Основните етапи на създаване на нови лекарства. Източници и пътища за получаване на лекарствени вещества. Видове и видове клинични изпитвания: дизайн, дизайн и структура

Разработването на нови лекарства се извършва съвместно от много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните агенции - Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на Нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика - качество).

индустриална практика) и GCP (добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества

• Емпиричен път: скрининг, случайни находки;
• Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
• Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката „химическа структура - фармакологично действие“.

Емпиричният начин (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят с помощта на набор от биологични тестове (на молекулярни, клетъчни, нива на органи и върху цялото животно) наличието или липсата им на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност - чрез способността да се понижават нивата на кръвната захар при опитни животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този метод за избор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от английски, screen - отсявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфонамидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства - сулфонамиди.
Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества. Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така се синтезират адреналин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.
Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества, които имат по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.
Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства - флуорохинолони с разширен спектър на антимикробно действие.
Целевият синтез на лекарствени вещества включва създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в този клас химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример е създаването на блокери на Н2-хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не елиминират този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подвидове хистами - нови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Предполага се, че модификацията на хистаминовата молекула може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашните хистаминови рецептори. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на 20 век се появи противоязвеният препарат циметидин, първият блокер на H2-хистаминови рецептори.
Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали
По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органопрепарати и минерални вещества.
Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите, с помощта на биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство)
Биотехнологията се занимава с изолирането на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите.
Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъканни култури.
Полусинтетичните антибиотици се получават чрез биотехнологични методи. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб с помощта на генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за производство на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони.
След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на серия от предклинични изследвания.
Предклинични изпитвания
В допълнение към изследването на специфичната активност, по време на предклиничните изпитвания при експерименти с животни, полученото вещество се изследва за остра и хронична токсичност; проучва се и ефектът му върху репродуктивната функция; веществото се тества за ембриотоксичност и тератогенност; кайзеногенност; мутагенност. Тези изследвания се провеждат върху животни в съответствие с GLP стандартите. По време на тези изследвания се определят средната ефективна доза (ED50 - дозата, която предизвиква ефект при 50% от животните) и средната летална доза (BD50 - дозата, която причинява смъртта на 50% от животните).
Клинични изпитвания
Клиничните изпитвания се планират и провеждат от клинични фармаколози, клиницисти и статистици. Тези тестове се извършват въз основа на GCP системата от международни разпоредби. На руски
Въз основа на правилата на GCP, Федерацията разработи и приложи индустриалния стандарт „Правила за провеждане на висококачествени клинични изпитвания“.
Правилата на GCP са набор от разпоредби, в съответствие с които се планират и провеждат клинични изпитвания и техните резултати се анализират и обобщават. При спазване на тези правила получените резултати отразяват реалността, а пациентите не са изложени на необосновани рискове, правата им и поверителността на личната информация се спазват. С други думи, GCP обяснява как да получите надеждни научни доказателства, като същевременно защитите благосъстоянието на участниците в медицински изследвания.
Клиничните изпитвания се провеждат в 4 фази.

1. фазата на клиничното изпитване се провежда с участието на малък брой доброволци (от 4 до 24 души). Всяко изследване се провежда в един център и продължава от няколко дни до няколко седмици.

Обикновено проучванията фаза I включват фармакодинамични и фармакокинетични изследвания. Фаза I опити изследват:

• фармакодинамика и фармакокинетика на единична доза и многократни дози при различни начини на приложение;
• бионаличност;
• метаболизъм на активното вещество;
• влиянието на възрастта, пола, храната, чернодробната и бъбречната функция върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на активното вещество;
• взаимодействие на активното вещество с други лекарства.

По време на фаза I се получават предварителни данни за безопасността на лекарството и
дава първото описание на неговата фармакокинетика и фармакодинамика при хора.

1. Фазата на клиничното изпитване има за цел да оцени ефективността на активното вещество (лекарствено вещество) при пациенти с профилно заболяване, както и да идентифицира отрицателните странични ефекти, свързани с употребата на лекарството. Изследванията във фаза II се провеждат при много строг контрол и наблюдение върху пациенти в група от 100-200 души.
2. фазата на клиничното изпитване е многоцентрово разширено проучване. Те се провеждат след получаване на предварителни резултати, показващи ефективността на лекарственото вещество, като основната им задача е да получат допълнителна информация за ефективността и безопасността на различните лекарствени форми на лекарството, които са необходими за оценка на общия баланс на ползите и рисковете от употребата му, както и за получаване на допълнителна информация за изготвяне на медицинско етикетиране. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Тези проучвания обикновено включват няколкостотин до няколко хиляди души (средно 1000-3000). Напоследък се появи терминът „мега-проучвания“, в които могат да участват над 10 000 пациенти. По време на III фаза се определят оптималните дози и режими на приложение, изследва се естеството на най-честите нежелани реакции, клинично значимите лекарствени взаимодействия, влиянието на възрастта, съпътстващите състояния и др. Условията за изследване са възможно най-близки до реалните условия на употреба на лекарството. Такива изследвания първоначално се провеждат по отворен метод (лекарят и пациентът знаят кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо). По-нататъшните изследвания се извършват по единично-сляп метод (пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо), двойно-сляп (двойно-сляп) метод, при който нито лекарят, нито

пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо, и тройно-сляп метод, когато нито лекарят, нито пациентът, нито организаторите и статистиците знаят назначената терапия за конкретния пациент. Тази фаза се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
Данните, получени във фаза III на клиничните изпитвания, са основа за създаване на инструкции за употреба на лекарството и важен фактор за вземане на официално решение за регистрацията му и възможността за медицинска употреба.
Изследвания за биоеквивалентност на лекарства
Оценяването на биоеквивалентността на лекарствените продукти е основният вид контрол на качеството на възпроизведени (генерични) лекарства - лекарствени продукти, съдържащи същото лекарствено вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт.
Две лекарства (в една и съща лекарствена форма) са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарственото вещество и еднаква скорост на постигане на максимална концентрация на веществото в кръвта.
Проучванията за биоеквивалентност позволяват да се направят информирани заключения относно качеството на сравняваните лекарства, като се използва сравнително по-малко количество първична информация и за по-кратък период от време, отколкото по време на клиничните изпитвания. В Руската федерация изследванията за биоеквивалентност се регулират от „Методически препоръки за провеждане на висококачествени клинични изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти“.
Регистрация на лекарствен продукт
Данните, получени по време на изследването, се формализират под формата на подходящи документи, които се изпращат на държавни организации, които регистрират лекарството и дават разрешение за медицинската му употреба. В Руската федерация регистрацията на лекарствени продукти се извършва от Министерството на здравеопазването на Руската федерация.
Постмаркетингово тестване
Регистрацията на лекарство не означава, че изследванията на неговите фармакологични свойства са спрени. Има фаза IV клинични изпитвания, които се наричат ​​„постмаркетингови проучвания“, т.е. Фаза IV клинични изпитвания се провеждат след началото на продажбите на лекарства, за да се получи по-подробна информация за безопасността и ефективността на лекарството в различни лекарствени форми и дози, при продължителна употреба при различни групи пациенти, което позволява по-пълна оценка на стратегията за използване на лекарството и идентифициране на дългосрочни резултати от лечението. Проучванията включват голям брой пациенти, което дава възможност да се идентифицират неизвестни досега и рядко срещани нежелани реакции. Фаза IV проучвания също са насочени към оценка на сравнителната ефективност и безопасност на лекарството. Получените данни се събират под формата на доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване и употреба на лекарството.
Ако след регистрация на лекарство се провеждат клинични изпитвания, чиято цел е да се проучат нови, нерегистрирани свойства, показания, методи на употреба или комбинации от лекарствени вещества, тогава такива клинични изпитвания се считат за изпитвания на нов лекарствен продукт, т.е. се считат за проучвания в ранна фаза.

Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е представен на диаграмата.

Последователност на създаване и въвеждане на лекарства. Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация

Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те засягат не само химични (теоретична химия, физикохимия и др.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха значително да влияят върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на веществата с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите направления в дизайна на нови лекарства.

Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо използване на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелния релаксиращ фактор (NO) даде възможност да се обясни механизмът на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.

Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.

Насоки за търсене на нови лекарства

аз Химичен синтез на лекарства

А. Насочен синтез:

1) възпроизвеждане на хранителни вещества;

2) създаване на антиметаболити;

3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;

4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;

5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;

6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).

б. Емпиричен път:

1) случайни находки;

2) скрининг.

II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:

1) животински произход;

2) растителен произход;

3) от минерали.

III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми; биотехнология(клетъчно и генно инженерство)

Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е възпроизводството на хранителните вещества, образувани в живите организми. Синтезирани са например адреналин, норепинефрин, Y-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.

Търсенето на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу

Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокерът хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.

Един от най-честите начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. Основната задача на такива изследвания е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм от своя прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химически групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.

През последните години се появиха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.

Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността

Откриване на нови лекарства на примера на тубокурарин

Ориз. I.8. (I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства). A, b - растения, от които се получава кураре; в - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти; г - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловците.

I. Първоначално индианците изолират от редица растения в Южна Америка отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетната мускулатура.

II. През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.

III. В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.

IV. Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им изхождахме от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+-N+), разположени на определено разстояние един от друг, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици . От друга страна, компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и съответните статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.

Нови насоки за откриване на лекарства

Генното инженерствоотваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.

Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.

Обръща внимание възможността за създаване на нови лекарства въз основа на изучаването на техните химични трансформации в организма. Тези изследвания се развиват в две посоки.

Първото направление е свързано с създаване на пролекарства. Те са или комплекси „носител вещество-активно вещество“ или са биопрекурсори.

При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.

Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. От пептидните хормони бета-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.

Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използването на Y-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, водещи до освобождаване на допамин.

Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговото естерифицирано липофилно пролекарство - бакампицилин - се абсорбира от храносмилателния тракт с 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.

За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на Y-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.

Друг вид пролекарства се наричат ​​биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество - активно вещество“, базиран на временната връзка на двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). На същия принцип е синтезиран pro-2-PAM, който за разлика от 2-PAM прониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестеразата 2-PAM.

В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и съответно бионаличността, пролекарствата могат да се използват за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за елиминиране на нежелани органолептични и физикохимични свойства.

Второ направление, базирано на изследване биотрансформация на вещества, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Например са синтезирани ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни лекарства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (усилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).

В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишленото му използване в производството на каучук.

Един вид емпирично търсене е скринингът. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.

В арсенала на лекарствата, в допълнение към синтетичните лекарства, значително място заемат лекарства и отделни вещества от лекарствени суровини (растителен, животински произход и от минерали. По този начин се получават много широко използвани лекарства не само под формата на на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но също и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди, гликозиди).Така алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпин е изолиран от Rauwolfia serpentine, сърдечните гликозиди дигитоксин, дигоксин са изолирани от дигиталис, а хормоните са изолирани от редица ендокринни жлези.

Препарати от естествен произход

Лекарство	Основна медицинска употреба	Източник на получаване
Пилокарпин	За намаляване на вътреочното налягане при глаукома	растения
Атропин	Спазмолитично, мидриатично
Морфин	Аналгетик
Кодеин	Антитусивно
Дигоксин	Кардиотоничен
Хинин	Антималарийно
Винкристин	Антитуморно средство
Пеницилин	Антибиотик	микроорганизми,
Тетрациклин	Антибиотик
ловастатин	Средство за понижаване на липидите
Циклоспорин А	Имуносупресор
Актиномицин	Антитуморно средство
Доксорубицин	Антитуморно средство
Инсулин	Антидиабетно средство	Животинска тъкан Морски организми
Паратироидин	С паратироидна недостатъчност
Панкреатин	Храносмилателен ензим
Цитарабин	Антилевкемично средство

Биотехнологиите в създаването на нови лекарства

Някои лекарствени вещества са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.

Успешното развитие на този път доведе до създаването на съвременна биотехнология, която постави основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология (клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), които определят прогреса на съвременната биотехнология.

Биотехнологияе мултидисциплина, в развитието на която молекулярната биология играе основна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.

Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.

Голям интерес представляват също моноклонални антитела, който може да се използва при лечението на тумори (например лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно за рак на гърдата, а ритуксимаб за лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антитромбоцитния агент абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се предлага под името Digoxin immune fab (Digibind).

Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.

Проучване на лечебните свойства

При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.

От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при съответните патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.

Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и на тази основа разработването на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.

Клинични изпитвания на нови лекарства

При клинични изпитвания на нови лекарстватрябва да се основава на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (например опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.

Таблица I.3. Принципи на клинично изследване на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)

При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.

В случаите, когато елементът на внушението (внушението) може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използват плацебо - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствен вещество (състои се само от безразлични образуващи вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (ръководител на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебото може да има положителен ефект при значителна част от пациентите.

Надеждността на данните, получени чрез различни методи, трябва да бъде потвърдена статистически.

Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Тестовете не трябва да се провеждат върху деца, бременни жени или пациенти с психични заболявания. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които разглеждат съответните аспекти при тестване на нови лекарства.

Фази на клинични изпитвания на нови лекарства

В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.

1-ва фаза. Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.

2-ра фаза. Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.

3-та фаза. Клинично (рандомизирано контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двойно-сляп контрол“) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.

4-та фаза. Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важните данни са за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и задълбочено наблюдение. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се събират под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за бъдещата съдба на лекарството (използването му в широката медицинска практика).

Смисълът на последователното провеждане на изпитвания от фаза 1 до фаза 4 е постепенното разширяване на обхвата на изследването, което намалява риска от възможни негативни ефекти на лекарството върху пациента и по-внимателно определя показанията и противопоказанията за употребата му.

В някои случаи, за да се получи по-изчерпателна информация за ново лекарство, се прибягват до многоцентрови международни проучвания.

Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната промишленост, обикновено се оценява чрез химични и физико-химични методи, посочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарствата върху биологични обекти (въз основа на най-типичните ефекти). По този начин се оценяват препарати на редица хормони, сърдечни гликозиди и др.. Активността се изразява в условни единици за действие (AU). За сравнение се използва стандарт с постоянна активност. Методите за биологична стандартизация и веществата, за които те са задължителни, са посочени в Държавната фармакопея.

Известно е, че в процеса на създаване на нови лекарства по правило има два основни определящи фактора - обективни и субективни. Всеки от тези фактори е важен по свой начин, но само ако векторите на силата им са еднопосочни, може да се постигне крайната цел на всяко фармацевтично изследване - получаването на ново лекарство.

Субективният фактор се определя преди всичко от желанието на изследователя да се занимава с научен проблем, неговата ерудиция, квалификация и научен опит. Обективната страна на процеса е свързана с идентифицирането на приоритетни и обещаващи изследователски области, които могат да повлияят на нивото на качеството на живот (т.е. индекса QoL), както и търговската привлекателност.

