طرق صنع دواء جديد. مراحل تطوير الأدوية الجديدة مراحل تطوير وإدخال أدوية جديدة

تنتج الصناعة الكيميائية والصيدلانية عددًا كبيرًا من الأدوية العلاجية والوقائية. في بلدنا، يتم تسجيل أكثر من 3 آلاف دواء وإدخالها في سجل الدولة. ومع ذلك، يواجه علماء الصيدلة والكيميائيون مهمة البحث المستمر وإنشاء عوامل علاجية ووقائية جديدة أكثر فعالية.

حقق علم الصيدلة وصناعة الأدوية نجاحًا خاصًا في ابتكار أدوية جديدة في النصف الثاني من القرن الماضي. 60-90% من الأدوية الحديثة لم تكن معروفة قبل 30-40 سنة. إن تطوير وإنتاج أدوية جديدة هو عملية طويلة من البحث الدوائي الشامل ومتعدد المراحل والأنشطة التنظيمية المتنوعة لعلماء الصيدلة والكيميائيين والصيادلة.

يمكن تقسيم إنشاء الأدوية إلى عدة مراحل:

1) وضع خطة بحث عن مادة فردية أو مستحضر كلي يمكن الحصول عليه من مصادر مختلفة.

2) الحصول على المواد المقصودة.

3) البحث الأولي لدواء جديد على حيوانات المختبر. في الوقت نفسه، تتم دراسة الديناميكيات الدوائية للمواد (نشاط محدد، ومدة التأثير، وآلية وتوطين العمل) والحركية الدوائية للدواء (الامتصاص والتوزيع والتحول في الجسم والإفراز). يتم أيضًا تحديد الآثار الجانبية والسمية والسرطان والمسخية والمناعية وفعالية المواد في الحالات المرضية.

4) دراسة أكثر تفصيلاً للمواد المختارة ومقارنتها بالأدوية المعروفة؛

5) تحويل الأدوية الواعدة إلى لجنة دوائية مكونة من خبراء من مختلف التخصصات.

6) الاختبارات السريرية للأدوية الجديدة. في هذا الوقت، يُطلب من الأطباء اتباع نهج علمي إبداعي صارم في تحديد الجرعات وأنظمة الاستخدام وتحديد المؤشرات وموانع الاستعمال والآثار الجانبية؛

7) تقديم نتائج التجارب السريرية الثانوية إلى اللجنة الدوائية. إذا كان القرار إيجابيا، تحصل المادة الطبية على "سجل ميلاد"، ويتم تعيين اسم دوائي لها وتصدر توصية للإنتاج الصناعي؛

8) تطوير تكنولوجيا الإنتاج الصناعي للأدوية.

تشمل مصادر الحصول على الأدوية ما يلي:

· - المعادن.

· - المواد الخام من أصل نباتي وحيواني.

· - المركبات الاصطناعية.

· - مخلفات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

حاليًا يتم البحث عن المواد الطبية في المجالات التالية:

· - التركيب الكيميائي للأدوية.

· - الحصول على الأدوية من المواد الأولية الطبية.

· - التخليق الحيوي للمواد الطبية - مخلفات الكائنات الحية الدقيقة والفطريات.

· - الهندسة الوراثية للأدوية.

ينقسم التركيب الكيميائي للأدوية إلى مجالين:

· التوليف الموجه.

· الطريقة التجريبية.

التوليف الموجهيمكن القيام بذلك عن طريق إعادة إنتاج العناصر الغذائية التي تصنعها الكائنات الحية. بهذه الطريقة يتم الحصول على الأدرينالين والنورإبينفرين والأوكسيتوسين وما إلى ذلك، ويتضمن التوليف الموجه البحث عن مضادات الأيض - مضادات المستقلبات الطبيعية. على سبيل المثال، مضادات المستقلبات لحمض بارا أمينوبنزويك، الضرورية لنمو وتطور الكائنات الحية الدقيقة، هي أدوية السلفوناميد. يمكن إنشاء مواد طبية جديدة عن طريق التعديل الكيميائي لجزيئات المركبات ذات النشاط البيولوجي المعروف. وقد تم تصنيع العديد من أدوية السلفوناميد الأكثر فعالية بهذه الطريقة. ومما يثير الاهتمام بشكل خاص طريقة إنشاء أدوية جديدة تعتمد على دراسة التحولات الكيميائية للأدوية في الجسم ومنتجاتها الأيضية، وكذلك آليات التحولات الكيميائية للمواد. على سبيل المثال، أثناء التحول الحيوي للإيميزين في الجسم، يتم تشكيل ثنائي ميثيل إيميبرامين، الذي له نشاط أعلى. ومن الممكن أيضًا الحصول على أدوية جديدة من خلال الجمع بين تركيبين أو أكثر من المركبات المعروفة مع الخصائص المطلوبة.

