При синтеза на мастни киселини е необходима правилната последователност от реакции. Синтез на палмитинова киселина. Образуване на ненаситени мастни киселини

Биосинтезата на мастните киселини включва поредица от реакции, които не съответстват на процеса на тяхното разграждане.

По-специално, специални протеини - ACP (ацилни носители) - са медиатори в синтеза на мастни киселини. Обратно, разграждането на мастни киселини използва HS-CoA.

Синтезът на мастни киселини се извършва в цитозола, а разграждането на мастни киселини се случва в митохондриите.

Синтезът на мастни киселини използва коензима NADP^/NADPH, докато разграждането на мастните киселини включва коензима NAD+/NADH.

Мастните киселини, които изграждат тъканните липиди, могат да бъдат разделени на късоверижни (2-6 въглеродни атома), средноверижни (8-12 въглеродни атома) и дълговерижни (14-20 или повече въглеродни атома на молекула). Повечето мастни киселини в животинската тъкан са дълговерижни. По-голямата част от мастните киселини в тялото съдържат четен брой въглеродни атоми на молекула (C: 16, 18, 20), въпреки че мазнините от нервната тъкан също съдържат по-дълги молекули мастни киселини, включително 22 въглеродни атома с шест двойни връзки.

Киселина с една двойна връзка е мононенаситена мастна киселина, докато киселина с две или повече изолирани двойни връзки е полиненаситена.

таблица 2

Есенциални мастни киселини при бозайници

Име на киселината	Киселинна структура	Брой и позиция на двойните връзки
Мазна	SzNtCOON
Найлон
каприлова	StNyuSOUN
Каприновая
Лаурик	C11H21COOH
Миристичен	SpNzsSOUN
палмитинова	C15H31COOH
Стеаринова	С17Н35СООН
Олеинова	SpNzzSOON
Линолова	С17Н31СООН
Линоленова	SpNzzSOON
Арахидон	С19Н31СООН	4 (5, 8. 11, 14)

Ненаситените мастни киселини обикновено са в цис форма. Мазнините от растения и риби съдържат повече полиненаситени мастни киселини, докато мазнините от бозайници и птици са доминирани от наситени мастни киселини.

Хранителните мастни киселини и тяхната ендогенна биосинтеза са необходими на тялото за получаване на енергия и образуване на хидрофобни компоненти на биомолекули. Излишните протеини и въглехидрати в храната се превръщат активно в мастни киселини и се съхраняват под формата на триглицериди.

Повечето тъкани са способни да синтезират наситени мастни киселини. Важен в количествено отношение е синтезът на мастни киселини предимно в черния дроб, червата, мастната тъкан, млечната жлеза, костния мозък и белите дробове. Ако окислението на мастните киселини се извършва в митохондриите на клетките, тогава техният синтез се извършва в цитоплазмата.

Основният начин за снабдяване на тялото с мастни киселини е техният биосинтез от малки междинни молекули, производни на въглехидратния катаболизъм, отделни аминокиселини и други мастни киселини. Обикновено наситената 16-карбоксилна киселина, палмитинова киселина, се синтезира първа, а всички други мастни киселини са модификации на палмитинова киселина.

Всички реакции на синтеза на мастни киселини се катализират от мултиензимен комплекс, синтаза на мастни киселини, който се намира в цитозола. Ацетил-КоА е директен източник на въглеродни атоми за този синтез. Основните доставчици на ацетил-КоА молекули са: разграждане на аминокиселини, окисляване на мастни киселини, пируватна гликолиза.

Malonyl-CoA, необходим за синтеза на мастни киселини, идва в резултат на карбоксилиране на ацетил-CoA, а необходимият NADPH може да бъде получен и по пентозофосфатния път.

Молекулите на ацетил-КоА се намират главно в митохондриите. Вътрешната митохондриална мембрана обаче е непропусклива за такава относително голяма молекула като ацетил-КоА. Следователно, за да премине от митохондриите към цитоплазмата, ацетил-КоА, с участието на цитрат синтаза, взаимодейства с оксалооцетна киселина, образувайки лимонена киселина:

В цитоплазмата лимонената киселина се разгражда под въздействието на цитрат лиаза:

Така лимонената киселина действа като ацетил-КоА транспортер. При преживните животни вместо лимонена киселина в цитоплазмата на клетката се използва ацетат, който се образува в търбуха от полизахариди, който се превръща в ацетил-КоА в клетките на черния дроб и мастната тъкан.

1. На първия етап от биосинтезата на мастни киселини ацетил-CoA взаимодейства със специален ацил-трансферен протеин (HS-APP), съдържащ витамин B 3 и сулфхидрилна група (HS), наподобяваща структурата на коензим А:

2. Задължителен междинен продукт в синтеза е малонил-CoA, който се образува в реакцията на карбоксилиране на ацетил-CoA с участието на АТФ и биотин-съдържащия ензим - ацетил-CoA карбоксилаза:

Биотинът (витамин Н) като карбоксилазен коензим е ковалентно свързан с едновъглеродния трансферен апоензим. Ацетил-КоА карбоксилазата е многофункционален ензим, който регулира скоростта на синтеза на мастни киселини. Инсулинът стимулира синтеза на мастни киселини чрез активиране на карбоксилазата, докато адреналинът и глюкагонът имат обратен ефект.