Подробното разглеждане на субективния фактор в крайна сметка се свежда до намирането на отговор на един от най-интригуващите философски въпроси: какво място е отредено на Негово Величество Шанс във факта, че именно този изследовател (или група изследователи) се е оказал на точното време и на точното място, за да се свържете с разработването на това или онова конкретно лекарство? Един от ярките исторически примери за значението на този фактор е историята на откриването на антибиотици и лизозим от А. Флеминг. В тази връзка ръководителят на лабораторията, в която работи Флеминг, пише: „Въпреки цялото ми уважение към бащата на английските антибиотици, трябва да отбележа, че нито един уважаващ себе си лаборант, още по-малко бактериолог, не би си позволил да имам за провеждане на експерименти петриево блюдо с такава чистота, че да може да поникне мухъл. И ако вземем предвид факта, че създаването на пеницилина е през 1942 г., т.е. В разгара на Втората световна война и следователно в пика на инфекциозните усложнения от огнестрелни рани в болниците, когато човечеството повече от всякога се нуждаеше от високоефективно антибактериално лекарство, мисълта за провидението неволно идва на ум.

Що се отнася до обективния фактор, неговото разбиране е по-податливо на логически причинно-следствен анализ. Това означава, че на етапа на разработване на ново лекарство критериите, които определят насоките на научните изследвания, излизат на преден план. Основният фактор в този процес е спешната медицинска нужда или възможността да се разработи ново или да се подобри старото лечение, което в крайна сметка може да повлияе на качеството на живот. Добър пример е разработването на нови ефективни противотуморни, сърдечно-съдови, хормонални лекарства и средства за борба с ХИВ инфекцията. Би било навреме да ви го напомня Индикаторите за нивото на качество на живот са физическото и емоционалното състояние на човека, интелектуалната активност, чувството за благополучие и удовлетворение от живота, социалната активност и степента на нейното удовлетворение. Трябва да се отбележи, че индексът QoL е пряко свързан с тежестта на заболяването, което определя финансовите разходи на обществото за хоспитализация, грижи за пациента, цената на курса на терапия и лечението на хронична патология.

Търговската привлекателност на лекарството се определя от честотата на конкретна патология, нейната тежест, размера на разходите за лечение, размера на извадката от пациенти, страдащи от това заболяване, продължителността на курса на терапия, възрастта на пациента. пациенти и др. Освен това има редица нюанси, свързани с логистичните и финансови възможности на разработчика и бъдещия производител. Това се определя от факта, че, първо, разработчикът изразходва по-голямата част от средствата, предназначени за научни изследвания, за поддържане на постигнатите и най-силни позиции на пазара (където той вече е лидер); второ, фокусът на разработването на ново лекарство е връзката между очакваните разходи и действителните цифри на печалбата, които разработчикът очаква да получи от продажбата на лекарството, както и връзката във времето между тези два параметъра. Така, ако през 1976 г. фармацевтичните компании са изразходвали средно около 54 милиона долара за изследване и производство на ново лекарство, то вече през 1998 г. - почти 597 милиона долара.

Процесът на разработване и пускане на пазара на ново лекарство отнема средно 12-15 години. Увеличаването на разходите за разработване на нови лекарства е свързано с по-строгите изисквания на обществото за качество и безопасност на лекарствата. Освен това, ако сравним разходите за научноизследователска и развойна дейност във фармацевтичната индустрия с други видове печеливш бизнес, по-специално с радиоелектрониката, се оказва, че те са 2 пъти по-високи, а в сравнение с други индустрии - 6 пъти.

Методология за намиране на нови лекарства

В близкото минало основният метод за намиране на нови лекарства беше елементарен емпиричен скрининг на съществуващи или новосинтезирани химични съединения. Естествено, в природата не може да има „чист“ емпиричен скрининг, тъй като всяко изследване в крайна сметка се основава на предварително натрупан фактически, експериментален и клиничен материал. Ярък исторически пример за такъв скрининг е търсенето на антисифилитични лекарства, проведено от P. Ehrlich сред 10 хиляди арсенови съединения и завършващо със създаването на лекарството салварсан.

Съвременните високотехнологични подходи включват използването на метода HTS (High Through-put Screening), т.е. метод за емпиричен дизайн на ново високоефективно лекарствено съединение. На първия етап, използвайки високоскоростна компютърна технология, стотици хиляди вещества се тестват за активност по отношение на изследваната молекула (най-често това означава молекулярната структура на рецептора). На втория етап се извършва директно моделиране на структурната активност с помощта на специални програми като QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Крайният резултат от този процес е създаването на вещество с най-високо ниво на активност с минимални странични ефекти и материални разходи. Моделирането може да протича в две посоки. Първият е изграждането на идеален „ключ“ (т.е. медиатор), подходящ за естествена „ключалка“ (т.е. рецептор). Вторият е дизайнът на „ключалка“ за съществуващия естествен „ключ“. Научните подходи, използвани за тези цели, се основават на различни технологии, вариращи от молекулярна генетика и ЯМР методи до директно компютърно моделиране на активната молекула в триизмерното пространство с помощта на CAD (Computer Assisted Design) програми. Но в крайна сметка процесът на проектиране и синтезиране на потенциални биологично активни вещества все още се основава на интуицията и опита на изследователя.

След като бъде синтезирано обещаващо химическо съединение и неговата структура и свойства са установени, започва изследването. предклиничен стадийтестване върху животни. Той включва описание на процеса на химичен синтез (предоставени са данни за структурата и чистотата на лекарството), експериментална фармакология (т.е. фармакодинамика) и изследване на фармакокинетиката, метаболизма и токсичността.

Нека подчертаем основните приоритети на предклиничния етап. За фармакодинамикае изследване на специфичната фармакологична активност на лекарството и неговите метаболити (включително определяне на скоростта, продължителността, обратимостта и зависимостта от дозата на ефектите в моделни експерименти in vivo, лиганд-рецепторни взаимодействия, влияние върху основните физиологични системи: нервна, мускулно-скелетна, пикочно-полова и сърдечно-съдова); За фармакокинетикаИ метаболизъм- това е изследване на абсорбцията, разпределението, протеиновото свързване, биотрансформацията и екскрецията (включително изчисления на скоростните константи на елиминиране (Kel), абсорбция (Ka), екскреция (Kex), клирънс на лекарството, площ под кривата концентрация-време и др. .); За токсикология- това е определянето на остра и хронична токсичност (поне върху два вида опитни животни), канцерогенност, мутагенност, тератогенност.

Опитът показва, че по време на тестването приблизително половината от кандидат-субстанциите се отхвърлят именно поради ниска стабилност, висока мутагенност, тератогенност и др. Предклиничните проучвания, както и клиничните проучвания, могат да бъдат разделени на четири фази (етапи):

Предклинични изследвания (етап I) (Избор на обещаващи вещества)

1.Оценка на патентните възможности и подаване на заявка за патент.

2.Основен фармакологичен и биохимичен скрининг.

3.Аналитично изследване на активното вещество.

4.Токсикологични изследвания за определяне на максимално поносимите дози.

Предклинични проучвания (етап II) (Фармакодинамика/кинетика при животни)

1.Подробни фармакологични изследвания (основен ефект, нежелани реакции, продължителност на действие).

2.Фармакокинетика (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция).

Предклинични проучвания (етап III) (Оценка на сигурността)

1.Остра токсичност (еднократно приложение на два вида животни).

2.Хронична токсичност (многократно приложение на два животински вида).

3.Проучване за токсичност върху ефекта върху репродуктивната система (фертилитет, тератогенност, пери- и постнатална токсичност).

4.Изследване за мутагенност.

5.Въздействие върху имунната система.

6.Кожни алергични реакции.

Предклинични проучвания (етап IV) (Ранно техническо развитие)

1.Синтез в производствени условия.

2.Разработване на аналитични методи за определяне на лекарството, продуктите на разпадане и възможното замърсяване.