من الأهمية أيضًا إنشاء أدوية جديدة المسار التجريبي.ونتيجة للاكتشافات الصدفة، تم اكتشاف عدد من الأدوية. منذ حوالي 40 عامًا، بدأت شركات مستحضرات التجميل في إنتاج كريم للحلاقة يحتوي على مواد مضافة تهيج ألياف العضلات التي ترفع الشعر (اللحية الخشنة أسهل في الحلاقة). عن طريق الصدفة، لاحظ أحد مصففي الشعر الفضوليين أن عملائه الذين عانوا من ارتفاع ضغط الدم، بعد استخدام كريم جديد، لديهم انخفاض في ضغط الدم. ويستخدم الآن الكلونيدين، الذي كان جزءًا من الكريم، على نطاق واسع لخفض ضغط الدم. تم اكتشاف ملين الفينول فثالين والدواء المضاد لمرض السكر بوداميد بالصدفة.

يتم تنفيذ الطريق التجريبي في الغالب لاكتشاف أدوية جديدة عن طريق الفحص(من الإنجليزية إلى الشاشة - غربلة). يعتمد هذا الطريق على اختبار العديد من المركبات الكيميائية لتحديد دواء فعال جديد. هذه طريقة غير فعالة وكثيفة العمالة للبحث عن المواد الطبية. في المتوسط، يوجد دواء أصلي واحد لكل 5-10 آلاف مركب تمت دراسته. وتبلغ تكلفة الدواء الواحد الذي يتم الحصول عليه بهذه الطريقة حوالي 7 ملايين دولار.

التكنولوجيا الحيوية- أحد التوجهات المستقبلية للحصول على الأدوية من المواد الأولية ذات الأصل النباتي والحيواني والكائنات الحية الدقيقة.

الاتجاه الواعد لعلم الصيدلة في إنشاء أدوية جديدة هو استخدام إنجازات الهندسة الوراثية.وهكذا، أتاح التلاعب بالجينات تخليق بكتيريا تنتج الأنسولين، وهرمون النمو البشري، والإنترفيرون. هذه الأدوية أرخص بمئات المرات من نظيراتها الطبيعية، وغالباً ما يمكن الحصول عليها في شكل أكثر نقاءً. وإذا أخذنا في الاعتبار أن عددا من المواد الفعالة ذات الأصل البروتيني موجودة في أجسام الإنسان والحيوان بكميات دقيقة وحتى دراستها لا بد من معالجة كيلوغرامات من المواد الحيوية، فإن آفاق هذا الاتجاه في علم الصيدلة تتضح . واستناداً إلى أساليب الهندسة الوراثية، تم الحصول على البروتينات التي تنظم الاستجابة المناعية؛ البروتينات التي تشكل أساس مينا الأسنان. البروتينات ذات التأثير الواضح المضاد للالتهابات. البروتينات التي تحفز نمو وتطور الأوعية الدموية.

وقد بدأ عدد من البلدان بالفعل في استخدام منشط البلازمينوجين المعدل وراثيا، والذي يجعل من الممكن حل جلطات الدم في الأوعية الدموية بسرعة وفعالية. ويتزايد استخدام عامل نخر الورم المعدل وراثيا، وهو عامل فعال مضاد للسرطان.

تمت الموافقة على المعايير الفنية لإنتاج منتج طبي وأشكاله وطرق مراقبة الجودة من قبل لجنة دستور الأدوية في روسيا. فقط بموافقتها يتم إطلاق الدواء للاستخدام الطبي أو البيطري على نطاق واسع.

يتم تطوير أدوية جديدة بشكل مشترك بين العديد من فروع العلوم، مع الدور الرئيسي الذي يلعبه المتخصصون في مجال الكيمياء والصيدلة والصيدلة. إنشاء دواء جديد هو سلسلة من المراحل المتعاقبة، كل منها يجب أن تستوفي بعض الأحكام والمعايير المعتمدة من قبل الوكالات الحكومية - لجنة دستور الأدوية، اللجنة الدوائية، إدارة وزارة الصحة في الاتحاد الروسي لإدخال الدواء أدوية جديدة.
تتم عملية إنتاج أدوية جديدة وفقًا للمعايير الدولية - GLP (الممارسات المعملية الجيدة)، GMP (ممارسة التصنيع الجيدة - الجودة)

