksidativni toksini , neutralizirajući ih.

Ovaj lijek štiti stanice od slobodnih radikala kroz izravnu interakciju s njima i kroz transport cistein za sintezu .

Lijek se brzo razgrađuje kada se koristi interno. Ali njega bioraspoloživost – otprilike 10%. Stupanj vezanja na proteine ​​plazme je 50%. Maksimalna koncentracija se opaža nakon 60-180 minuta. Djelatna tvar može se isporučiti kroz placentna barijera i nakupljaju se u amnionskoj tekućini. Poluživot je 60 minuta. Na – do 8 sati.

Izlučuje se uglavnom putem bubrega kao neaktivan. Dio se izlučuje nepromijenjen putem crijeva. U plazmi se utvrđuje nepromijenjen, a također i kao metabolit N-acetilcistein , ester cisteina I N,N-diacetilcistein .

Indikacije za upotrebu

Lijek se koristi kod teškog odvajanja sputum , pluća , kataralni I gnojni otitis , uklanjanje viskoznog sekreta iz respiratornog trakta nakon operacija, kao iu slučaju posttraumatskih stanja. Osim toga, među njegovim svjedočanstvima su intersticijske bolesti pluća , cistična fibroza , pluća , trovanje

Kontraindikacije

Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom egzacerbacije, plućni , preosjetljivost na lijek hemoptiza , .

Nuspojave

Lijek može izazvati nuspojave kao što su:

• osip, bronhospazam ;
• mučnina, stomatitis , povraćanje, osjećaj punog želuca;

U rijetkim slučajevima mogući su tinitus, peckanje na mjestu ubrizgavanja (ako se koristi otopina), kao i refleksni kašalj. rinoreja i lokalna iritacija respiratornog trakta sa udisanje primjena.

Upute za uporabu acetilcisteina (metoda i doziranje)

Doziranje se odabire ovisno o dobi i prirodi bolesti pacijenta.

Upute za uporabu acetilcisteina pokazuju da je za djecu od 2-6 godina obično indicirana dnevna doza od 100 mg 3 puta ili 200 mg 2 puta. Lijek se koristi u obliku granula topljivih u vodi. A za djecu mlađu od 2 godine propisana je dnevna doza od 2 puta 100 mg. Zauzvrat, djeci od 6-14 godina daje se 200 mg dnevno 2 puta, u slučaju cistična fibroza – 200 mg 3 puta. Lijek se može uzimati u obliku šumećih tableta, kapsula ili granula.

Odrasli uzimaju 200 mg lijeka 2-3 puta dnevno u bilo kojem mogućem obliku oslobađanja.

Za aerosolna terapija U ultrazvučnim uređajima raspršuje se 20 ml 10% otopine, au uređajima s distribucijskim ventilom 6 ml 10% otopine. Udisanje raditi svaki dan 15-20 minuta 2-4 puta. Za akutna stanja terapija traje 5-10 dana, za kronična stanja do šest mjeseci.

S jakim sekretolitički akciju treba usisati tajna , kao i smanjiti učestalost uporabe i doziranje lijeka.

Predozirati

U slučaju predoziranja lijek može izazvati mučninu, bolove u trbuhu i povraćanje.

Catad_tema Bolesti dišnog sustava - članci

Obećavajuće smjernice za kliničku primjenu N-acetilcisteina

V.V. Dengin
Moskva

U kliničkoj praksi N-acetilcistein (N-AC) se tradicionalno koristi kao ekspektorant i protuupalni lijek. Posljednjih godina identificirani su novi mehanizmi antioksidativnih, glutation-supstituirajućih i detoksikacijskih učinaka N-AC. To je omogućilo njegovu primjenu za liječenje intoksikacija (acetaminofen, olovo itd.), prevenciju i liječenje arterijske hipertenzije, ateroskleroze, toksičnih reakcija na primjenu radiokontrastnih sredstava i kemoterapije. U registru kliničkih ispitivanja koju je izradio WHO, učinkovitost N-AC-a proučava se uglavnom u nefropatiji izazvanoj kontrastom, kardiokirurgiji, liječenju kronične opstruktivne plućne bolesti, intoksikaciji, raku i dijabetes melitusu.