3.Синтез на лекарство, маркирано с радиоактивни изотопи за фармакокинетичен анализ.

4.Проучване на стабилността.

5.Производство на лекарствени форми за клинични изпитвания.

След като въз основа на необходимите предклинични проучвания са получени доказателства за безопасността и терапевтичната ефективност на лекарството, както и възможността за извършване на контрол на качеството, разработчиците попълват и подават заявление до разрешителните и регулаторните органи за правото на провеждат клинични изпитвания. Във всеки случай, преди разработчикът да получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания, той трябва да подаде заявление до лицензиращите органи, съдържащо следната информация: 1) данни за химичния състав на лекарствения продукт; 2) доклад за резултатите от предклиничните изследвания; 3) процедури за получаване на веществото и контрол на качеството в производството; 4) всяка друга налична информация (включително клинични данни от други държави, ако има такива); 5) описание на програмата (протокола) на предложените клинични изпитвания.

По този начин изпитванията върху хора могат да започнат само ако са изпълнени следните основни изисквания: информацията от предклиничните изпитвания убедително показва, че лекарството може да се използва при лечението на тази специфична патология; дизайнът на клиничното изпитване е подходящо проектиран и следователно клиничните изпитвания могат да предоставят надеждна информация за ефективността и безопасността на лекарството; лекарството е достатъчно безопасно, за да бъде тествано при хора и субектите няма да бъдат изложени на прекомерен риск.

Етапът на преход от предклинични към клинични изследвания може да бъде схематично представен по следния начин:

Програмата за клинични изпитвания върху хора за ново лекарство се състои от четири фази. Първите три се извършват преди лекарството да бъде регистрирано, а четвъртото, наречено следрегистрация или постмаркетинг, се извършва след като лекарството е регистрирано и одобрено за употреба.

Фаза 1 клинични изпитвания. Често тази фаза се нарича още медико-биологична или клинично-фармакологична, което по-адекватно отразява нейните цели и задачи: да се установи поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството при хора. Като правило клиничните изпитвания (CT) от фаза 1 включват здрави доброволци от 80 до 100 души (в нашите условия обикновено 10-15 млади здрави мъже). Изключение прави тестването на противоракови лекарства и лекарства против СПИН поради високата им токсичност (в тези случаи незабавно се провеждат тестове върху пациенти с тези заболявания). Трябва да се отбележи, че в 1-вата фаза на CI се елиминират средно около 1/3 от кандидат-субстанциите. Всъщност първата фаза на изпитването трябва да отговори на основния въпрос: струва ли си да продължим работата по ново лекарство и ако да, какви ще бъдат предпочитаните терапевтични дози и начини на приложение?

Фаза 2 клинични изпитвания — първият опит с използването на ново лекарство за лечение на специфична патология. Тази фаза често се нарича пилотни или пилотни проучвания, тъй като резултатите, получени по време на тези тестове, позволяват планирането на по-скъпи и обширни проучвания. 2-ра фаза включва мъже и жени в количество от 200 до 600 души (включително жени в детеродна възраст, ако са защитени от бременност и са проведени контролни тестове за бременност). Условно тази фаза е разделена на 2а и 2б. На първия етап от фазата се решава проблемът за определяне на нивото на безопасност на лекарството при избрани групи пациенти със специфично заболяване или синдром, които трябва да бъдат лекувани, докато на втория етап се определя оптималното дозово ниво на лекарството. е избран за следващата, 3-та фаза. Естествено, опитите във фаза 2 са контролирани и предполагат наличието на контролна група п.п., който не трябва да се различава съществено от експерименталния (основния) по отношение на пол, възраст или първоначално основно лечение. Трябва да се подчертае, че основното лечение (ако е възможно) трябва да бъде спряно 2-4 седмици преди началото на изпитването. Освен това групите трябва да се формират чрез рандомизация, т.е. чрез случайно разпределение с помощта на таблици със случайни числа.

Фаза 3 клинични изпитвания - това са клинични изследвания на безопасността и ефективността на дадено лекарство при условия, подобни на тези, при които ще се използва, ако е одобрено за медицинска употреба. Тоест по време на 3-та фаза се изследват значими взаимодействия между изследваното лекарство и други лекарства, както и влиянието на възраст, пол, придружаващи заболявания и др. Обикновено това са слепи, плацебо-контролирани проучвания. , по време на които курсовете на лечение се сравняват със стандартните лекарства. Естествено, голям брой пациенти (до 10 хиляди души) участват в тази фаза на клиничното изпитване, което позволява да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се определят относително редки нежелани реакции при продължителна употреба. По време на 3-тата фаза на клиничното изпитване се анализират и фармакоикономически показатели, които впоследствие се използват за оценка на качеството на живот на пациентите и предоставянето на медицински грижи. Информацията, получена от проучвания във фаза 3, е от основно значение за вземане на решение за регистрация на лекарство и възможността за неговата медицинска употреба.

По този начин препоръката на лекарство за клинична употреба се счита за оправдана, ако е по-ефективно; има по-добра поносимост от познатите лекарства; икономически по-изгодно; има по-прост и удобен метод на лечение; повишава ефективността на съществуващите лекарства при комбинирано лечение. Въпреки това, опитът в разработването на лекарства показва, че само около 8% от лекарствата, които получават одобрение за разработване, са одобрени за медицинска употреба.

Фаза 4 клинични изпитвания - това са т. нар. постмаркетингови или следрегистрационни проучвания, проведени след получаване на регулаторно одобрение за медицинска употреба на лекарството. По правило КИ протичат в две основни посоки. Първият е да се подобрят режимите на дозиране, времето за лечение, да се проучат взаимодействията с храни и други лекарства, да се оцени ефективността в различни възрастови групи, да се съберат допълнителни данни относно икономическите показатели, да се проучат дългосрочните ефекти (главно засягащи намаляването или увеличаването на смъртността на пациенти, приемащи това лекарство).лекарство). Второто е изследване на нови (нерегистрирани) показания за лекарството, методите за неговото използване и клинични ефекти при комбиниране с други лекарства. Трябва да се отбележи, че втората посока на 4-та фаза се счита за тестване на ново лекарство в ранните фази на изследването.

Всичко по-горе е представено схематично на фигурата.

Видове и видове клинични изпитвания: дизайн, дизайн и структура

Основен критерий при определяне вида на клиничното изпитване е наличието или липсата на контрол. В тази връзка всички клинични изпитвания могат да бъдат разделени на неконтролирани (несравнителни) и контролирани (със сравнителен контрол). В същото време причинно-следствената връзка между всяко въздействие върху тялото и реакцията може да се прецени само въз основа на сравнение с резултатите, получени в контролната група.

Естествено, резултатите от неконтролираните и контролираните изследвания са качествено различни. Това обаче не означава, че изобщо не са необходими неконтролирани изследвания. Обикновено те са предназначени да идентифицират връзки и модели, които след това се доказват чрез контролирани проучвания. От своя страна неконтролираните проучвания са оправдани във фази 1 и 2 изпитвания, когато се изследва токсичността при хора, определят се безопасни дози, провеждат се „пилотни“ проучвания, чисто фармакокинетични проучвания, както и дългосрочни постмаркетингови изпитвания, насочени към идентифициране на редки нежелани реакции.