الممارسة الصناعية) وGCP (الممارسة السريرية الجيدة).
من علامات امتثال الدواء الجديد الذي يتم تطويره لهذه المعايير الموافقة الرسمية على عملية البحث الإضافي - IND (استقصاء الدواء الجديد).
يتم إنتاج مادة فعالة جديدة (المادة الفعالة أو مجموعة المواد) في ثلاثة اتجاهات رئيسية.
التخليق الكيميائي للمواد الطبية الطريق التجريبي: الفحص، النتائج العرضية؛ التوليف الموجه: إعادة إنتاج بنية المواد الداخلية، والتعديل الكيميائي للجزيئات المعروفة؛ التوليف المستهدف (التصميم العقلاني للمركب الكيميائي)، بناءً على فهم العلاقة بين "التركيب الكيميائي والعمل الدوائي".
تعتمد الطريقة التجريبية (من الإمبراطورية اليونانية - الخبرة) لتصنيع المواد الطبية على طريقة "التجربة والخطأ"، حيث يأخذ علماء الصيدلة عددًا من المركبات الكيميائية ويحددونها باستخدام مجموعة من الاختبارات البيولوجية (على المستوى الجزيئي والخلوي والكيميائي). مستويات الأعضاء وعلى الحيوان بأكمله) وجود أو عدم وجود نشاط دوائي معين. وبالتالي، يتم تحديد وجود نشاط مضاد للميكروبات على الكائنات الحية الدقيقة؛ نشاط مضاد للتشنج - على أعضاء العضلات الملساء المعزولة (خارج الجسم الحي) ؛ نشاط سكر الدم - من خلال القدرة على خفض مستويات السكر في الدم في حيوانات الاختبار (في الجسم الحي). ثم، من بين المركبات الكيميائية التي تتم دراستها، يتم اختيار المركبات الأكثر نشاطا ومقارنة درجة نشاطها الدوائي وسميتها مع الأدوية الموجودة، والتي تستخدم كمعيار. تسمى هذه الطريقة لاختيار المواد الفعالة فحص المخدرات (من اللغة الإنجليزية، الشاشة - للغربلة والفرز). تم إدخال عدد من الأدوية في الممارسة الطبية نتيجة للاكتشافات العرضية. وهكذا، تم الكشف عن التأثير المضاد للميكروبات لصبغ الآزو مع سلسلة جانبية من السلفوناميد (ستربتوسيد أحمر)، ونتيجة لذلك ظهرت مجموعة كاملة من عوامل العلاج الكيميائي - السلفوناميدات.
هناك طريقة أخرى لتكوين مواد طبية وهي الحصول على مركبات ذات نوع معين من النشاط الدوائي. ويسمى التوليف الموجه للمواد الطبية. المرحلة الأولى من هذا التوليف هي تكاثر المواد المتكونة في الكائنات الحية. هذه هي الطريقة التي يتم بها تصنيع الأدرينالين والنورإبينفرين وعدد من الهرمونات والبروستاجلاندين والفيتامينات.
يتيح التعديل الكيميائي للجزيئات المعروفة إنتاج مواد طبية لها تأثير دوائي أكثر وضوحًا وآثار جانبية أقل. وهكذا، أدى التغيير في التركيب الكيميائي لمثبطات الأنهيدراز الكربونيك إلى إنشاء مدرات البول الثيازيدية، التي لها تأثير مدر للبول أقوى.
إن إدخال الجذور الإضافية والفلور في جزيء حمض الناليديكسيك جعل من الممكن الحصول على مجموعة جديدة من العوامل المضادة للميكروبات - الفلوروكينولونات مع طيف ممتد من العمل المضاد للميكروبات.
يتضمن التوليف المستهدف للمواد الطبية إنشاء مواد ذات خصائص دوائية محددة مسبقًا. غالبًا ما يتم تصنيع الهياكل الجديدة ذات النشاط المفترض في تلك الفئة من المركبات الكيميائية حيث تم بالفعل العثور على مواد ذات اتجاه معين للعمل. ومن الأمثلة على ذلك إنشاء حاصرات مستقبلات الهيستامين H2. ومن المعروف أن الهستامين منبه قوي لإفراز حمض الهيدروكلوريك في المعدة وأن مضادات الهيستامين (المستخدمة في الحساسية) لا تقضي على هذا التأثير. على هذا الأساس، تم التوصل إلى أن هناك أنواع فرعية من الهستامي - مستقبلات جديدة تؤدي وظائف مختلفة، ويتم حظر هذه الأنواع الفرعية من المستقبلات بمواد ذات هياكل كيميائية مختلفة. كان من المفترض أن تعديل جزيء الهستامين يمكن أن يؤدي إلى خلق مضادات انتقائية لمستقبلات الهستامين في المعدة. نتيجة للتصميم العقلاني لجزيء الهستامين، ظهر عقار السيميتيدين المضاد للقرحة، وهو أول مانع لمستقبلات الهيستامين H2، في منتصف السبعينيات من القرن العشرين.
عزل المواد الطبية من أنسجة وأعضاء الحيوانات والنباتات والمعادن
بهذه الطريقة يتم عزل المواد الطبية أو مجمعات المواد: الهرمونات؛ المستحضرات الجالينوسية والنوفوجالينية والمستحضرات العضوية والمواد المعدنية.
عزل المواد الطبية التي هي نتاج النشاط الحيوي للفطريات والكائنات الحية الدقيقة باستخدام طرق التكنولوجيا الحيوية (الهندسة الخلوية والوراثية)
تتعامل التكنولوجيا الحيوية مع عزل المواد الطبية التي هي نتاج النشاط الحيوي للفطريات والكائنات الحية الدقيقة.
تستخدم التكنولوجيا الحيوية الأنظمة البيولوجية والعمليات البيولوجية على نطاق صناعي. ويشيع استخدام الكائنات الحية الدقيقة ومزارع الخلايا ومزارع الأنسجة النباتية والحيوانية.
يتم الحصول على المضادات الحيوية شبه الاصطناعية باستخدام طرق التكنولوجيا الحيوية. من الأمور ذات الأهمية الكبيرة إنتاج الأنسولين البشري على نطاق صناعي باستخدام الهندسة الوراثية. وقد تم تطوير أساليب التكنولوجيا الحيوية لإنتاج السوماتوستاتين، والهرمون المنبه للجريب، وهرمون الغدة الدرقية، وهرمونات الستيرويد.
بعد الحصول على المادة الفعالة الجديدة وتحديد خصائصها الدوائية الأساسية، تخضع لسلسلة من الدراسات قبل السريرية.