3. Полученият малонил-S-CoA взаимодейства с HS-ACP с участието на ензима малонил трансацилаза:

4. В следната реакция на кондензация, под въздействието на ензима ацил-малонил-B-ACP синтаза, възниква взаимодействието на малонил-B-ACP и ацетил-B-ACP, за да се образува ацето-ацетил-B-ACP:

5. Ацетоацетил-B-ACP се редуцира с участието на NADP + -зависима редуктаза, за да се образува р-хидроксилбутирил-B-ACP:

7. В следната реакция кротонил-B-ACP се редуцира от NADP + -зависима редуктаза до образуване на бутирил-B-ACP:

В случай на синтез на палмитинова киселина (C: 16), е необходимо да се повторят още шест цикъла от реакции, всяка от които започва с добавяне на молекула малонил-B-ACP към карбоксилния край на синтезираната верига на мастна киселина. По този начин, чрез добавяне на една молекула малонил-B-ACP, въглеродната верига на синтезираната палмитинова киселина се увеличава с два въглеродни атома.

8. Синтезът на палмитинова киселина завършва чрез хидролитично разцепване на HS-ACP от палмитил-B-ACP с участието на ензима деацилаза:

Синтезът на палмитинова киселина е в основата на синтеза на други мастни киселини, включително мононенаситени киселини (олеинова киселина, например). Свободната палмитинова киселина се превръща в палмитил-S-CoA с участието на тиокиназа. Palmityl-S-KoA в цитоплазмата може да се използва при синтеза на прости и сложни липиди или да се доставя с участието на карнитин в митохондриите за синтез на мастни киселини с по-дълга въглеродна верига.

Митохондриите и гладкият ендоплазмен ретикулум съдържат система от ензими за удължаване на мастни киселини за синтеза на киселини с 18 или повече въглеродни атома чрез удължаване на въглеродната верига на мастните киселини от 12 на 6 въглеродни атома. Ако се използва пропионил-S-KoA вместо ацетил-S-KoA, синтезът води до мастна киселина с нечетен брой въглеродни атоми.

Общият синтез на палмитинова киселина може да бъде представен със следното уравнение:

Ацетил-S-CoA в цитоплазмата при този синтез служи като източник на въглеродни атоми на молекулата на палмитинова киселина. ATP е необходим за активирането на ацетил-S-KoA, докато NADPH + H + е задължителен редуциращ агент. NADPH + + H + в черния дроб се образува в реакции на пентозофосфатния път. Само в присъствието на тези основни компоненти се осъществява синтеза на мастни киселини в клетката. Следователно, биосинтезата на мастни киселини изисква глюкоза, която снабдява процеса с ацетилови радикали, CO 2 и H 2 под формата на NADPH 2 .

Всички ензими на биосинтезата на мастни киселини, включително HS-ACP, се намират в клетъчната цитоплазма под формата на мултиензимен комплекс, наречен синтетаза на мастни киселини.

Синтезът на олеинова (ненаситена) киселина с една двойна връзка възниква поради реакцията на наситена стеаринова киселина с NADPH + H + в присъствието на кислород:

В хепатоцитите и в млечната жлеза на лактиращи животни, NADPH 2, необходим за синтеза на мастни киселини, се осигурява чрез пентозофосфатния път. Ако при повечето еукариоти синтезът на мастни киселини се извършва изключително в цитоплазмата, тогава синтезът на мастни киселини във фотосинтетичните растителни клетки се извършва в стромата на хлоропластите.

Полиненаситените мастни киселини - линолова (C 17 H 31 COOH), линоленова (C 17 H 29 COOH), имащи двойни връзки близо до метиловия край на въглеродната верига, не се синтезират в тялото на бозайниците поради липсата на необходимите ензими (десатурази). ), които осигуряват образуването на ненаситени връзки в молекулата. Въпреки това, арахидоновата киселина (C 19 H 31 COOH) може да бъде синтезирана от линолова киселина. От своя страна арахидоновата киселина е прекурсор в синтеза на простагландини. Имайте предвид, че растенията са способни да синтезират двойни връзки в позиции 12 и 15 на въглеродната верига с участието на необходимите ензими в синтеза на линолова и линоленова киселини.

Основната роля на всички полиненаситени мастни киселини вероятно е да осигурят течни свойства в биологичните мембрани. Това се потвърждава от факта, че нисшите организми имат способността да променят състава на фосфолипидните мастни киселини поради тяхната течливост, например при различни температури на околната среда. Това се постига чрез увеличаване на дела на мастни киселини с двойни връзки или увеличаване на степента на ненаситеност на мастните киселини.

Метиленовият въглерод на всяка двойна връзка в структурата на полиненаситена мастна киселина е много чувствителен към отстраняването на водорода и фиксирането на кислорода за образуване на свободни радикали. Така образуваните хидропероксидни молекули образуват диалдехиди, главно под формата на малонов диалдехид. Последният е в състояние да причини кръстосани връзки, водещи до цитотоксичност, мутагенност, разрушаване на мембраната и ензимна модификация. Полимеризацията на малоналдехида образува неразтворимия пигмент липофусцин, който се натрупва с възрастта в някои тъкани.

