18.1. ОТХАРКИВАЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счёт изменения структуры слизи. К ним относятся протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза), ацетилцистеин (АЦЦ, карбоцистеин, N-ацетилцистеин (флуимуцил), бромгексин (бисольван), амброксол (амброгексал, ласольван), дорназе (пульмозим) и др.

Классификация:

Ацетилцистеин

М-производная природной аминокислоты цистеин. Действие препарата связано с присутствием свободной сульфгидрильной группы в структуре молекулы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул, гликопротеина слизи путём реакции сульфгидрильно-дисульфидного взаимозамещения; в результате образуются дисульфиды М-ацетилцистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и снижается вязкость мокроты.

Ацетилцистеин:

Оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки,

Способен увеличивать синтез глутатиона, что важно для детоксикации, в частности, при отравлении парацетамолом и бледной поганкой,

Были выявлены защитные свойства, направленные против таких факторов, как свободные радикалы, реактивные кислородные метаболиты, ответственные за развитие острого и хронического воспаления в лёгочной ткани.

Длительное применение ацетилцистеина нецелесообразно, так как он подавляет мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина является нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызвать синдром так называемого «затопления» лёгких и потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета, особенно у маленьких детей. Поэтому должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты: постуральный дренаж, вибромассаж, бронхоскопия.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется (гидролизуется) в активный метаболит - цистеин. За счёт эффекта «первого прохождения» биодоступность препарата низкая (около 10%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч. Т 1 / 2 равен 1 ч, путь элиминации преимущественно печёночный.

Показания и противопоказания

Ацетилцистеин показан как вспомогательное средство при различных бронхолёгочных заболеваниях с наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера: хроническом обструктивном бронхите, бронхиолите, бронхопневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, муковисцидозе. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1 / 3 случаев отмечают усиление бронхоспазма. Не назначают препарат при приступе бронхиальной астмы и при бронхиальной астме с нормальным отхождением мокроты. В отоларингологии также широко используют муколитическое действие препарата при гнойных синуситах, воспалениях среднего уха. Осторожности требует применение этого муколитика при остром бронхите, поскольку препарат способен уменьшать продукцию лизоцима и IgA и повышать бронхиальную гиперреактивность. Ацетилцистеин хорошо переносится, иногда при приёме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, изжога; разжижение слизи устраняет её защищающее действие, что может привести, например, к обострению язвенной болезни. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в виде ингаляций.

Режимы дозирования

Ацетилцистеин у взрослых используют по 200 мг 3 раза в сутки или по 600 мг 1 раз в день при острых состояниях в течение 5-10 дней или

2 раза в день до 6 мес - при хронических заболеваниях. У новорож- дённых ацетилцистеин используют лишь по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг массы тела, в среднем по 50-100 мг 2 раза в сутки. При муковисцидозе препарат используют в тех же разовых дозах по 3 раза в сутки. В хирургической и эндоскопической практике ацетилцистеин используют также эндотрахеально, путём медленных инстилляций и при необходимости парентерально - внутримышечно или внутривенно. Действие препарата начинается через 30-60 мин и продолжается в течение 4 ч. Эндобронхиальный путь введения даёт возможность избежать нежелательных явлений. Возможно и комбинированное введение препаратов - ингаляционное + пероральное. Бронхообструктивного синдрома можно избежать, предварительно использовав бронхорасширяющее средство.

Месна

Оказывает аналогичное ацетилцистеину действие, однако обладает большей эффективностью. Месна в качестве муколитика обычно применяется ингаляционно и интратрахеально. Также её используют для профилактики геморрагического цистита при лечении циклофосфамидом (в/в и перорально). У детей не применяется.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Препарат легко всасывается и быстро выводится из организма в неизменённом виде. Используется для ингаляций при состояниях после нейрохирургических и торакальных операций, после реанимации и при травмах грудной клетки для улучшения отхождения мокроты; при муковисцидозе, бронхиальной астме с затруднённым отхождением мокроты, при хронических бронхитах, эмфиземе и бронхоэктазах, ателектазе вследствие закупорки бронхов слизью. Капельные вливания показаны, когда нужно предупредить образование слизистой пробки и облегчить отсасывание секрета из бронхов во время анестезии или в условиях интенсивного лечения, а также для дренирования при синусите или отите.

Режимы дозирования

Ингаляцию проводят 2-4 раза в сутки в течение 2-24 дней. Для этого используют содержимое 1-2 ампул без разведения или в разведении 1:1 дистиллированной водой. Капельное вливание осуществляют через интратрахеальную трубку по 1-2 мл препарата, разведённого таким же объёмом воды; закапывают каждый час до момента разжижения и выведения секрета. При астматических состояниях препарат используют только в стационаре. При ингаляционном применении месны возможны кашель и бронхоспазм (особенно у больных бронхиальной астмой, плохо переносящих аэрозоли), при

использовании 20% раствора может возникнуть жгучая загрудинная боль (в этих случаях препарат разбавляют дистиллированной водой в соотношении 1:2). Месна сочетается почти со всеми антибиотиками, кроме аминогликозидов.