كل دواء، قبل البدء في استخدامه في الطب العملي، يجب أن يخضع لإجراءات دراسة وتسجيل معينة، مما يضمن، من ناحية، فعالية الدواء في علاج مرض معين، ومن ناحية أخرى، سلامتها.

تنقسم دراسة الدواء إلى مرحلتين: ما قبل السريرية والسريرية.

في المرحلة ما قبل السريرية، يتم تصنيع المادة الدوائية واختبار الدواء على الحيوانات من أجل تحديد المظهر الدوائي للدواء، وتحديد السمية الحادة والمزمنة، والمسخية (عيوب غير وراثية في النسل)، والمطفرة (العيوب الموروثة في النسل)، النسل) والتأثيرات المسرطنة (تحول الورم في الخلية). يتم إجراء التجارب السريرية على متطوعين وتنقسم إلى ثلاث مراحل. يتم تنفيذ المرحلة الأولى على عدد صغير من الأشخاص الأصحاء وتعمل على تحديد مدى سلامة الدواء. يتم تنفيذ المرحلة الثانية على عدد محدود من المرضى (100-300 شخص). يتم تحديد مدى تحمل الشخص المريض للجرعات العلاجية والتأثيرات غير المرغوب فيها المتوقعة. يتم تنفيذ المرحلة الثالثة على عدد كبير من المرضى (ما لا يقل عن 1000-5000 شخص). يتم تحديد درجة شدة التأثير العلاجي، وتوضيح الآثار غير المرغوب فيها. في دراسة بالتوازي مع مجموعة تتناول دواء الدراسة، يتم تعيين مجموعة تتلقى دواء مقارنة قياسي (تحكم إيجابي) أو دواء غير نشط يحاكي دواء الدراسة بشكل سطحي (التحكم الوهمي). يعد ذلك ضروريًا للتخلص من عنصر الإيحاء الذاتي عند العلاج بهذا الدواء. علاوة على ذلك، ليس المريض نفسه فحسب، بل قد لا يعرف الطبيب وحتى رئيس الدراسة ما إذا كان المريض يتناول دواءً للتحكم أم دواءً جديدًا. بالتوازي مع بدء مبيعات دواء جديد، ينظم الاهتمام الصيدلاني المرحلة الرابعة من التجارب السريرية (دراسات ما بعد التسويق). الغرض من هذه المرحلة هو تحديد الآثار الضارة النادرة ولكن التي يحتمل أن تكون خطيرة للدواء. يشمل المشاركون في هذه المرحلة جميع الممارسين الذين يصفون الدواء والمريض الذي يستخدمه. إذا تم اكتشاف أوجه قصور خطيرة، فقد يتم سحب الدواء بسبب القلق. وبشكل عام، تستغرق عملية تطوير دواء جديد من 5 إلى 15 سنة.

خلال التجارب السريرية، زادت كثافة التواصل والتعاون بين المتخصصين في مجال علم الصيدلة الأساسي والسريري، وعلم السموم، والطب السريري، وعلم الوراثة، والبيولوجيا الجزيئية، والكيمياء والتكنولوجيا الحيوية.

بدأ تحديد المعلمات الدوائية والديناميكية الدوائية في مرحلة الدراسات الدوائية والسمية قبل السريرية وفي مرحلة التجارب السريرية. بدأ اختيار الجرعات يعتمد على تقييم تركيزات الأدوية ومستقلباتها في الجسم. ترسانة علم السموم تشمل البحث في المختبروالتجارب على الحيوانات المعدلة وراثيا، مما جعل من الممكن تقريب نماذج الأمراض من الأمراض البشرية الحقيقية.

قدم العلماء المحليون مساهمة كبيرة في تطوير علم الصيدلة. ترأس إيفان بتروفيتش بافلوف (1849 - 1936) المختبر التجريبي في عيادة إس بي بوتكين (1879 - 1890)، وترأس قسم الصيدلة في الأكاديمية الطبية العسكرية في سانت بطرسبرغ (1890 -1895). قبل ذلك، في عام 1890، تم انتخابه رئيسًا لقسم الصيدلة في جامعة تومسك الإمبراطورية. تميزت أنشطة I. P. Pavlov كطبيب صيدلاني بنطاق علمي واسع وتصميم رائع للتجارب والتحليل الفسيولوجي العميق

البيانات الدوائية. أتاحت الطرق الفسيولوجية التي ابتكرها آي بي بافلوف دراسة التأثير العلاجي للجليكوسيدات القلبية (زنبق الوادي، أدونيس، خربق البحر) على القلب والدورة الدموية، لتحديد آلية تأثير خافض البيرين لمضاد البييرين، لدراسة تأثير خافض الحرارة. القلويدات (البيلوكاربين والنيكوتين والأتروبين والمورفين) والأحماض والقلويات والمرارة على الهضم.