N-acetilcistein (N-AC) se u kliničkoj praksi koristi već nekoliko desetljeća, a posljednjih godina proširio se raspon indikacija za njegovu primjenu i to, uz tradicionalne - kao ekspektorans i protuupalni lijek. - uključuje nove smjerove povezane s antioksidativnim i detoksikacijskim učincima.

Među kliničkim ispitivanjima N-AC upisanih u registar SZO, gotovo trećina je posvećena primjeni lijeka za prevenciju nefropatije izazvane kontrastom - CIN (vidi tablicu), uglavnom tijekom raznih kardiokirurških zahvata i manipulacija na perifernim arterijama. , uključujući u pozadini zatajenja bubrega. Lijek se također koristi u liječenju samog zatajenja bubrega (10% studija), kako u preddijaliznom stadiju tako i tijekom dijalize. Sveukupno, nefrološki aspekti identificirani su u gotovo polovici svih studija. Samo osmina studija upisanih u registar posvećena je primjeni N-AC u pulmologiji, uglavnom njegovoj tradicionalnoj primjeni za bronhitis; Lijek se također ispituje za fibrozirajući alveolitis i za liječenje apneje u snu. Osim toga, aktivno se proučava mogućnost primjene N-AC za širok spektar intoksikacija (ukupno 16% studija), u onkologiji, endokrinologiji, psihijatriji, opstetriciji i infekcijama.

Stol Smjerovi kliničkih ispitivanja N-AC

Tema istraživanja	N (%)
Nefropatija izazvana kontrastom, uključujući:	19 (32)
- koronarna arterijska premosnica	4
- prevencija akutnog zatajenja bubrega	1
- prevencija kroničnog zatajenja bubrega	1
- kardiokirurgija, nespecificirana	5
- kateterizacija srca	2
- periferna angiografija	3
Pulmologija, uključujući:	7 (12)
- fibrozirajući alveolitis	1
- Kronična opstruktivna plućna bolest	3
- apneja za vrijeme spavanja	1
- bronhitis	2
Kronično zatajenje bubrega	6 (10)
Trovanje lijekovima, uključujući:	5 (8)
- acetaminofen	1
- antagonisti N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora	1
- aminoglikozidi	1
- lijekovi protiv tuberkuloze	1
Trovanje drugim tvarima, uključujući:	5 (8)
- alkohol	1
- čestice ispušnih plinova dizela	1
- kokain	1
Onkologija	4 (7)
Dijabetes	4 (7)
Nasljedne bolesti	2 (3)
Akutno zatajenje jetre	2 (3)
Psihijatrija	2 (3)
Opstetricija	2 (3)
Hiperbarična oksigenacija	1 (2)
Malarija	1 (2)
Ukupno	59 (100)

Ovako širok raspon primjene N-AC opravdan je novim patofiziološkim podacima o mehanizmima djelovanja ovog lijeka.

Novi mehanizmi djelovanja N-AC

N-AC je derivat esencijalne aminokiseline metionina koja sadrži sumpor, a koja je dio niza namirnica (na primjer, životinjskih bjelančevina i mahunarki). Glavna funkcija metionina u tijelu je da služi kao glavni izvor sulfhidrilnih skupina koje čine cistein. Ove skupine uništavaju reaktivne kisikove vrste (ROS), koje uzrokuju veliku štetu. Cistein ulazi u stanice putem nekoliko vrlo aktivnih transportera ovisnih o ATP-u; Posebno ih je mnogo u stanicama jetre, crijeva i bubrežnih tubula (dakle, kada se sadržaj cisteina smanji, ti organi prvi stradaju).

Potreba organizma za metioninom u zdrave odrasle osobe iznosi 1,1 g/dan, a kod djece je povećana, a vjerojatno i kod starijih osoba. Međutim, jedan od derivata metionina, homocistein, potiče razvoj ateroskleroze, pa povećanje dnevnog unosa metionina kod starijih osoba može biti nepoželjno.