Интересът към полиненаситените мастни киселини на биохимично ниво произтича от изследвания, които предполагат, че диети с високи нива на полиненаситени мастни киселини спрямо нивата на наситени мастни киселини помагат за понижаване на нивата на холестерола в тялото.

При животно на гладно, когато впоследствие е хранено с диета с високо съдържание на въглехидрати и ниско съдържание на мазнини, активността на ацетил-КоА карбоксилазата е значително повишена чрез ковалентна модификация и синтезът на мастни киселини се случва в рамките на няколко дни. Това е адаптивен контрол на регулацията на метаболизма на мазнините. Синтезът и окислението на мастни киселини в организма са взаимозависими процеси. Когато животното гладува, нивото на свободните мастни киселини в кръвта се повишава поради повишената активност на липазата на мастните клетки под въздействието на хормони като адреналин и глюкагон. Биосинтезата на мастни киселини, превръщайки NADPH + H + молекулите в NADP~, причинява разграждането на глюкозата по пътя на пентозофосфата. По този начин глюкозата е незаменима в биосинтезата на мастни киселини, доставяйки не само ацетилови радикали, но и коензими под формата на NADPH + H +.

Свободните мастни киселини се свързват със серумния албумин, който е основният транспортьор на неестерифицираните мастни киселини. В комбинация с албумина мастните киселини представляват активен транспортен източник на енергия за различни тъкани за определен период от време. Въпреки това, нервната тъкан, която получава почти цялата си енергия от глюкозата, не е в състояние да използва мастни киселини, свързани с албумин за енергия.

Концентрацията на свободните мастни киселини в кръвта е относително постоянна (0,6 mM). Техният полуживот е само две минути. Черният дроб интензивно включва мастни киселини в синтеза на триглицеридите, свързвайки ги в липопротеини с ниска плътност (LDL), които навлизат в кръвообращението. LDL пренася холестерола от кръвната плазма до различни тъкани и стените на кръвоносните съдове.

Синтезът на мастни киселини се извършва в цитоплазмата на клетката. Митохондриите включват основно удължаване на съществуващи вериги на мастни киселини. Установено е, че палмитинова киселина (16 въглеродни атома) се синтезира в цитоплазмата на чернодробните клетки, а в митохондриите на тези клетки от вече синтезирана в цитоплазмата на клетката палмитинова киселина или от мастни киселини с екзогенен произход, т.е. идващи от червата, се образуват мастни киселини, съдържащи 18, 20 и 22 въглеродни атома.

Първата реакция в биосинтезата на мастни киселини е карбоксилирането на ацетил-КоА, което изисква бикарбонатни, АТФ и манганови йони. Тази реакция се катализира от ензима ацетил-КоА карбоксилаза. Ензимът съдържа биотин като простетична група. Авидин, инхибитор на биотин, инхибира тази реакция, както и синтеза на мастни киселини като цяло.

Установено е, че ацетил-КоА карбоксилазата се състои от различен брой идентични субединици, всяка от които съдържа биотин, биотин карбоксилаза, карбоксибиотин трансферен протеин, транскарбоксилаза, както и регулаторен алостеричен център, т.е. е мултиензимен комплекс.

Реакцията протича в два етапа: I - карбоксилиране на биотин с участието на АТФ и II - прехвърляне на карбоксилната група към ацетил-CoA, което води до образуването на малонил-CoA:

Мултиензимен комплекс, наречен синтетаза на мастни киселини (FAS), се състои от 6 ензима, свързани с така наречения ацил трансферен протеин (ACP). Този протеин играе ролята на CoA в синтетазната система.Ето последователността от реакции, които се случват по време на синтеза на мастни киселини:

Образуването на бутирил-ACP завършва само първия от 7 цикъла, във всеки от които началото е добавянето на молекула малонил-ACP към карбоксилния край на растящата верига на мастна киселина. В този случай дисталната карбоксилна група на малонил-ACP се отцепва под формата на CO2. Например бутирил-ACP, образуван в първия цикъл, взаимодейства с малонил-ACP:

Синтезът на мастни киселини завършва чрез разцепването на HS-ACP от ацил-ACP под въздействието на ензима деацилаза. Например:

Общото уравнение за синтеза на палмитинова киселина може да бъде написано, както следва:

Образуване на ненаситени мастни киселини. Удължаване на мастни киселини.

палмитолеинова и олеинова - синтезирани от палмитинова и стеаринова киселини.

Заедно с десатурацията на мастни киселини (образуване на двойни връзки), тяхното удължаване (удължаване) също се случва в микрозомите, като и двата процеса могат да се комбинират и повтарят. Удължаването на веригата на мастната киселина се осъществява чрез последователно добавяне на двувъглеродни фрагменти към съответния ацил-КоА с участието на малонил-КоА и NADPH. Ензимната система, която катализира удължаването на мастни киселини, се нарича елонгаза. Диаграмата показва пътищата за превръщане на палмитинова киселина в реакции на десатурация и елонгация.

Регулиране на синтеза на FA:

асоцииране/дисоциация на комплекси от субединици на ензима Ac-CoA карбоксилаза. Активатор – цитрат; инхибитор – палмитоил-КоА.