كان الذروة الرائعة للعمل العلمي لـ I. P. Pavlov هو عمله في علم وظائف الأعضاء وعلم الصيدلة للنشاط العصبي العالي. باستخدام طريقة المنعكسات المشروطة، تم اكتشاف آلية عمل الكحول الإيثيلي والبروميد والكافيين على الجهاز العصبي المركزي لأول مرة. في عام 1904، بحث I.P. حصلت بافلوفا على جائزة نوبل.

نيكولاي بافلوفيتش كرافكوف (1865 - 1924) هو المؤسس المعترف به عمومًا للمرحلة الحديثة من تطور علم الصيدلة المحلي، ومبدع مدرسة علمية كبيرة، ورئيس القسم في الأكاديمية الطبية العسكرية (1899 - 1924). افتتح اتجاهًا مرضيًا تجريبيًا جديدًا في علم الصيدلة، وأدخل طريقة الأعضاء المعزولة في الممارسة التجريبية، واقترح، وبالتعاون مع الجراح إس بي فيدوروف، إجراء التخدير الوريدي باستخدام مادة hedonal في العيادة. إن بي كرافكوف هو مؤسس علم السموم الصناعي المحلي، وعلم الصيدلة التطوري والمقارن، وكان أول من درس تأثير الأدوية على نظام الغدد الصماء. تم نشر دليل N. P. Kravkov المكون من مجلدين "أساسيات علم الصيدلة" 14 مرة. في ذكرى العالم المتميز، تم إنشاء جائزة وميدالية للأعمال التي قدمت مساهمة كبيرة في تطوير علم الصيدلة.

أجرى طلاب إن بي كرافكوف سيرجي فيكتوروفيتش أنيشكوف (1892 - 1981) وفاسيلي فاسيليفيتش زاكوسوف (1903-1986) أبحاثًا أساسية حول العوامل والأدوية التي تنظم وظائف الجهاز العصبي المركزي.

تم إنشاء الاتجاهات التقدمية في علم الصيدلة بواسطة M. P. نيكولاييف (درس تأثير الأدوية في أمراض الجهاز القلبي الوعائي) ، V. I. Skvortsov (درس علم الصيدلة للأدوية السينابتوتروبيك والمنومة) ، N. V. Vershinin (المستحضرات المقترحة للأدوية السيبيرية لنباتات الممارسة الطبية و الكافور الأيسر شبه الاصطناعي)، A. I. Cherkes (مؤلف الأعمال الأساسية في علم السموم والصيدلة الكيميائية الحيوية لجليكوسيدات القلب)، N. V. Lazarev (نماذج مرضية مطورة لتقييم آثار الأدوية، وهو متخصص رئيسي في مجال علم السموم الصناعي)، A. V. Waldman (مبتكر المؤثرات العقلية الفعالة)، M. D. Mashkovsky (مبتكر مضادات الاكتئاب الأصلية، مؤلف الدليل الشعبي للعلاج الدوائي للأطباء)، E. M. Dumenova (ابتكر أدوية فعالة لعلاج الصرع)، A. S. Saratikov (مقترح للعيادة ، مستحضرات الكافور، المنشطات النفسية، المحولات، عوامل الكبد، محفزات الإنترفيرون).

تكاليف إنتاج أدوية جديدة: من 5 إلى 15 سنة ف من مليون دولار إلى 1 مليار دولار ف 2

المراحل الرئيسية لإنشاء المنتجات الطبية: إنشاء مادة نشطة بيولوجيا (مستخلص من النباتات أو الأنسجة الحيوانية، والتوليف التكنولوجي الحيوي أو الكيميائي، واستخدام المعادن الطبيعية) الدراسات الدوائية (الدراسات الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية والسمية) فحص الوثائق المتعلقة بالدراسات قبل السريرية في الخدمة الفيدرالية للإشراف على الأدوية والرعاية الصحية والتنمية الاجتماعية (FGU "المركز العلمي لخبرة المنتجات الطبية") التجارب السريرية (المراحل 1-4) فحص وثائق التجارب السريرية في الخدمة الفيدرالية للمراقبة في الرعاية الصحية والتنمية الاجتماعية (FGU) "المركز العلمي لخبرة المنتجات الطبية") بأمر من وزارة الصحة والاتحاد الروسي وإدراجه في سجل الدولة للأدوية مقدمة في الممارسة الطبية (تنظيم الإنتاج والاستخدام في المؤسسات الطبية) 4