Флуимуцил

По механизму действия подобен ацетилцистеину, но более активен. Он же обладает наименее выраженными побочными эффектами: практически не раздражает желудочно-кишечный тракт. Достоинствами флуимуцила являются возможность использовать его раствор при проведении небулайзерной терапии у больных с ХОБЛ, а также его антиоксидантная и противовоспалительная активность.

Ринофлуимуцил

Используют при острых и хронических риносинуситах, экссудативных и рецидивирующих отитах. В отоларингологии ацетилцистеины, применяемые короткими курсами, местно интраназально (ринофлуимуцил) в сочетании с введением внутрь пазух антибиотика (в частности, хлорамфеникола), дали предварительные хорошие результаты у больных с обострениями хронических риносинуситов с повышенной вязкостью секрета, с затяжными подострыми риносинуситами. Был отмечен быстрый муколитический эффект, но происходило не только разжижение гнойного экссудата, но и увеличение его объёма. Поэтому введение ацетилцистеина внутрь пазух требует активного дренажа, аспирации внутрисинусового секрета в ближайшие 5-6 ч после введения препарата; на курс лечения достаточно 2-3 приёмов. Однако при неадекватном применении ацетилцистеинов и при отсутствии должной активной аспирации секрета в условиях нарушенной мукоцилиарной активности, наблюдаемой при подострых и хронических риносинуситах, может отмечаться ухудшение риноскопической картины.

Взаимодействия

Антибактериальная терапия существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо предпринимать меры, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие её отхождение. Такой мерой является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками. При одновременном их назначении нужно учитывать их совместимость: ацетилцистеин уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, эритромицина (интервал между при- ёмами - 2 ч). Месну нельзя использовать совместно с аминогликози- дами . Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инсталляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит

их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Попадая в дыхательные пути, он гидролизуется на N-аце- тилцистеин и тиамфеникол. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Флуимуцил эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей.

Ацетилцистеин усиливает эффект нитроглицерина, в связи с чем между приёмами препарата необходим интервал. Нельзя комбинировать ацетилцистеин с противокашлевыми средствами (возможен застой из-за подавления кашлевого рефлекса). У больных с бронхообструктивным синдромом ацетилцистеины можно комбинировать с бронхолитиками β 2 -агонистами, теофиллинами), нежелательна комбинация с м-холиноблокаторами, поскольку они сгущают мокроту.

Комбинированные препараты от кашля.

Эта группа лекарств, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два компонента и более. Ряд комбинированных препаратов включает противокашлевый препарат центрального действия, антигистаминный, отхаркивающий препарат и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто в их состав также входят бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент, антибактериальные средства (гексапневмин, лорейн). Они облегчают кашель при бронхоспазме, ОРВИ или бактериальной инфекции, но и назначать их следует по соответствующим показаниям. Нередко такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни. Кроме того, в комбинированных препаратах, в частности выписываемых врачами, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментозные средства или содержаться субоптимальные или низкие концентрации препаратов, что снижает их эффективность.

II. Препараты группы карбоцистеина

(флудитек, флуифорт, бронкатар, мукопронт, мукодин)

Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которого замедляется продукция кислых муцинов. При этом нормализуется соотношение нейтральных или кислых

муцинов слизи, в результате чего нормализуются эластичность и регенерация слизистой оболочки, происходят восстановление её структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток (этот эффект отмечается на протяжении всех слизистых оболочек организма) и, как следствие, уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо вышеперечисленного, восстанавливаются секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Таким образом, карбоцистеин, в отличие от ацетилцистеина, бромгексина и амброксола, обладает ещё и мукорегуляторным действием. При этом действие карбоцистеина распространяется на верхние и нижние дыхательные пути, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо. Карбоцистеин активен только при приёме внутрь. На примере флудитека было показано, что в результате оптимизации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов между слоем патологической слизи и слизистой оболочкой дыхательных путей образуется новая прослойка слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательного эпителия, оттесняя кверху старую слизь.

Показания и противопоказания

Препарат показан в первую очередь в начальной стадии острого воспалительного процесса в респираторной системе, когда отмечается значительное увеличение секреции жидкой слизи и характерно повышенное образование бокаловидных клеток, а также хроническое воспаление, сопровождающееся повышенной продукцией слизи с из- менёнными физико-химическими характеристиками, но не гнойной. Так как действие препарата проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и на уровне слизистых оболочек носоглотки, придаточных пазух носа и слизистых оболочек среднего уха, - карбоцистеин широко используют не только в пульмонологии, но и в оториноларингологии. Положительные результаты при включении муколитиков с мукорегулирующим эффектом (флуифорд, карбоцистеина лизиновая соль) получены также в группе больных с острым и хроническим экссудативным средним отитом, а также с редидивирующими отитами. Особыми показаниями к применению карбоцистеина у детей первого года жизни могут быть следующие: «влажные» бронхиты, протекающие с обилием жидкой мокроты низкой вязкости и опасностью «заболачивания бронхов»; бронхолёгочные заболевания с нарушением кашлевого рефлекса (на фоне органических и функциональных пораже-

ний ЦНС, черепно-мозговых травм, после оперативных вмешательств на ЦНС и др.); застойные бронхиты на фоне врождённых пороков сердца; бронхиты на фоне синдрома «неподвижных ресничек», синдрома Зиверта-Картагенера, после интубации, в постоперационном периоде; профилактика хронических бронхитов при бронхолёгочной диплазии с целью предупредить железистое перерождение слизистой оболочки. Побочные эффекты развиваются редко, преимущественно в виде диспепсических явлений и аллергических реакций. Не применяют препарат при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также состояниях, при которых отмечается лёгочное кровотечение. Совершенно недопустимо одновременное использование противокашлевых и муколитических препаратов. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой дыхательных путей достигается через 2-3 ч и сохраняется в слизистой оболочке 8 ч. Выводится преимущественно с мочой.