Istodobno, N-AC se dobro apsorbira i lako prodire u stanice (nakon gutanja, gotovo 90% tvari pojavljuje se u stanicama). Terapeutski raspon N-AC dosta je širok: u pokusu na štakorima čak ni 1000 mg/kg lijeka nije izazvalo toksične učinke (što odgovara dozi od 70 g/dan za osobu tjelesne težine 70 kg). Intravenska primjena N-AC zdravim dobrovoljcima u dozi od 160 mg/kg (11 g/dan za osobu tjelesne težine 70 kg) blago je smanjila sadržaj koagulacijskih čimbenika ovisnih o vitaminu K, ali nije došlo do poremećaja zgrušavanja krvi. Međutim, ne preporučuje se propisivanje N-AC za krvarenje. U kliničkim uvjetima uzimanje visokih doza lijeka dovelo je uglavnom do gastrointestinalnih poremećaja, u rijetkim slučajevima do pojave osipa; intravensku primjenu (u dozama do 150 mg/kg tijekom 15 minuta) pratila je pojava edema i tahikardije. U jednom promatranju, kada je lijek pogrešno primijenjen u dozi od 2450 mg/kg, razvio se epileptični napadaj i pacijent je umro.

U citoplazmi stanica tripeptid glutation sintetizira se iz cisteina (ili N-AC), glutamata i glicina, a brzina tog procesa ovisi upravo o opskrbljenosti cisteinom. Sadržaj glutationa u stanici je stotinama puta veći od cisteina; najviše ga ima u stanicama jetre i crijeva. Glutation se sintetizira u citoplazmi, a za njegov prijenos do organela s najaktivnijom razinom oksidativnih procesa (a time i stvaranja ROS) – mitohondrija – također je potreban nosač i troši se ATP (slika 1). N-AC lakše prodire u mitohondrije, pa su njegove dobrobiti najizraženije u stanicama u kojima transportni sustavi rade pod velikim opterećenjem i prvenstveno su pogođeni patološkim procesima, primjerice u stanicama bubrežnih tubula.

Riža. 1. Uloga N-acetilcisteina u sintezi glutationa (GSH)

Glavna funkcija glutationa je deaktivirati ROS u reakciji oporavka, a kada se ona poremeti, razvija se oksidativni stres koji oštećuje stanice. Procesi redukcije/oksidacije glutationa su enzimski, a na njih utječu ROS, mnoge toksične tvari i nedostatak selena (neophodnog za funkcioniranje enzima glutation peroksidaze). N-AC također sadrži SH skupinu i sposoban je inaktivirati ROS, pa njegova primjena osigurava, osim nadoknade nedostatka glutationa, izravan antioksidativni učinak (slika 2).

Riža. 2. Mehanizmi oksidativnog stresa i zaštitni učinci N-acetilcisteina

Bilješka. GSH/GSSH - reducirani/oksidirani glutation; ROS - reaktivne vrste kisika (H 2 0 2, O۫, 0 2 -); MDA - malondialdehid (produkt peroksidacije lipida); LDL - lipoproteini niske gustoće; Apo(a) - apolipoprotein a; Lp(a) - lipoprotein a; N0 - nitroksid; RAAS - sustav renin-angiotenzin-aldosteron; SNS - simpatički živčani sustav; AH - arterijska hipertenzija; ↓ - supresija/aktivacija pod utjecajem N-AC.

Poremećena inaktivacija ROS-a dovodi do raznih posljedica.

Konkretno, uzrokuje lipidnu peroksidaciju membrana, uslijed čega se te membrane uništavaju (pri čemu nastaje malondialdehid, čiji se sadržaj može odrediti u plazmi i urinu) i stanice umiru. Ovi procesi su najznačajniji za tkiva s visokim sadržajem lipida, kao što su tkivo mozga i jetre; istodobno se pokazalo da uvođenje N-AC smanjuje stvaranje malondialdehida i stanice žive dulje.