В същото време опитите във фаза 2 и 3, насочени към доказване на определен клиничен ефект и анализиране на сравнителната ефективност на различни методи на лечение, по дефиниция трябва да бъдат сравнителни (т.е. да имат контролни групи). Следователно наличието на контролна група е фундаментално за сравнително (контролирано) изследване. От своя страна контролните групи се класифицират според вида на лечението и метода на подбор. Въз основа на вида назначено лечение, групите се разделят на подгрупи, получаващи плацебо, не получаващи лечение, получаващи различни дози от лекарството или различни схеми на лечение и получаващи друго активно лекарство. Според метода за подбор на пациенти в контролната група се прави разлика между подбор с рандомизация от същата популация и „външен“ („исторически“), когато популацията се различава от популацията на това изпитване. За да се сведат до минимум грешките при формирането на групи, се използва също метод на сляпо изследване и рандомизация със стратификация.

Рандомизиране е метод за разпределяне на субекти на групи чрез произволна извадка (за предпочитане използване на компютърни кодове, базирани на последователност от произволни числа), докато стратификация е процес, който гарантира равномерно разпределение на субектите в групи, като се вземат предвид фактори, които значително влияят върху изхода на заболяването (възраст, наднормено тегло, медицинска история и др.).

Сляпо проучване предполага, че субектът не е наясно с метода на лечение. При двойно сляп метод Изследователят не знае за провежданото лечение, но мониторът знае. Съществува и така нареченият метод на „тройно заслепяване“, когато мониторът не знае за метода на лечение, а само спонсорът. Качеството на изследването оказва значително влияние съответствие , т.е. стриктно спазване на тестовия режим от страна на изследваните лица.

По един или друг начин, за висококачествени клинични изпитвания е необходимо да има добре написан план и дизайн на изпитването с ясна дефиниция на критериите за включване/изключване за проучването и клиничните уместност (значимост).

Елементите на дизайна на стандартно клинично изпитване са представени, както следва: наличие на медицинска интервенция; наличие на група за сравнение; рандомизация; стратификация; използване на маскировка. Въпреки това, въпреки че има редица общи неща в дизайна, неговият дизайн ще варира в зависимост от целите и фазата на клиничното изпитване. Структурата на най-често използваните типични дизайни на проучвания в клинични изпитвания е представена по-долу.

1) Диаграма на дизайна на едногрупово изследване: Всички субекти получават еднакво лечение, но резултатите от него се сравняват не с резултатите от контролната група, а с резултатите от изходното състояние за всеки пациент или с резултатите от контрола според архивната статистика, т.е. субектите не са рандомизирани. Следователно този модел може да се използва във фаза 1 проучвания или да допълва други видове проучвания (особено тези, оценяващи антибиотичната терапия). По този начин основният недостатък на модела е липсата на контролна група.

2) Диаграма на модела на паралелно групово обучение: субекти в две или повече групи получават различни курсове на лечение или различни дози лекарства. Естествено, в този случай се извършва рандомизация (обикновено със стратификация). Този тип модел се счита за най-оптимален за определяне на ефективността на лечебните схеми. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания се провеждат в паралелни групи. Освен това регулаторните органи предпочитат този тип CT, така че основните проучвания във фаза 3 също се провеждат в паралелни групи. Недостатъкът на този вид изпитване е, че изисква по-голям брой пациенти и следователно по-високи разходи; Продължителността на изследването по тази схема се увеличава значително.

3)Диаграма на кръстосания модел: субектите са рандомизирани в групи, които получават същия курс на лечение, но с различна последователност. Като правило е необходим период на измиване от пет полуживота между курсовете, за да се върнат пациентите към изходните стойности. Обикновено кросоувър моделите се използват във фармакокинетичните и фармакодинамичните изследвания, защото са по-рентабилни (изискват по-малко пациенти) и когато клиничните условия са относително постоянни през периода на изследването.

Така през целия етап на клиничните изпитвания, от момента на планирането до интерпретацията на получените данни, статистическият анализ заема едно от стратегическите места. Като се има предвид разнообразието от нюанси и специфики на провеждането на клинични изпитвания, е трудно да се направи без специалист по специфичен биологичен статистически анализ.

Биоеквивалентни клинични изследвания

Клиницистите добре знаят, че лекарствата, които имат едни и същи активни вещества, но се произвеждат от различни производители (т.нар. генерични лекарства), се различават значително по своя терапевтичен ефект, както и по честота и тежест на страничните ефекти. Пример е ситуацията с диазепам за парентерално приложение. Така невролозите и реаниматорите, които са работили през 70-90-те години, знаят, че за спиране на гърчове или извършване на въвеждаща анестезия е достатъчно пациентът да инжектира венозно 2-4 ml седуксен (т.е. 10-20 mg диазепам), произведен от Gedeon Richter (Унгария), докато за постигане на същия клиничен ефект понякога не са достатъчни 6-8 ml реланиум (т.е. 30-40 mg диазепам), произведен от Polfa (Полша). За облекчаване на симптомите на абстиненция от всички "диазепами" за парентерално приложение най-подходящ беше апауринът на KRKA (Словения). Това явление, както и значителните икономически ползи, свързани с производството на генерични лекарства, формират основата за разработването и стандартизирането на изследванията за биоеквивалентност и свързаните с тях биологични и фармакокинетични концепции.

Трябва да се дефинират редица термини. Биоеквивалентност е сравнителна оценка на ефективността и безопасността на две лекарства при еднакви условия на приложение и в същите дози. Едно от тези лекарства е стандартно или референтно лекарство (обикновено добре известно оригинално лекарство или генерично лекарство), а другото е изследвано лекарство. Основният параметър, изследван в клиничните проучвания за биоеквивалентност, е бионаличност (бионаличност) . За да разберем значението на това явление, можем да си припомним ситуация, която се случва доста често по време на антибиотична терапия. Преди да предпишете антибиотици, определете чувствителността на микроорганизмите към тях инвитро. Например, чувствителност към цефалоспорини инвитроможе да бъде с порядък (т.е. 10 пъти) по-висок от този на обикновения пеницилин, докато по време на терапията in vivoклиничният ефект е по-висок при същия пеницилин. По този начин бионаличността е скоростта и степента на натрупване на активното вещество на мястото на неговото предвидено действие в човешкото тяло.

Както бе споменато по-горе, проблемът с биоеквивалентността на лекарствата е от голямо клинично, фармацевтично и икономическо значение. Първо, едно и също лекарство се произвежда от различни компании с различни ексципиенти, в различни количества и с различни технологии. Второ, употребата на генерични лекарства във всички страни е свързана със значителна разлика в цената между оригиналните лекарства и генеричните лекарства. Така общата стойност на продажбите на генерични лекарства във Великобритания, Дания и Холандия на пазара на лекарства с рецепта през 2000 г. възлиза на 50-75% от всички продажби. Тук би било подходящо да се даде определението за генерично лекарство в сравнение с оригиналното лекарство: генеричен- това е лекарствен аналог на оригиналното лекарство (произведен от друга компания, която не е притежател на патент), срокът на патентна защита за който вече е изтекъл. Типично е, че генеричното лекарство съдържа активно вещество (активно вещество), идентично с оригиналното лекарство, но се различава по спомагателни (неактивни) съставки (пълнители, консерванти, оцветители и др.).

Проведени са редица конференции за разработване и стандартизиране на документи за оценка на качеството на генеричните лекарства. В резултат на това бяха приети правила за провеждане на изследвания за биоеквивалентност. По-конкретно за ЕС това са „Държавни разпоредби относно медицинските продукти в Европейския съюз” (последна редакция приета през 2001 г.); за САЩ подобни правила са приети в последното издание през 1996 г.; за Русия - на 10 август 2004 г. влезе в сила заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация „За провеждане на висококачествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата“; за Република Беларус - това е Инструкция № 73-0501 от 30 май 2001 г. „За изискванията за регистрация и правилата за провеждане на еквивалентността на генеричните лекарства“.