фосфорилиране/de=//=. Фосфорилиран f. неактивни (глюкагон и адреналин). Инсулинът предизвиква дефосфорилиране – става активен.

индуциране на ензимен синтез. Прекомерна консумация на вода - ускоряване на превръщането на катаболните продукти в мазнини; гладуването или диетата, богата на мазнини, води до намаляване на синтеза на ензими и мазнини.

Биосинтезата на мастни киселини се осъществява най-активно в цитозола на клетките на черния дроб, червата и мастната тъкан в държавата мирили след хранене.

Условно могат да се разграничат 4 етапа на биосинтеза:

1. Образуване на ацетил-SCoA от глюкоза, други монозахариди или кетогенни аминокиселини.

2. Трансфер на ацетил-SCoA от митохондриите към цитозола:

• може да бъде в комбинация с карнитин, точно както висшите мастни киселини се транспортират в митохондриите, но тук транспортът върви в различна посока,
• обикновено са включени лимонена киселина, образуван при първата TCA реакция.

Цитратът, идващ от митохондриите, се разгражда в цитозола АТФ цитрат лиазадо оксалоацетат и ацетил-SCoA.

Образуване на ацетил-SCoA от лимонена киселина

Оксалоацетатът се редуцира допълнително до малат и последният или преминава в митохондриите (совалка малат-аспартат), или се декарбоксилира в пируват от ябълчен ензим ("ябълчен" ензим).

3. Образуване на малонил-SCoA от ацетил-SCoA.

Карбоксилирането на ацетил-SCoA се катализира ацетил-SCoA карбоксилаза, мултиензимен комплекс от три ензима.

Образуване на малонил-SCoA от ацетил-SCoA

4. Синтез на палмитинова киселина.

Внедрено мултиензимкомплекс " синтаза на мастни киселини“ (синоним палмитат синтаза), който включва 6 ензима и ацил трансферен протеин (АРР).

Ацил трансферен протеинвключва производно на пантотенова киселина – 6-фосфопантетеин(FP), който има HS група, като HS-CoA. Един от ензимните комплекси, 3-кетоацил синтаза, също има HS група в цистеина. Взаимодействието на тези групи определя началото и продължаването на биосинтезата на мастни киселини, а именно на палмитинова киселина. Реакциите на синтез изискват NADPH.

Активни групи на синтазата на мастни киселини

В първите две реакции малонил-SCoA се добавя последователно към фосфопантетеина на ацил-трансферния протеин и ацетил-SCoA към цистеина на 3-кетоацил синтазата.

3-кетоацил синтазакатализира третата реакция - прехвърлянето на ацетилна група към С2 малонил с елиминиране на карбоксилната група.

На следващо място, кето групата в реакциите на редукция ( 3-кетоацил редуктаза), дехидратация (дехидратаза) и отново възстановяване (еноил редуктаза) се превръща в метилен, за да образува наситен ацил, свързани с фосфопантетеин.

Ацилтрансферазапрехвърля получения ацил към цистеин 3-кетоацил синтаза, malonyl-SCoA се добавя към фосфопантетеин и цикълът се повтаря 7 пъти, докато се образува остатък от палмитинова киселина. След това палмитиновата киселина се отцепва от шестия ензим на комплекса, тиоестераза.

Реакции на синтез на мастни киселини

Удължаване на веригата на мастната киселина

Синтезираната палмитинова киселина, ако е необходимо, навлиза в ендоплазмения ретикулум. Тук с участие малонил-S-CoAИ NADPHверигата се удължава до C 18 или C 20.

Ненаситените мастни киселини (олеинова, линолова, линоленова) също могат да бъдат удължени, за да образуват производни на ейкозанова киселина (C 20). Но двойната връзка се въвежда от животински клетки не повече от 9 въглеродни атома, следователно, ω3- и ω6-полиненаситените мастни киселини се синтезират само от съответните прекурсори.

Например, арахидоновата киселина може да се образува в клетка само в присъствието на линоленова или линолова киселина. В този случай линоловата киселина (18:2) се дехидрогенира до γ-линоленова киселина (18:3) и се разширява до ейкозотриенова киселина (20:3), последната след това се дехидрогенира отново до арахидонова киселина (20:4). Така се образуват мастните киселини от серията ω6

За образуването на ω3-серия мастни киселини, например тимнодонова киселина (20:5), е необходимо наличието на α-линоленова киселина (18:3), която е дехидрогенирана (18:4), удължена (20:4) ) и се дехидрогенира отново (20:5).

Преди това се приемаше, че процесите на разграждане са обръщане на процесите на синтез (например гликогенолиза и гликогенеза), а синтезът на мастни киселини се считаше за процес, обратен на тяхното окисляване.

Сега е установено, че митохондриалната система за биосинтеза на мастни киселини, която включва леко модифицирана последователност на реакцията на β-окисление, извършва само удължаването на средноверижни мастни киселини, които вече съществуват в тялото, докато пълната биосинтеза на палмитиновата киселина от активно преминава извън митохондриите по съвсем различен път. В ендоплазмения ретикулум има активна система, която осигурява удължаването на веригите на мастните киселини.