Štetni učinak ROS-a pojačava se ako djeluju u kombinaciji s drugim štetnim čimbenicima, kao što se događa kod mnogih intoksikacija, primjerice teškim metalima (olovo, kadmij, arsen). Svi ti metali uzrokuju oksidativni stres, a njihova dugotrajna izloženost dovodi do nastanka tumora kože, pluća i bubrega. Pokazalo se da terapija N-AC potiče njihovu aktivniju eliminaciju, a kod akutne intoksikacije kadmijem N-AC u kombinaciji sa specifičnim antidotom bio je statistički značajno djelotvorniji od cisteina.

Pod utjecajem ROS lipoproteini niske gustoće (LDL) se oksidiraju i vežu na apo(a) glikoprotein, stvarajući lipoprotein(a); makrofagi vaskularne stijenke apsorbiraju oksidirani LDL i lipoprotein (a), što rezultira stvaranjem aterosklerotskih plakova. Dokazano je da NAC sprječava oksidaciju LDL-a, razbija disulfidne veze u molekuli lipoproteina (a) te ga na taj način razgrađuje i inaktivira. Štoviše, od svih nutrijenata upravo N-AC najaktivnije pridonosi smanjenju razine lipoproteina (a), smanjujući je za gotovo 70%. Treba napomenuti da uvođenje N-AC pomaže povećati razinu NO. Sve ove činjenice postale su jedan od razloga za aktivno proučavanje N-AC u kardiologiji posljednjih godina.

Klinička ispitivanja i uporaba N-AC

CIN se smatra trećim najčešćim uzrokom akutnog zatajenja bubrega u hospitaliziranih bolesnika, a mehanizam njegovog razvoja uključuje i izravno toksično oštećenje stanica bubrežnih tubula i prolaznu vazokonstrikciju. Ova lezija se posebno često razvija tijekom perkutanih koronarnih intervencija tijekom akutnog infarkta miokarda. To čini posve razumnim provođenje kliničkih ispitivanja N-AC-a u ovoj situaciji. U prospektivnoj studiji lijeka u 354 bolesnika, u prvih 12 sati od razvoja infarkta miokarda s elevacijom ST spojnice (prosječna dob 62 ± 12 godina; 80% muškarci), propisan je N-AC kao standard (600 mg intravenski bolus prije intervencije i 600 mg oralno 2 puta dnevno tijekom 48 sati, ukupna doza – 3000 mg; n = 115) ili visoka doza (1200 mg intravenski bolus, zatim oralno 1200 mg 2 puta dnevno u isto vrijeme, ukupna doza – 6000 mg; n = 118). Pacijenti u kontrolnoj skupini (n = 119) nasumično su raspoređeni u placebo.

Učestalost CIN-a bila je ukupno 19%; njegovi nezavisni čimbenici rizika bili su početna brzina bubrežne glomerularne filtracije ≤ 60 ml/min i srčana ejekcijska frakcija ≤ 40%. Omjer izgleda za razvoj CIN-a u kontrolnoj skupini u usporedbi s N-AC skupinama bio je: 2,60 za standardne (p = 0,007) i 5,78 za visoke doze lijeka (p Kronična opstruktivna bolest ostaje među tradicionalnim područjima kliničke primjene N -AC pluća (KOPB). Velika studija BRONCUS provedena je u Europi između 1997. i 2005., a uključivala je 523 bolesnika s KOPB-om povezanom s pušenjem. Pacijenti su nasumično raspoređeni u N-AC 600 mg/dan (n = 256) ili placebo (n = 267).Utvrđena je dinamika smanjenja forsiranog ekspiracijskog volumena u 1 sekundi (FEV1) i učestalost egzacerbacija bolesti te je dodatno procijenjena kvaliteta života.Većina bolesnika je prerano ispala iz studije, razlozi za odbijanje terapije bili su nepridržavanje režima lijeka i razvoj nuspojava (češće u skupini koja je primala placebo) Općenito, dugotrajna primjena N-AC u dozi od 600 mg/dan nije promijenila dinamiku smanjenje FEV1 i vitalnog kapaciteta, te nije utjecalo na učestalost egzacerbacija KOPB-a i kvalitetu života bolesnika. Postojali su trendovi ka terapijskom učinku medikamentozne terapije u bolesnika koji nisu uzimali inhalacijske steroide, kao i smanjenju težine plućnog emfizema. Prethodne studije nisu pokazale povoljan učinak NAC-a u liječenju egzacerbacija KOPB-a (dodan terapiji steroidima i bronhodilatatorima). Treba, međutim, napomenuti da se lijek koristio u malim dozama, au nedavno objavljenoj Strategiji za dijagnostiku, liječenje i prevenciju KOPB-a (GOLD, 2006.) podaci o učinkovitosti N-AC klasificirani su kao skupina dokaza. B i naglašavaju njegovu učinkovitost kod pacijenata koji ne primaju inhalacijske lijekove steroide.