Имайки предвид редица разпоредби от тези основни документи, може да се твърди, че лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и тяхната бионаличност (т.е. скоростта и степента на абсорбция на активното вещество) е една и съща и след приложение те могат да осигурят необходимата ефективност и безопасност в същата доза.

Естествено, извършването на изследванията за биоеквивалентност трябва да отговаря на принципите на GCP. Провеждането на клинични изпитвания за биоеквивалентност обаче има редица характеристики. Първо, проучванията трябва да се провеждат при здрави, за предпочитане непушачи, доброволци от двата пола на възраст 18-55 години, с точни критерии за включване/изключване и подходящ дизайн (контролирани кръстосани клинични изпитвания със случайно разпределение на доброволци). Второ, минималният брой субекти е най-малко 12 души (обикновено 12-24). На трето място, способността за участие в проучването трябва да бъде потвърдена чрез стандартни лабораторни изследвания, медицинска история и общ клиничен преглед. Освен това, както преди, така и по време на теста, могат да се извършват специални медицински прегледи в зависимост от характеристиките на фармакологичните свойства на изследваното лекарство. Четвърто, трябва да се създадат подходящи стандартни условия за всички субекти за периода на изследване, включително стандартна диета, изключване на други лекарства, еднакъв двигателен и дневен режим, режим на физическа активност, изключване на алкохол, кофеин, наркотични вещества и концентрирани сокове, време, прекарано в изследователския център и време на завършване на изпитването. Освен това е необходимо да се изследва бионаличността както при прилагане на единична доза от изследваното лекарство, така и при постигане на стабилно състояние (т.е. стабилна концентрация на лекарството в кръвта).

От фармакокинетичните параметри, използвани за оценка на бионаличността, обикновено се определя максималната лекарствена концентрация (Cmax); време за постигане на максимален ефект (T max отразява скоростта на абсорбция и началото на терапевтичния ефект); площ под фармакокинетичната крива (AUC - площ под концентрация - отразява количеството вещество, постъпило в кръвта след еднократно приложение на лекарството).

Естествено, методите, използвани за определяне на бионаличността и биоеквивалентността, трябва да бъдат точни, надеждни и възпроизводими. Според разпоредбите на СЗО (1994, 1996) се определя, че две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако имат сходни фармакокинетични параметри и разликите между тях не надвишават 20%.

По този начин изследването за биоеквивалентност позволява да се направи информирано заключение за качеството, ефективността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при провеждане на други видове клинични изпитвания.

При извършване на проучвания за еквивалентност между две лекарства в клинична среда има ситуации, при които лекарството или неговият метаболит не могат да бъдат количествено определени в кръвна плазма или урина. В такъв случай чай се оценява фармакодинамична еквивалентност. В същото време условията, при които се провеждат тези изследвания, трябва стриктно да отговарят на изискванията на GCP. Това от своя страна означава, че при планирането, провеждането и оценката на резултатите трябва да бъдат изпълнени следните изисквания: 1) измереният отговор трябва да представлява фармакологичен или терапевтичен ефект, който потвърждава ефективността или безопасността на лекарството; 2) техниката трябва да бъде валидирана по отношение на точност, възпроизводимост, специфичност и надеждност; 3) реакцията трябва да бъде измерена количествено по двойно-сляп начин и резултатите трябва да бъдат записани с помощта на подходящ инструмент с добра възпроизводимост (ако такива измервания не са възможни, записването на данните се извършва с помощта на визуална аналогова скала и обработката на данните ще изисква специален непараметричен статистически анализ (например използването на теста на Ман - Whitney, Wilcoxon и др.); 4) ако има голяма вероятност за плацебо ефект, се препоръчва да се включи плацебо в лечението режим; 5) дизайнът на изследването трябва да бъде напречен или паралелен.

Тясно свързани с биоеквивалентността са понятия като фармацевтична и терапевтична еквивалентност.

Фармацевтична еквивалентност се отнася до ситуация, при която лекарствата, които се сравняват, съдържат еднакво количество от същото активно вещество в една и съща дозирана форма, отговарят на същите сравними стандарти и се прилагат по един и същи начин. Фармацевтичната еквивалентност не предполага непременно терапевтична еквивалентност, тъй като разликите в ексципиентите и производствените процеси могат да доведат до разлики в ефикасността на лекарствата.

Под терапевтична еквивалентност разбират ситуация, в която лекарствата са фармацевтично еквивалентни и техните ефекти върху тялото (т.е. фармакодинамични, клинични и лабораторни ефекти) са еднакви.

Литература

1. Белих Л.Н.Математически методи в медицината. - М.: Мир, 1987.

2. Валдман А.В.. Експериментална и клинична фармакокинетика: сборник. тр. Изследователски институт по фармакология на Академията на медицинските науки на СССР. - М.: Медицина, 1988.

3.Лойд Е.Наръчник по приложна статистика. - М., 1989.

4. Малцев V.I.. Клинични изпитвания на лекарства.—2-ро изд. - Киев: Морион, 2006.

5. Рудаков А.Г.. Наръчник за клинични изпитвания / прев. от английски - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999 г.

6. Соловьов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А.Фармакокинетика (ръководство). - М.: Медицина, 1980.

7. Стефанов О.В.Предклинични изследвания на лекарствени продукти (методологични препоръки). - Киев, 2001.

8. Ступър Е.Машинен анализ на връзката между химичната структура и биологичната активност. - М.: Мир, 1987.

9. Дарвас Ф., Дарвас Л. // Количествен структурно-активен анализ / изд. от R. Franke и др. - 1998. - Р. 337-342.

10.Дийн П.М.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - кн. 3. - С. 122-125.

11. Насоки за добри клинични изпитвания. - Хармонизирани тристранни насоки на ICN, 1998 г.

Медицински новини. - 2009. - № 2. - стр. 23-28.

внимание! Статията е адресирана до медицински специалисти. Препечатването на тази статия или нейни фрагменти в Интернет без хипервръзка към източника се счита за нарушение на авторските права.

Въведение

Въпреки постиженията на съвременната анестезия продължава търсенето на по-малко опасни лекарства за анестезия, разработването на различни варианти за многокомпонентна селективна анестезия, което може значително да намали тяхната токсичност и отрицателни странични ефекти.

Създаването на нови лекарствени вещества включва 6 етапа:

Създаване на лекарствено вещество чрез компютърно моделиране.

Лабораторен синтез.

Биоскрининг и предклинични изследвания.

Клинични изпитвания.

Промишлено производство.

Напоследък компютърното моделиране все повече навлиза в технологията за създаване на нови синтетични лекарствени вещества. Предварително извършеният компютърен скрининг спестява време, материали и усилия по време на откриването на аналогови лекарства. За обект на изследване е избран локалният анестетик Dicain, който има по-високо ниво на токсичност сред аналозите си, но не е заменим в офталмологичната и оториноларингологичната практика. За намаляване и поддържане или засилване на локалния анестетичен ефект се разработват състави, които допълнително съдържат антихистамини, аминоблокери и адреналин.

Дикаинът принадлежи към класа на естерите П-аминобензоена киселина (β-диметиламиноетил естер П-бутиламинобензоена киселина хидрохлорид). Разстоянието C-N в групата на 2-аминоетанол определя двуточковия контакт на молекулата на дикаин с рецептора чрез дипол-дипол и йонни взаимодействия.

Основата за модифициране на молекулата на дикаин за създаване на нови анестетици е принципът на въвеждане на химически групи и фрагменти в съществуващия анестезиофор, които подобряват взаимодействието на веществото с биорецептора, намаляват токсичността и произвеждат метаболити с положителни фармакологични ефекти.