Екстрамитохондриална система за de novo биосинтеза на мастни киселини (липогенеза)

Тази система се намира в разтворимата (цитозолна) фракция на клетките в много органи, по-специално черния дроб, бъбреците, мозъка, белите дробове, гърдата, а също и в мастната тъкан. Биосинтезата на мастни киселини се осъществява с участието на NADPH, ATP, като източник); Субстратът е крайният продукт - палмитинова киселина. Изискванията за кофактори в процесите на биосинтеза и β-окисление варират значително.

Образуване на малонил-КоА

Първата реакция в биосинтезата на мастни киселини, катализирана от ацетил арбоксилаза и осъществявана с помощта на енергията на АТФ, е карбоксилирането, като източникът е бикарбонат. Ензимът изисква витамин биотин, за да функционира (фиг. 23.5). Този ензим се състои от променлив брой идентични субединици, всяка от които съдържа биотин, биотин карбоксилаза, карбоксибиотин-трансферен протеин, транс-карбоксилаза и алостеричен регулаторен център, т.е. това е мултиензимен комплекс. Реакцията протича на два етапа: (1) карбоксилиране на биотин с участието на АТФ (фиг. 20.4) и (2) прехвърляне на карбоксилната група към ацетил-КоА, което води до образуването на активиран от цитрат и инхибиран от дългия -верижно активирана форма на ензима, лесно полимеризира за образуване на нишки, състоящи се от 10-20 протомера.

Синтазен комплекс, който катализира образуването на мастни киселини

Има два вида синтазни комплекси, които катализират биосинтезата на мастни киселини; и двете се намират в разтворимата част на клетката. В бактериите, растенията и нисшите форми на животните, като еуглената, всички отделни ензими на синтазната система са под формата на автономни полипептиди; ацилни радикали са свързани с един от тях, т.нар

Ориз. 23.5. Биосинтеза на малонил-КоА. Фацетил-КоА карбоксилаза.

ацил транспортен протеин (АТР). При дрожди, бозайници и птици синтазната система е мултиензимен комплекс, който не може да бъде разделен на компоненти, без да се намесва в неговата активност, и ACP е част от този комплекс. Както бактериалният ACP, така и мултиензимният комплекс ACP съдържат витамина пантотенова киселина под формата на 4-фосфопантетеин (виж Фиг. 17.6). В синтазната система ACP играе ролята на CoA. Синтазният комплекс, който катализира образуването на мастни киселини, е димер (фиг. 23.6). При животните мономерите са идентични и се образуват от един полипептид

Ориз. 23.6. Мултиензимен комплекс, който катализира синтеза на мастни киселини. Комплексът е димер, състоящ се от два идентични полипептидни мономера 1 и 2. Всеки мономер включва 6 отделни ензима и ацил трансферен протеин (АТР). Cys-SH-тиолова група на цистеин. Сулфхидрилната група на 4-фосфопантетеин на един мономер е разположена в непосредствена близост до същата група на цистиновия остатък на кетоацил синтетазата, която е част от другия мономер; това показва подреждане на мономерите от глава до опашка. Последователността на подреждане на ензимите в мономерите не е напълно изяснена и тук е дадена според Цукамото. Всеки от мономерите включва всички ензими, които катализират биосинтезата на мастни киселини; той обаче не е функционална единица (последната включва фрагменти от двата мономера, като половината от единия мономер взаимодейства с „допълнителната“ половина на другия). Синтазният комплекс синтезира едновременно две молекули мастни киселини.

(виж сканиране)

Ориз. 23.7. Биосинтеза на дълговерижни мастни киселини. Показано е как добавянето на един малонилов остатък води до удължаване на ацилната верига с 2 въглеродни атома. Cys - цистеинов остатък; Php - 4-фосфопантетеин. Структурата на синтазата на мастни киселини е показана на фиг. 23.6. - отделни мономери на синтазата на мастни киселини. На един димер едновременно се синтезират 2 ацилови вериги и се използват 2 двойки - - групи; във всяка двойка една от групите принадлежи на Php, а другата на Cys.

верига, която включва 6 ензима, които катализират биосинтезата на мастни киселини и ACP с реактивна -група, принадлежаща към -фосфопантетеин. В непосредствена близост до тази група има друга сулфхидрилна група, принадлежаща към цистеинов остатък, който е част от α-кетоацил синтаза (кондензиращ ензим), който е част от друг мономер (фиг. 23.6). Тъй като участието на двете сулфхидрилни групи е необходимо за възникване на синтазна активност, синтазният комплекс е активен само под формата на димер.