تحديد المواد النشطة بيولوجيا (المواد الطبية) أ. عزل الأدوية من المواد الخام الطبية الطبيعية. ب. التركيب الكيميائي للأدوية ج. طرق التكنولوجيا الحيوية (الهندسة الخلوية والوراثية) 5

أ. عزل الأدوية من المواد الأولية الطبية الطبيعية والنباتات والأنسجة الحيوانية من المصادر المعدنية 6

B. التخليق الكيميائي للأدوية: n المسار التجريبي q q n النتائج العشوائية الفحص التوليف المستهدف q q q q المتصاوغات الضوئية (الانتقال اللولبي) الببتيدات المضادة للحساسية الأجسام المضادة المضادة مجهولة السبب نيوكليوتيدات مضادة إنشاء العقاقير الأولية إنشاء منتجات بيولوجية استنساخ الأدوية (أنا أيضًا) ج. طرق التكنولوجيا الحيوية (الخلوية والخلوية) الهندسة الوراثية) 7

طرق البحث المستهدف عن المواد النشطة بيولوجيًا: q q الفحص الفحص عالي الإنتاجية § بناءً على دراسة اعتماد العمل البيولوجي على التركيب الكيميائي (إنشاء حامل دوائي) § بناءً على اعتماد العمل البيولوجي على الخواص الفيزيائية والكيميائية للمركبات . § طرق الانحدار لدراسة العلاقة بين التركيب الكيميائي والنشاط البيولوجي. § تحليل التعرف على الأنماط للتنبؤ بالنشاط البيولوجي للمركبات الكيميائية (من الجزيء إلى الواصف) (الكيمياء التوافقية). 8

ف الفحص الظاهري § مقارنة الهياكل مع قاعدة بيانات المواد النشطة بيولوجيا (برامج فليكس، كاتاليست، باس، ميكروكوسم، وما إلى ذلك). § النمذجة الكيميائية الكمومية للتفاعل بين المستقبلات الدوائية (بناء نموذج ثلاثي الأبعاد والالتحام). § تصميم يجند موجه نحو الأجزاء. § التصميم التوافقي للروابط. 9

طرق فحص المواد النشطة بيولوجيا: n n n على الحيوانات على الأعضاء والأنسجة المعزولة على الخلايا المعزولة على شظايا الخلية (الأغشية والمستقبلات) على جزيئات البروتين (الإنزيمات) 10

بحث في مختبر دوائي (معيار GLP) n n n على الحيوانات السليمة على الحيوانات ذات علم الأمراض التجريبي دراسة آلية العمل دراسة الخصائص السمية الجوانب الكمية لعلم الصيدلة (ED 50، LD 50، IC 50، إلخ) 11

12

البحث في المختبر عن أشكال الجرعات النهائية تطوير أشكال جرعات الدواء. تطوير أشكال جرعات مبتكرة (طويلة المفعول، توصيل مستهدف، مع خصائص حركية دوائية خاصة، وما إلى ذلك). دراسة التوافر البيولوجي لشكل جرعة الدواء. تطوير دراسة دستورية للدواء ودراسة دستورية لمعايير الدواء. 13

البحث في مختبر الحرائك الدوائية لأشكال الجرعات n n n تطوير طرق التحديد الكمي للدواء في الأنسجة البيولوجية. تحديد المعلمات الدوائية الرئيسية للدواء في الدراسات التجريبية وفي العيادة. تحديد العلاقة بين المعلمات الدوائية والدوائية للدواء. 14

الفحص الأخلاقي الحيوي لأبحاث الأدوية يعتمد إجراء الرقابة القانونية والأخلاقية على الأبحاث قبل السريرية على المعايير الدولية. الظروف المعيشية والغذائية. إنسانية العلاج. شروط ذبح الحيوانات (التخدير). تنسيق بروتوكول البحث مع لجنة أخلاقيات البيولوجيا. 15

البحث في مختبر علم السموم الدوائية. n n n n n تحديد السمية الحادة (LD 50، في نوعين حيوانيين وطرق مختلفة للتعاطي). دراسة القدرة على التراكم (الطريقة الدوائية أو السمية). دراسة السمية تحت الحادة أو المزمنة (بثلاث جرعات وطرق الإعطاء حسب الاستخدام السريري). تحديد التأثير على الغدد التناسلية الذكرية والأنثوية (تأثير موجهة الغدد التناسلية). تحديد التأثيرات عبر المشيمة (السمية الجنينية، المسخية، السمية الجنينية والتأثيرات في فترة ما بعد الولادة). دراسة الخصائص المطفرة. تحديد الحساسية والتأثير المهيج المحلي للدواء. تحديد المناعية للدواء. دراسة الخصائص المسببة للسرطان. 16

متطلبات إجراء التجارب السريرية للأدوية الجديدة n n n n n المجموعة الضابطة من المرضى. التوزيع العشوائي للمرضى وفقا لمجموعات الدراسة. استخدام دراسة مزدوجة التعمية وهمي. معايير واضحة لإدراج واستبعاد المرضى من الدراسة (لاختيار مجموعة متجانسة من المرضى الذين يعانون من شدة مماثلة من الأمراض). معايير واضحة للتأثير المحقق. قياس التأثيرات. مقارنة مع الدواء المرجعي. الامتثال للمبادئ الأخلاقية (الموافقة المستنيرة). 17