U idiopatskom fibrozirajućem alveolitisu, popraćenom aktivnom upalom u intersticiju pluća s aktivacijom proizvodnje ROS-a što dovodi do fibroze, uporaba N-AC proučavana je u velikoj randomiziranoj multicentričnoj studiji IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine ​​​I godišnje). Studija je uključivala 182 bolesnika koji su primali standardnu ​​terapiju prednizolonom i azatioprinom, koji su nasumično raspoređeni u N-AC 600 mg 3 puta dnevno (n = 92) ili placebo (n = 90). Nakon 12 mjeseci liječenja N-AC-om došlo je do značajnog povećanja vitalnog kapaciteta pluća za 0,18 l (uz 95% interval pouzdanosti od 0,03 do 0,32), odnosno za 9% (p = 0,02), kao i difuzijski kapacitet pluća za 0,75 mmol/min/kPa (95% interval pouzdanosti 0,27 do 1,23; p = 0,0003) u usporedbi s placebom. Tijekom praćenja, istraživači nisu primijetili nikakve razlike između skupina u smrtnosti.

Što se tiče razvoja nuspojava, također nisu zabilježene značajne razlike, s izuzetkom mijelotoksičnog učinka visokih doza N-AC (p = 0,03). U isto vrijeme, autori naglašavaju da je statistička snaga studije za procjenu učinka N-AC na kliničke krajnje točke bila nedovoljna, a otkriveni učinak na pokazatelje progresije bolesti omogućuje nam da preporučimo njegovu upotrebu kao dio kombinirane terapije za idiopatski fibrozirajući alveolitis. Rijedak nasljedni Hermansky-Pudlakov sindrom klinički je sličan idiopatskom fibrozirajućem alveolitisu; Za njegovo liječenje predloženo je da se N-AC ne koristi kao monoterapija (što se pokazalo neučinkovitim), već kao dio kombiniranog liječenja. Trenutno je započela studija o kombinaciji N-AC terapije s pravastatinom, losartanom, zileutonom i eritromicinom. Autori studije predlažu liječenje fibrozirajućeg alveolitisa korištenjem višekomponentnih režima lijekova, slično kao što se to radi u liječenju raka.

N-AC se također koristi za opijanje različitim tvarima: paracetamol, parakvat, ugljik tetraklorid, kloroform, ugljični monoksid, etil alkohol; a također i za smanjenje nuspojava niza lijekova (doksorubicin, valproična kiselina, ifosfamid, cisplatin). Najuvjerljiviji dokaz učinkovitosti NAC-a, potvrđen kliničkim ispitivanjima, dobiven je u odnosu na liječenje trovanja paracetamolom. Tijekom intoksikacije, paracetamol se 90% metabolizira u jetri sustavom citokroma P450, čije funkcioniranje je popraćeno stvaranjem velikih količina ROS. Aktivacija ovog sustava dovodi do brzog trošenja rezervi glutationa u jetri, što uzrokuje citolizu hepatocita. N-AC inaktivira ROS, stimulira stvaranje glutationa i moguće izravno metabolizira paracetamol. Time se može objasniti najveća učinkovitost lijeka kada se primjenjuje u prvih 8 sati nakon trovanja. Lijek se preporuča primijeniti u dozi od 140 mg/kg oralno jednokratno, zatim 70 mg/kg oralno svaka 4 sata do 17 puta ili intravenski do 2400 mg/dan. U Sjedinjenim Državama N-AC se ne primjenjuje intravenski, iako je siguran i učinkovit.