Въз основа на това предложихме следните варианти за нови молекулни структури:

В бензеновия пръстен е въведена "облагородяваща" карбоксилна група и диметиламино групата е заменена с по-фармакоактивна диетиламино група.

Алифатни н-бутилов радикал се заменя с адреналин фрагмент.

Ароматна основа П-аминобензоената киселина се заменя с никотинова киселина.

Бензеновият пръстен е заменен с пиперидинов пръстен, който е характерен за ефективния анестетик промедол.

Работата извърши компютърно моделиране на всички тези структури с помощта на програмата HyperChem. На следващите етапи на компютърното проектиране биологичната активност на новите анестетици беше изследвана с помощта на програмата PASS.

1. Литературен преглед

1.1 Лекарства

Въпреки огромния арсенал от налични лекарства, проблемът с намирането на нови високоефективни лекарства остава актуален. Това се дължи на липсата или недостатъчната ефективност на лекарствата за лечение на определени заболявания; наличието на странични ефекти на някои лекарства; ограничения върху срока на годност на лекарствата; дълъг срок на годност на лекарствата или техните лекарствени форми.

Създаването на всяко ново оригинално лекарствено вещество е резултат от развитието на фундаменталните знания и постиженията на медицинските, биологичните, химичните и други науки, интензивни експериментални изследвания и инвестирането на големи материални разходи. Успехите на съвременната фармакотерапия са резултат от дълбоки теоретични изследвания на първичните механизми на хомеостазата, молекулярната основа на патологичните процеси, откриването и изследването на физиологично активни съединения (хормони, медиатори, простагландини и др.). Разработването на нови химиотерапевтични средства е улеснено от напредъка в изучаването на първичните механизми на инфекциозните процеси и биохимията на микроорганизмите.

Лекарственият продукт е еднокомпонентен или сложен състав, който има превантивна и терапевтична ефективност. Лечебното вещество е индивидуално химично съединение, използвано като лекарство.

Лекарствената форма е физическото състояние на лекарството, което е удобно за употреба.

Лекарственият продукт е дозиран лекарствен продукт в дозирана форма, подходяща за индивидуална употреба и в оптимален дизайн с анотация за неговите свойства и приложение.

В момента всяко потенциално лекарствено вещество преминава през 3 етапа на изследване: фармацевтично, фармакокинетично и фармакодинамично.

На фармацевтичния етап се определя благоприятният ефект на лекарствената субстанция, след което се подлага на предклинично изследване на други показатели. На първо място се определя острата токсичност, т.е. летална доза за 50% от опитните животни. След това се определя субхроничната токсичност при условия на продължително (няколко месеца) приложение на лекарството в терапевтични дози. В същото време се наблюдават възможни странични ефекти и патологични промени във всички системи на тялото: тератогенност, ефекти върху репродуктивната и имунната система, ембриотоксичност, мутагенност, канцерогенност, алергенност и други вредни странични ефекти. След този етап лекарството може да бъде допуснато до клинични изпитвания.

На втория етап - фармакокинетичен - се изследва съдбата на лекарството в организма: пътищата на неговото приложение и абсорбция, разпределение в биофлуиди, проникване през защитни бариери, достъп до целевия орган, пътища и скорост на биотрансформация, пътища на екскреция. от тялото (с урина, изпражнения, пот и дишане).

На третия - фармакодинамичен - етап се изследват проблемите на разпознаването на лекарствено вещество (или неговите метаболити) от мишени и тяхното последващо взаимодействие. Мишени могат да бъдат органи, тъкани, клетки, клетъчни мембрани, ензими, нуклеинови киселини, регулаторни молекули (хормони, витамини, невротрансмитери и др.), както и биорецептори. Разглеждат се въпросите на структурната и стереоспецифичната комплементарност на взаимодействащите си структури, функционалното и химичното съответствие на лекарствено вещество или метаболит с неговия рецептор. Взаимодействието между лекарствено вещество и рецептор или акцептор, водещо до активиране (стимулиране) или дезактивиране (инхибиране) на биомишената и придружено от реакция от страна на тялото като цяло, се осигурява главно от слаби връзки - водородни, електростатични, ван der Waals, хидрофобен.

1.2 Създаване и изследване на нови лекарства. Основна посока на търсене

Създаването на нови лекарствени вещества се оказа възможно въз основа на напредъка в областта на органичната и фармацевтичната химия, използването на физикохимични методи и технологични, биотехнологични и други изследвания на синтетични и природни съединения.

Общоприетата основа за създаване на теория за целенасоченото търсене на определени групи лекарства е установяването на връзки между фармакологичното действие и физическите характеристики.

В момента търсенето на нови лекарства се извършва в следните основни области.

1. Емпирично изследване на един или друг вид фармакологична активност на различни вещества, получени по химичен път. Това изследване се основава на метода „проба-грешка“, при който фармаколозите вземат съществуващи вещества и определят, използвайки набор от фармакологични техники, тяхната принадлежност към определена фармакологична група. След това сред тях се избират най-активните вещества и се определя степента на тяхната фармакологична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт.

2. Второто направление е да се изберат съединения с един специфичен тип фармакологична активност. Тази посока се нарича насочено откриване на лекарства.

Предимството на тази система е по-бързият избор на фармакологично активни вещества, но недостатъкът е липсата на идентифициране на други, вероятно много ценни видове фармакологична активност.

3. Следващата посока на търсене е модификация на структурите на съществуващи лекарства. Този начин за намиране на нови лекарства вече е много разпространен. Синтетичните химици заместват един радикал с друг в съществуващо съединение, въвеждат други химични елементи в състава на оригиналната молекула или правят други модификации. Този път ви позволява да увеличите активността на лекарството, да направите действието му по-селективно и също така да намалите нежеланите аспекти на действието и неговата токсичност.

Целенасоченият синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, в които вече са открити вещества, които имат специфичен ефект върху даден орган или тъкан.

За основния скелет на желаното вещество могат да бъдат избрани и онези класове химични съединения, които включват природни вещества, участващи в изпълнението на функциите на тялото. Целевият синтез на фармакологични вещества е по-труден за извършване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката между фармакологичната активност и структурата на веществото. В този случай са необходими данни за ползите от веществото или елемента.

След това различни радикали се добавят към избрания основен скелет на веществото, което ще насърчи разтварянето на веществото в липиди и вода. Препоръчително е синтезираната структура да бъде разтворима както във вода, така и в мазнини, за да може да се абсорбира в кръвта, да премине от нея през кръвно-тъканните бариери в тъканите и клетките и след това да влезе в контакт с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетката и се свързват с молекули на ядрото и цитозола.

Целевият синтез на лекарствени вещества става успешен, когато е възможно да се намери структура, която по размер, форма, пространствено положение, електронно-протонни свойства и редица други физикохимични параметри да съответства на живата структура, която трябва да се регулира.

Целенасоченият синтез на вещества преследва не само практическа цел - получаване на нови лекарствени вещества с желаните фармакологични и биологични свойства, но е и един от методите за разбиране на общите и частни закономерности на жизнените процеси. За да се изградят теоретични обобщения, е необходимо допълнително да се проучат всички физикохимични характеристики на молекулата и да се изяснят решаващите промени в нейната структура, които определят прехода от един вид дейност към друг.

Формулирането на комбинирани лекарства е един от най-ефективните начини за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се формулират многокомпонентните лекарства, могат да бъдат различни и да се променят заедно с методологията на фармакологията. Разработени са основни принципи и правила за приготвяне на комбинирани продукти.

Най-често комбинираните лекарства включват лекарствени вещества, които засягат етиологията на заболяването и основните връзки в патогенезата на заболяването. Комбинираното лекарство обикновено включва лекарствени вещества в малки или средни дози, ако има явления на взаимно усилване на действието между тях (потенциране или сумиране).