حقوق المرضى المشاركين في التجارب السريرية. n n n Ø Ø طوعية المشاركة في الدراسة (موافقة كتابية) توعية المريض بالدراسة التأمين الصحي الإلزامي للمريض. الحق في رفض المشاركة في الدراسة. لا يُسمح بالتجارب السريرية للأدوية الجديدة على القاصرين. يُحظر إجراء تجارب سريرية على أدوية جديدة على: القاصرين، بدون آباء، النساء الحوامل، السجناء العسكريين، السجناء. 18

مراحل التجارب السريرية للأدوية. ن ن ن ن المرحلة الأولى. أجريت على متطوعين أصحاء (الجرعات المثلى، والحركية الدوائية). المرحلة الثانية. يتم إجراؤه على مجموعة صغيرة من المرضى (ما يصل إلى 100-200 مريض). التجارب العشوائية التي تسيطر عليها وهمي. المرحلة الثالثة. دراسات عشوائية على مجموعة كبيرة من المرضى (تصل إلى عدة آلاف) مقارنة بالأدوية المعروفة. المرحلة الرابعة. الدراسات السريرية بعد التسجيل. العشوائية والسيطرة. دراسات الوبائيات الدوائية والاقتصاد الدوائي. 19

مراقبة العواقب طويلة المدى لاستخدام الأدوية. n n n جمع المعلومات حول الآثار الجانبية والخصائص السامة. إجراء الدراسات الوبائية الدوائية (دراسة الخصائص الدوائية والسمية). طلب من الشركة المصنعة أو المنظمات الأخرى لإزالة الدواء من التسجيل. 20

يعد إنشاء منتج طبي عملية طويلة، بما في ذلك عدة مراحل رئيسية - من التنبؤ إلى البيع في الصيدلية (الشكل 2.1).

الممارسة المخبرية الجيدة (GLP) - الممارسة المخبرية الجيدة (قواعد الدراسات قبل السريرية لسلامة وفعالية الأدوية المستقبلية)
ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) - ممارسات التصنيع الجيدة (قواعد تنظيم الإنتاج ومراقبة جودة الأدوية)
الممارسة الصيدلانية الجيدة (GPP) - النشاط الصيدلاني المناسب (الصيدلة).

الممارسة التعليمية الجيدة (GEP) - الممارسة التعليمية الجيدة

أرز. 2.1. فترات "حياة" الدواء

أساس التنبؤ بالنشاط البيولوجي لمادة دوائية هو إقامة علاقة بين الفعل الدوائي (النشاط البيولوجي) والبنية، مع الأخذ بعين الاعتبار الخواص الفيزيائية والكيميائية للمادة الدوائية والوسائط البيولوجية (الشكل 2.2).

كما يتبين من الشكل، من أجل إظهار النشاط البيولوجي، يجب أن يحتوي المركب الكيميائي على عدد من المعلمات الفيزيائية والكيميائية المقابلة لخصائص مماثلة للوسائط البيولوجية. فقط في حالة وجود مزيج مثالي من هذه الخصائص يمكن اعتبار المركب الكيميائي "مرشحًا" للمشاركة في الفحص الدوائي.

إن المعلمات الفيزيائية والكيميائية المدرجة للمادة الطبية هي وظيفة لبنيتها. يتيح لنا التقييم الكمي للنشاط البيولوجي للمركبات العضوية تنفيذ طريقة Q S AR (QSAR) المذكورة سابقًا.

دعونا نلقي نظرة على بعض الأمثلة التي توضح الطرق الرئيسية لصنع الأدوية.

تعديل هياكل الأدوية المعروفة. وخير مثال على ذلك هو إنتاج أدوية التخدير الاصطناعية - نوفوكائين (بروكائين)، ديكايين (تتراكائين)، وهي نظائر هيكلية للكوكايين القلوي الطبيعي. الكوكايين هو مركب ثنائي الحلقة يحتوي على حلقات البيروليدين والبيبريدين. تنتمي المواد الثلاث إلى المجموعة الدوائية من أدوية التخدير الموضعي التي تمنع بشكل عكسي توصيل النبضات العصبية.

في صيغ الكوكايين والنوفوكائين والديكايين، يمكن تمييز مجموعات مماثلة: حلقة عطرية (مجموعة محبة للدهون)، متصلة من خلال مجموعة أثير مع مجموعة قابلة للتأين - أمين ثلاثي (مجموعة محبة للماء):

في الوقت الحالي، يعتبر علماء الصيدلة أن الليدوكائين، وهو دواء اصطناعي أيضًا، هو معيار التخدير الموضعي. على عكس تلك التي تمت مناقشتها أعلاه، يحتوي جزيء الليدوكائين على مجموعة أميد بدلاً من مجموعة إستر:

مثال آخر على تصنيع الأدوية عن طريق تعديل الأدوية المعروفة هو إنتاج أدوية جديدة من مجموعة البنسلينات والسيفالوسبورينات والسلفوناميدات (انظر القسم الفرعي المقابل، الجزء 2).