На първия етап от процеса, иницииращата молекула, с участието на трансацилаза, взаимодейства с - групата на цистеин под действието на същия ензим (трансацилаза) взаимодейства със съседната - група, принадлежаща към - фосфопантетеин, локализирана в ACP на друг мономер. Тази реакция произвежда ацетил (ацил) малонил ензим. 3-Кетоацилният ензим катализира взаимодействието на ацетиловата група на ензима с метиленовата група на малонила и произтичащото от това освобождаване на -кетоацилов ензим (ацетоацетилов ензим); в този случай се освобождава сулфхидрилната група на цистеина, заета преди това от ацетилната група. Декарбоксилирането позволява реакцията да протече докрай и е движещата сила на биосинтезата. 3-кетоацилната група се редуцира, след това се дехидратира и редуцира отново, което води до образуването на съответния наситен ацил-8 ензим. Тези реакции са подобни на съответните реакции на Р-окисление; разликата се състои по-специално във факта, че по време на биосинтезата се образува D(-)-изомерът на 3-хидрокси киселината, а не в допълнение, NADPH, а не NADH, е донорът на водород в реакциите на редукция. След това новата молекула взаимодейства с - групата на фосфопантетеина и наситеният ацилов остатък се премества към свободната - група на цистеина. Реакционният цикъл се повтаря още 6 пъти, като всеки нов малонатен остатък се включва във въглеродната верига, докато се образува наситен 16-въглероден ацилов радикал (палмитоил). Последният се освобождава от мултиензимния комплекс под действието на шестия ензим, включен в комплекса, тиоестераза (деацилаза). Свободната палмитинова киселина трябва да се преобразува в активната си форма, преди да влезе в друг метаболитен път.След това активираният палмитат обикновено претърпява естерификация, за да образува ацилглицероли (Фигура 23.8).

Млечната жлеза съдържа специална тиоестераза, която е специфична за ацилни остатъци или -мастни киселини, които изграждат млечните липиди. В млечната жлеза на преживните животни този ензим е част от синтазния комплекс, който катализира образуването на мастни киселини.

Очевидно в един димерен синтазен комплекс има 2 активни центъра, които функционират независимо един от друг, което води до едновременното образуване на 2 молекули палмитинова киселина.

Комбинирането на всички ензими от разглеждания метаболитен път в един мултиензимен комплекс осигурява неговата висока ефективност и елиминира конкуренцията от други процеси, което води до ефекта на компартментиране на този път в клетката без участието на допълнителни бариери за пропускливост.

Обобщената реакция за биосинтеза на палмитинова киселина от ацетил-КоА и малонил-КоА е дадена по-долу:

От молекулата, действаща като семе, се образуват 15-ия и 16-ия въглероден атом на палмитинова киселина. Добавянето на всички следващи двувъглеродни фрагменти се дължи на B в черния дроб

Ориз. 23.8. Съдбата на палмитата.

и в млечната жлеза на бозайниците бутирил-КоА може да служи като праймер. Ако пропионил-CoA действа като семе, тогава се синтезират дълговерижни мастни киселини с нечетен брой въглеродни атоми. Такива мастни киселини са характерни предимно за преживните животни, при които пропионовата киселина се образува в търбуха под въздействието на микроорганизми.

Източници на редуциращи еквиваленти и ацетил-КоА. В реакцията на редукция както на 3-кетоацил, така и на 2,3-ненаситени ацилни производни, NADPH се използва като коензим. Водородът, необходим за редуктивната биосинтеза на мастни киселини, се образува по време на окислителните реакции на пентозофосфатния път. Важно е да се отбележи, че тъканите, в които пентозата функционират активно

(виж сканиране)

Ориз. 23.9. Източници на ацетил-CoA и NADPH за липогенеза. PPP - пентозофосфатен път: Т трикарбоксилат-трансферна система; K a-кетоглутарат транспортна система

фосфатен път, са в състояние ефективно да извършват липогенеза (например черен дроб, мастна тъкан и млечна жлеза по време на кърмене). Освен това и двата метаболитни пътя протичат в клетката извън митохондриите, така че прехвърлянето на NADPH/NADP от единия метаболитен път към другия не се възпрепятства от мембрани или други бариери. Други източници на NADPH са превръщането на малат в пируват, катализирано от ябълчния ензим (-малат дехидрогеназа) (фиг. 23.9), както и екстрамитохондриалната реакция, катализирана от ноцитрат дехидрогеназа (вероятно от второстепенно значение).

Ацетил-КоА, градивен елемент за синтеза на мастни киселини, се образува в митохондриите от въглехидрати в резултат на окисление на пируват. Въпреки това, ацетил-КоА не може да проникне свободно в екстрамитохондриалното отделение, основното място на биосинтеза на мастни киселини. Дейностите на екстрамитохондриалната АТФ цитрат лиаза и ябълчен ензим се увеличават с добро хранене успоредно с активностите на ензимите, участващи в биосинтезата на мастни киселини. Понастоящем се смята, че пътят на използване на пируват в процеса на липогенеза преминава през етапа на образуване на цитрат. Този метаболитен път включва гликолиза, последвана от окислително декарбоксилиране на пируват до ацетил-КоА в митохондриите и последваща реакция на кондензация с оксалоацетат за образуване на цитрат, който е компонент на цикъла на лимонената киселина. След това цитратът се придвижва към екстрамитохондриалното отделение, където АТФ-цитрат лиазата, в присъствието на CoA и ATP, катализира разцепването му в ацетил-CoA и оксалоацетат. Ацетил-КоА се превръща в малонил-КоА (фиг. 23.5) и се включва в биосинтезата на палмитинова киселина (фиг. 23.9). Оксалоацетатът може да се превърне в малат чрез действието на NADH-зависимата малат дехидрогеназа, след което в резултат на реакция, катализирана от ябълчния ензим, се образува NADPH, който доставя водород към пътя на липогенезата. Този метаболитен процес осигурява прехвърлянето на редуциращи еквиваленти от екстрамитохондриалния NADH към NADP. Алтернативно, малатът може да бъде транспортиран в митохондриите, където се превръща в оксалоацетат. Трябва да се подчертае, че за функционирането на цитратната (трикарбоксилатна) транспортна система на митохондриите е необходим малат, който се обменя с цитрат (виж фиг. 13.16).