Комбинираните лекарства, формулирани като се вземат предвид тези рационални принципи, се отличават с факта, че предизвикват значителен терапевтичен ефект при липса или минимум на отрицателни ефекти. Последното им свойство се дължи на въвеждането на малки дози от отделни съставки. Съществено предимство на малките дози е, че те не нарушават естествените защитни или компенсаторни механизми на организма.

Комбинираните препарати също са формулирани на принципа на включване на допълнителни съставки, които елиминират отрицателните ефекти на основното вещество.

Комбинираните препарати се формулират с включването на различни коригиращи агенти, които елиминират нежеланите свойства на основните лекарствени вещества (миризма, вкус, дразнене) или регулират скоростта на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма или скоростта на абсорбцията му в кръв.

Рационалната формулировка на комбинираните лекарства позволява целенасочено да се увеличи фармакотерапевтичният ефект и да се премахнат или намалят възможните негативни аспекти на ефекта на лекарствата върху тялото.

При комбиниране на лекарства отделните компоненти трябва да са съвместими помежду си във физикохимично, фармакодинамично и фармакокинетично отношение.

Разходи за създаване на нови лекарства: от 5 до 15 години q от $1 милион до $1 милиард q 2

Основните етапи на създаване на лекарствени продукти: n n n Създаване на биологично активно вещество (екстракт от растителни или животински тъкани, биотехнологичен или химичен синтез, използване на естествени минерали) Фармакологични изследвания (фармакодинамични, фармакокинетични и токсикологични изследвания) Разглеждане на документи за предклинични изследвания в Федералната служба за надзор на лекарствата здравеопазване и социално развитие (FGU "Научен център за експертиза на медицински продукти") Клинични изпитвания (фази 1-4) Разглеждане на документи за клинични изпитвания във Федералната служба за надзор в здравеопазването и социалното развитие (FGU "Научен център за експертиза на медицински продукти") Заповед на Министерството на здравеопазването и Руската федерация и включване в държавния регистър на лекарствата Въвеждане в медицинската практика (организация на производство и употреба в лечебни заведения) 4

Идентифициране на биологично активни вещества (лечебни вещества) А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини. Б. Химичен синтез на лекарства В. Биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство) 5

А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини n n n растения, животински тъкани от минерални източници 6

Б. Химичен синтез на лекарства: n Емпиричен път q n Случайни находки Скрининг Насочен синтез q q q q Енантиомери (хирален преход) Антисенс пептиди Антиидиопатични антитела Антисенс нуклеотиди Създаване на пролекарства Създаване на биологични продукти Клонирани лекарства (аз също) В. Биотехнологични методи (клетъчни и генно инженерство) 7

Методи за целенасочено търсене на биологично активни вещества: q q Скрининг Високопроизводителен скрининг § Въз основа на изследване на зависимостта на биологичното действие от химическата структура (създаване на фармакофор) § Въз основа на зависимостта на биологичното действие от физикохимичните свойства на съединенията . § Регресионни методи за изследване на връзката между химическата структура и биологичната активност § Анализ за разпознаване на образи за прогнозиране на биологичната активност на химични съединения (от молекула до дескриптор) (комбинаторна химия). 8

q Виртуален скрининг § Сравнение на структури с база данни за биологично активни вещества (програми Flex, Catalyst, Pass, Microcosm и др.). § Квантово химично моделиране на взаимодействие лекарство-рецептор (изграждане на 3D модел и докинг). § Фрагментно-ориентиран лиганден дизайн. § Комбинаторен дизайн на лиганди. 9

Методи за скрининг на биологично активни вещества: n n n Върху животни Върху изолирани органи и тъкани Върху изолирани клетки Върху клетъчни фрагменти (мембрани, рецептори) Върху протеинови молекули (ензими) 10

Изследване във фармакологична лаборатория (GLP стандарт) n n n Върху непокътнати животни Върху животни с експериментална патология Изследване на механизма на действие Изследване на токсикологичните свойства Количествени аспекти на фармакологията (ED 50, LD 50, IC 50 и др.) 11

12

Изследване в лабораторията на готови лекарствени форми n n Разработване на лекарствени форми на лекарството. Разработване на иновативни лекарствени форми (с продължително действие, целенасочена доставка, със специални фармакокинетични свойства и др.). Изследване на бионаличността на лекарствената форма на лекарството Разработване на фармакопейна монография на лекарството и фармакопейна монография на лекарствения стандарт. 13

Изследвания в лабораторията по фармакокинетика на лекарствени форми n n n Разработване на методи за количествено определяне на лекарството в биологични тъкани. Определяне на основните фармакокинетични параметри на лекарството в експериментални изследвания и в клиниката. Определяне на корелацията между фармакокинетичните и фармакологичните параметри на лекарството. 14

Биоетична експертиза на изследванията на лекарства n n n Провеждането на правен и етичен контрол на предклиничните изследвания се основава на международни стандарти. Условия за живот и хранене. Хуманност на отношението. Условия за клане на животни (анестезия). Съгласуване на протокола от изследването с комисията по биоетика. 15

Изследвания в лабораторията по лекарствена токсикология. n n n n n Определяне на остра токсичност (LD 50, при два животински вида и различни пътища на приложение). Изследване на способността за кумулиране (фармакокинетичен или токсикологичен метод). Изследване на подостра или хронична токсичност (при три дози и начини на приложение според клиничната употреба). Определяне на ефекта върху мъжките и женските полови жлези (гонадотропен ефект). Идентифициране на трансплацентарни ефекти (ембриотоксичност, тератогенност, фетотоксичност и ефекти в постнаталния период). Изследване на мутагенни свойства. Определяне на алергенност и локален дразнещ ефект на лекарството. Определяне на имунотропността на лекарството. Изследване на канцерогенни свойства. 16

Изисквания за провеждане на клинични изпитвания на нови лекарства n n n n Контролна група пациенти. Рандомизиране на пациентите според изследваните групи. Използване на двойно-сляпо проучване и плацебо. Ясни критерии за включване и изключване на пациенти от проучването (за подбор на хомогенна популация от пациенти с подобна тежест на патологията). Ясни критерии за постигнат ефект. Количествено определяне на ефектите. Сравнение с референтното лекарство. Спазване на етичните принципи (информирано съгласие). 17

Права на пациентите, участващи в клинични изпитвания. n n n Ø Ø Доброволност на участие в изследването (писмено съгласие) Информираност на пациента относно изследването Задължителна здравна застраховка на пациента. Право на отказ от участие в изследването. Не се допускат клинични изпитвания на нови лекарства върху непълнолетни. Забранени са клиничните изпитвания на нови лекарства върху: непълнолетни, без родители, бременни жени, военнопленници, затворници. 18

Фази на клинични изпитвания на лекарства. n n n 1-ва фаза. Проведено върху здрави доброволци (оптимални дози, фармакокинетика). 2-ра фаза. Провежда се на малка група пациенти (до 100-200 пациенти). Плацебо-контролирани рандомизирани проучвания. 3-та фаза. Рандомизирани проучвания върху голяма група пациенти (до няколко хиляди) в сравнение с известни лекарства. 4-та фаза. Следрегистрационни клинични проучвания. Рандомизация, контрол. Фармакоепидемиологични и фармакоикономически изследвания. 19

Проследяване на дългосрочните последици от употребата на лекарства. n n n Събиране на информация за странични и токсични свойства. Провеждане на фармакоепидемиологични изследвания (проучване на фармакотерапевтични и токсични свойства). Заявление от производителя или други организации за премахване на лекарството от регистрация. 20