تقليد المواد الفعالة فسيولوجيا المعروفة. على سبيل المثال، دعونا ننظر في تطوير التركيب الكيميائي الكامل للمضاد الحيوي الكلورامفينيكول. أولا الكلورامفينيكول (الكلورامفينيكول)

تم عزله من السائل الثقافي لبكتيريا Streptomyces venezuelae. ويتم إنتاجه حاليًا صناعيًا من خلال تركيب من 10 مراحل من الستايرين.

وكما يتبين من الأمثلة المقدمة، فإن كلا النهجين المدروسين متشابهان في جوهرهما. ومع ذلك، يجب التأكيد على أنه، على عكس التخدير الموضعي، عند نسخ الكلورامفينيكول الطبيعي، فإن التغييرات الصغيرة في بنيته تؤدي إلى انخفاض أو فقدان كامل لنشاط هذا المضاد الحيوي (انظر القسم الثالث).

ابحث عن مضادات المستقلبات (مضادات المستقلبات الطبيعية). أظهرت الاختبارات المعملية للخصائص المضادة للبكتيريا للصبغة الحمراء برونتوسيل عدم فعاليتها. ومع ذلك، في الجسم الحي، أظهر Prontosil نشاطًا عاليًا ضد العقدية الانحلالية. اتضح أن البرونتوسيل في الجسم يتحول إلى عقار نشط - السلفوناميد. طوال تاريخ تطوير أدوية السلفوناميد، ظهر حوالي 150 تعديلًا مختلفًا في سوق الأدوية.

السلفوناميدات عبارة عن نظائر هندسية هيكلية لحمض أمينوبنزويك ن وتعطل تخليق حمض الفوليك: الإنزيم المسؤول عن تخليق الأخير لا يستخدم حمض الأمينوبنزويك نفسه، ولكن محاكيه - السلفوناميد. حمض الفوليك ضروري لتخليق قواعد البيورين والتوليف اللاحق للأحماض النووية. يؤدي ظهور مشتقات حمض السلفانيليك في البيئة إلى توقف نمو الخلايا البكتيرية.

من الصيغ المعروضة أدناه يتبين بوضوح أن السلفوناميدات هي مضادات الأيض لحمض أمينوبنزويك.

ز/كوه

CH2CH2COOH.

جزء من حمض الجلوتاميك

جزء من حمض البترويك

حمض الفوليك

دراسة استقلاب الدواء. بعض الأدوية لديها القدرة على أن يتم استقلابها في جسم الإنسان لتكوين مواد أكثر فعالية. يعد عقار مجموعة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين Prestarium (perindopril) ، والذي يستخدم على نطاق واسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، بمثابة مقدمة للدواء. يتم استقلابه في الجسم إلى مستقلب أكثر نشاطًا - بيريندوبريلات.

يتم تحويل بعض الأدوية، على سبيل المثال، مضاد الاكتئاب إيميبرامين، في الجسم إلى ديسيبرامين مضاد الاكتئاب الأكثر نشاطًا، والذي يستخدم أيضًا كدواء.

يتم استقلاب الكوديين المخدر والمخدر الهيروين شبه الاصطناعي إلى المورفين، وهو قلويد أفيون طبيعي.

استخدام الخصائص الجديدة للأدوية المعروفة بالفعل في العلاج. تم العثور على حاصرات بيتا، وهي مواد تحاكي الغدة الكظرية، ولها خصائص خافضة للضغط. الأسبرين المستخدم على نطاق واسع (حمض أسيتيل الساليسيليك) لا يمكن أن يكون له تأثيرات مضادة للالتهابات ومسكن وخافض للحرارة فحسب، بل أيضًا مضاد للتجميع ويوصف لأمراض القلب التاجية ووجود عدد من عوامل أمراض القلب الإقفارية.

إنشاء الأدوية المركبة. يتميز العمل المتزامن لمكونات بيسيبتول (باكتريم) - تريميثوبريم وسلفاميثوكسازول بالتآزر، أي. تعزيز العمل عند الجمع. وهذا يسمح باستخدام الأدوية بجرعات أقل وبالتالي تقليل سميتها. يوفر مزيج هذه الأدوية نشاطًا مبيدًا للجراثيم عاليًا ضد الكائنات الحية الدقيقة إيجابية الجرام وسالبة الجرام، بما في ذلك البكتيريا المقاومة لأدوية السلفوناميد.

تقليد الأدوية المشهورة. إن البحث عن المواد الطبية الأصلية ليس دائما مربحا، لأنه يتطلب تكاليف اقتصادية كبيرة ويجعلها غير متاحة للمستهلك. ولذلك، تستخدم العديد من شركات الأدوية المواد التي انتهت فترة حماية براءات الاختراع الخاصة بها لتصنيع الأدوية. تسمى هذه الأدوية بالأدوية الجنيسة (انظر القسم 2.6).