При преживните животни съдържанието на АТФ-цитрат лиаза и "ябълчен" ензим в тъканите, които извършват липогенеза, е незначително. Това очевидно се дължи на факта, че при тези животни основният източник на ацетил-КоА е ацетатът, образуван в търбуха. Тъй като ацетатът се активира до ацетил-КоА екстрамитохондриално, не е необходимо да навлиза в митохондриите и да се превръща в цитрат, преди да навлезе в биосинтетичния път на дълговерижни мастни киселини. При преживните, поради ниската активност на "ябълчния" ензим, образуването на NADPH, катализирано от

Ориз. 23.10. Система за удължаване на веригата на микрозомални мастни киселини (елонгазна система).

екстрамитохондриална изоцитрат дехидрогеназа.

Система за удължаване на веригата на микрозомални мастни киселини (елонгаза)

Микрозомите изглежда са основното място, където се случва удължаване на дълговерижни мастни киселини. Ацил-КоА производните на мастните киселини се превръщат в съединения, съдържащи още 2 въглеродни атома; Malonyl-CoA е донор на ацетилова група, а NADPH е редуциращ агент. Междинните продукти в този път са CoA тиоестери. Наситените (C10 и по-високи) и ненаситените мастни киселини могат да служат като семенни молекули. По време на гладуване процесът на удължаване на веригите на мастните киселини се инхибира. С образуването на миелиновите обвивки на нервните клетки в мозъка, процесът на удължаване на стеарил-CoA рязко се увеличава, което води до образуването на -мастни киселини, които са част от сфинголипидите (фиг. 23.10).

ЛИТЕРАТУРА

Бойер П. Д. (ред.). Ензимите, 3-то издание. Том. 16 от Lipid Enzymology, Academic Press, 1983. -

Debeer L. J., Mannaerts G. P. Митохондриалните и пероксизомалните пътища на окисление на мастни киселини в черния дроб на плъхове, Diabete Metab. (Париж), 1983, 9, 134.

Goodridge A.G. Синтез на мастни киселини в еукариоти, страница 143. В: Биохимия на липидите и мембраните, Vance D.E., Vance J.E. (eds.), Benjamin/Cummings, 1985.

Gurr M.I., Джеймс A.I. Липидна биохимия: Въведение, 3-то издание, Wiley, 1980 г.

Pande S. V., Parvin R. Page 143. В: Биосинтез, метаболизъм и функции на карнитин, Frenkel R. A., McGarry J. D. (eds.), Academic Press, 1980.

Schulz H. Окисляване на мастни киселини, страница 116. В: Биохимия на липидите и мембраните, Vance D.E., Vance J.E. (eds.), Benjamin/Cummings, 1985.

Singh N.. Wak.il S.J., Stoops J.K. По въпроса за реактивността на полу- или пълното място на животинската синтетаза на мастни киселини, J. Biol. Chem., 1984, 259, 3605.

Tsukamoto Y. и др. Архитектурата на комплекса синтетаза на животински мастни киселини, J. Biol. Chem., 1983, 258, 15312.

Различни автори. Разстройствата се характеризират с данни за абнормален липиден метаболизъм. В: Метаболитната основа на наследствените заболявания, 5-то издание, Stanbury J. B. et al. (ред.), McGraw-Hill, 1983.

Синтезът на мастни киселини се извършва в цитоплазмата на клетката. Митохондриите включват основно удължаване на съществуващи вериги на мастни киселини. Установено е, че палмитинова киселина (16 въглеродни атома) се синтезира в цитоплазмата на чернодробните клетки, а в митохондриите на тези клетки от вече синтезирана в цитоплазмата на клетката палмитинова киселина или от мастни киселини с екзогенен произход, т.е. идващи от червата, се образуват мастни киселини, съдържащи 18, 20 и 22 въглеродни атома. Първата реакция в биосинтезата на мастни киселини е карбоксилирането на ацетил-КоА, което изисква бикарбонатни, АТФ и манганови йони. Тази реакция се катализира от ензима ацетил-КоА карбоксилаза. Ензимът съдържа биотин като простетична група. Реакцията протича в два етапа: I - карбоксилиране на биотин с участието на АТФ и II - прехвърляне на карбоксилната група към ацетил-КоА, което води до образуването на малонил-КоА. Malonyl-CoA е първият специфичен продукт от биосинтезата на мастни киселини. В присъствието на подходяща ензимна система, малонил-КоА се превръща бързо в мастни киселини. Последователността на реакциите, протичащи по време на синтеза на мастни киселини:

След това цикълът на реакциите се повтаря. В сравнение с β-окислението, биосинтезата на мастни киселини има редица характерни особености: синтезът на мастни киселини се извършва главно в цитозола на клетката, а окислението в митохондриите; участие в процеса на биосинтеза на малонил-CoA мастни киселини, който се образува чрез свързване на CO2 (в присъствието на биотин ензим и АТФ) с ацетил-CoA; ацил-трансферен протеин (HS-ACP) участва във всички етапи на синтеза на мастни киселини; по време на биосинтезата се образува D(–)-изомерът на 3-хидрокси киселината, а не L(+)-изомерът, както е при β-окислението на мастни киселини; необходим за синтеза на мастни киселини коензим NADPH.