Sve u svemu, meta-analiza 46 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja oralnog NAC-a pokazala je da je imao povoljan učinak na mjere ishoda pacijenata i/ili kvalitetu života u dvije trećine studija. To nam omogućuje da se nadamo da će se u nadolazećim godinama raspon područja kliničke primjene N-acetilcisteina značajno proširiti.

KNJIŽEVNOST
1. http://www.who.int/trialsearch
2. Ruža WC. Potrebe čovjeka za aminokiselinama. Nutr Rev 1976;34:307–09.
3. van de Poll MCG, Dejong CHC, Soeters PB. Adekvatan raspon za aminokiseline koje sadrže sumpor i biomarkeri za njihov višak: lekcije iz enteralne i parenteralne prehrane. J Nutr 2006;136:1694S–1700S.
4. Prolazna voda RA. N-acetilcistein (NAC): stara hranjiva tvar privlači nova istraživanja. zdrav.net/scr/Article.asp
5. Bonanomi L, Gazzaniga A. Toksikološke, farmakokinetičke i metaboličke studije acetilcisteina. Eur J Respir Dis 1980;61(Suppl.):45–51.
6. Knudsen TT, Thorsen S, Jensen SA, et al. Učinak intravenske infuzije N-acetilcisteina na hemostatske parametre u zdravih ispitanika. Gut 2005;54:515–21.
7. Cooper M. AIDS – Terapija lijekovima; Istraživanje acetilcisteina. CDC AIDS Weekly p4 (2. listopada 1989.).
8. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus nakon masivnog intravenoznog predoziranja N-acetilcisteinom koje dovodi do intrakranijalne hipertenzije i smrti. Ann Emerg Med 2004;44:401-06.
9. Neal R, Yang P, Fiechtl J, et al. Prooksidativni učinci delta-aminolevulinske kiseline (delta-ALA) na stanice jajnika kineskog hrčka (CHO). Toxicol Lett 1997;91:169–78.
10. Lyn P. Otrovni metali i antioksidansi: II. dio. Uloga antioksidansa u toksičnosti arsena i kadmija. Altern Med Rev 2003;8(2):106–28.
11. Tandon SK, Prasad S, Singh S. Kelacija kod intoksikacije metalima: utjecaj cisteina ili nacetil cisteina na učinkovitost 2,3-dimerkaptopro-pan-1-sulfonata u liječenju toksičnosti kadmijem. J Appl Toxicol 2002;22:67-71.
12. Mukhin N.A., Balkarov I.M., Shonichev D.G. i dr. Nastanak arterijske hipertenzije kod uratnog tubulointersticijalnog oštećenja bubrega. Terapijska arhiva. 1999. br. 6. str. 23–27.
13. Stalenhoef AFH, et al. N-acetilcistein i lipo-protein. Lancet 1991;337:491.
14. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, et al. N-acetilcistein i nefropatija izazvana kontrastom u primarnoj angioplastici. N Engl J Med 2006;354:2773–82.
15. Decramer M, Rutten-van Muelken M, Dekhuij-zen PNR, et al. Učinci N-acetilcisteina na ishode kronične opstruktivne plućne bolesti (bronhitis randomiziran na NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): randomizirano placebocon kontrolirano ispitivanje. Lancet 2005;365:1552–60.
16. Black PN, Morgan-Day A, McMillan TE, et al. Randomizirano, kontrolirano ispitivanje N-acetilcisteina za liječenje akutnih egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti. BMC Pulm Med 2004;4:13.
17. Demedts M, et al. Visoke doze acetilcisteina u idiopatskoj plućnoj fibrozi. N Engl J Med 2005;353:2229–42.
18. Pilot studija režima s više lijekova za tešku plućnu fibrozu u Hermansky-Pudlak sindromu. ClinicalTrials.gov identifikator: NCT00467831.
19. Polin RA, Ditmar MF. Pedijatrijske tajne, 3. izdanje. Hanley & Belfus. 2001;5:119.
20. Atkuria KR, Mantovania JJ, Herzenberga LA, Herzenberg LA. N-acetilcistein je siguran protuotrov za nedostatak cisteina/glutationa. Curr Opin Pharmacol 2007;7(4):355–59.