50. Холестерол - холестеролът е органично съединение, естествен мастен (липофилен) алкохол, съдържащ се в клетъчните мембрани на всички животински организми с изключение на безядрените (прокариотите). Неразтворим във вода, разтворим в мазнини и органични разтворители. Биологична роля. Холестеролът в състава на клетъчната плазмена мембрана играе ролята на двуслоен модификатор, придавайки му известна твърдост чрез увеличаване на плътността на „опаковането“ на фосфолипидните молекули. По този начин холестеролът е стабилизатор на течливостта на плазмената мембрана. Холестеролът отваря веригата на биосинтеза на стероидни полови хормони и кортикостероиди, служи като основа за образуването на жлъчни киселини и витамин D, участва в регулирането на клетъчната пропускливост и защитава червените кръвни клетки от действието на хемолитични отрови. Обмен на холестерол. Свободният холестерол подлежи на окисление в черния дроб и органите, които синтезират стероидни хормони (надбъбречни жлези, тестиси, яйчници, плацента). Това е единственият процес на необратимо отстраняване на холестерола от мембраните и липопротеиновите комплекси. Всеки ден 2-4% от холестерола се изразходват за синтеза на стероидни хормони. В хепатоцитите 60-80% от холестерола се окислява до жлъчни киселини, които като част от жлъчката се освобождават в лумена на тънките черва и участват в храносмилането (емулгиране на мазнини). Заедно с жлъчните киселини в тънките черва се освобождава малко количество свободен холестерол, който се отстранява частично с изпражненията, а останалата част се разтваря и заедно с жлъчните киселини и фосфолипидите се абсорбира от стените на тънките черва. Жлъчните киселини осигуряват разграждането на мазнините на техните съставни части (емулгиране на мазнини). След изпълнение на тази функция 70-80% от останалите жлъчни киселини се абсорбират в крайната част на тънките черва (илеума) и навлизат в системата на порталната вена в черния дроб. Тук си струва да се отбележи, че жлъчните киселини имат и друга функция: те са най-важният стимулант за поддържане на нормалното функциониране (мотилитета) на червата. В черния дроб започват да се синтезират непълно образувани (зараждащи се) липопротеини с висока плътност. И накрая, HDL се образува в кръвта от специални протеини (апопротеини) на хиломикрони, VLDL и холестерол, идващи от тъканите, включително от артериалната стена. По-просто цикълът на холестерола може да се обясни по следния начин: холестеролът в липопротеините пренася мазнините от черния дроб до различни части на тялото, като използва кръвоносните съдове като транспортна система. След като мазнините бъдат доставени, холестеролът се връща в черния дроб и повтаря работата си отново. Първични жлъчни киселини. (холен и хенодезоксихолен) се синтезират в чернодробните хепатоцити от холестерола. Вторични: дезоксихолева киселина (първоначално се синтезира в дебелото черво). Жлъчните киселини се образуват в и извън митохондриите на хепатоцитите от холестерола с участието на АТФ. Хидроксилирането по време на образуването на киселини се извършва в ендоплазмения ретикулум на хепатоцита. Първичният синтез на жлъчни киселини се инхибира (инхибира) от присъстващите в кръвта жлъчни киселини. Въпреки това, ако абсорбцията на жлъчни киселини в кръвта е недостатъчна, например поради тежко чревно увреждане, тогава черният дроб, способен да произвежда не повече от 5 g жлъчни киселини на ден, няма да може да попълни количеството на жлъчни киселини, необходими на тялото. Жлъчните киселини са основните участници в ентерохепаталната циркулация при човека. Вторичните жлъчни киселини (дезоксихолева, литохолева, урсодезоксихолева, алохолева и други) се образуват от първичните жлъчни киселини в дебелото черво под въздействието на чревната микрофлора. Броят им е малък. Дезоксихолевата киселина се абсорбира в кръвта и се секретира от черния дроб като част от жлъчката. Литохолевата киселина се абсорбира много по-слабо от дезоксихолевата киселина.

• 
  В сравнение с β-окислението биосинтеза мазни киселиниима редица характерни особености: синтез мазни киселиниглавно се среща в цитозола на клетката и окисляването...


• 
  Биосинтезатриглицериди (триацилглицероли). Биосинтеза мазни киселиниМазнините могат да се синтезират както от продукти на разграждане на мазнини, така и от въглехидрати.


• 
  БИОСИНТЕЗАТРИГЛИЦЕРИДИ. Синтезът на триглицеридите се осъществява от глицерол и мазни киселини(главно стеаринова, па.


• 
  Биосинтеза мазни киселини. Синтез мазни киселини


• 
  Биосинтеза мазни киселини. Синтез мазни киселинисе среща в цитоплазмата на клетката. Повечето от udli се срещат в митохондриите.