Режимы дозирования

Препараты карбоцистеина выпускаются только для приёма внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). Используют препарат перорально по 750 мг 3 раза в день. Продолжительность приёма 8-10 дней. Возможен длительный приём (до 6 мес по 2 раза в день) у больных с ХОБЛ.

Взаимодействия

Карбоцистеин является препаратом выбора в качестве муколитика при бронхиальной астме не только в силу мукорегуляторного действия, но и благодаря способности потенцировать эффекты β 2 -адреномиметиков, антибактериальных препаратов, ксантинов и глюкортикоидов. Нежелательно сочетание карбоцистеина с другими лекарственными средствами, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желёз (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные антибиотики, антигистаминные препараты I поколения и др.), не оправдано его назначение при скудном образовании секрета. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.

III. Протеолитические ферменты

(трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза)

Уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотёчным и противовоспалительным действием. Однако пре-

параты этой группы практически не применяются в пульмонологии, так как они могут спровоцировать повреждение лёгочного матрикса, бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции . Исключение составляет рекомбинантная а-ДНКаза (пульмозим). Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в уменьшении функциональной способности лёгких и в обострениях инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в результате инфекции. Альфа-ДНКаза (пульмозим) обладает способностью специфически расщеплять высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты, а также обладают противовоспалительными свойствами. Показаны противовоспалительное действие Альфа-ДНКазы (пульмозим) и его способность задерживать размножение некоторых РНК-содержащих вирусов (вирус герпеса, аденовирусы).

Фармакокинетика и фармакодинамика

Альфа-ДНКаза - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке человека. Ингаляция альфа-ДНКазы в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к увеличению концентрации ДНКазы в сыворотке по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНКазы не превышала 10 нг/мл. После назначения альфа-ДНКазы по 2500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 нед средние сывороточные концентрации ДНКазы не отличались от средних показателей до лечения, равнявшихся 3,5±0,1 нг/мл, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Активность препарата определяют биологическим методом по количеству кислоторастворимых веществ в результате гидролиза ДНК в определённых условиях. Одна единица активности (ЕА) соответствует 1 мг препарата.

Показания и противопоказания

Рекомбинантную человеческую дезоксирибонуклеазу (пульмозим) используют в терапии муковисцидоза, гнойного плеврита, разрешении рецидивирующего ателектаза у пациентов с травмой спинного мозга, при бронхоэктатической болезни, абсцессах лёгких, пневмонии; в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с гнойными заболеваниями лёгких.

Режимы дозирования

Применяют местно, в виде аэрозолей для ингаляций, внутриплеврально, внутримышечно. Для ингаляций пользуются мелкодисперсным аэрозолем; доза - 0,025 мг на процедуру; препарат растворяют в 3-4 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 0,5 % растворе новокаина. Эндобронхиально вводят с помощью гортанного шприца или катетера раствор, содержащий 0,025-0,05 г препарата. Внутриплеврально вводят такую же дозу в 5-10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0,25 % раствора новокаина. При муковисцидозе через небулайзер кроме бронхолитиков, глюкокортикоидов и рекомбинантной ДНКазы применяют и антибиотики, активные в отношении P. aeruginosa (колимицин, тобрамицин и др.). Максимальная разовая доза при внутримышечной инъекции 0,01 г. Перед началом лечения проводят пробы на чувствительность к препарату: в сгибательную поверхность предплечья вводят внутрикожно 0,1 мл раствора. При отсутствии местной и общей реакции проводят лечение препаратом. Как показали законченные недавно многоцентровые исследования, ежедневные двукратные ингаляции 2,5 мг препарата уменьшают число обострений, улучшают самочувствие больного, функциональные показатели и в итоге - качество жизни больного. При лечении муковисцидоза выработаны следующие рекомендации: в начале терапии (обычно в течение 2 нед) необходимо провести пробное назначение пульмозима, когда, возможно, будут обнаружены нежелательные явления, требующие отмены препарата. В последующие 3 мес необходимо провести контроль функциональных тестов, чтобы выявить эффективность терапии пульмозимом. Если прироста показателей ФВД нет, но больной ощущает субъективное улучшение состояния, облегчение дыхания и откашливания, терапию следует продолжить. Если нет никакой реакции на введение пульмозима, можно продлить терапию ещё на 3 мес и оценить влияние пульмозима на частоту респираторных эпизодов. Если этот показатель улучшился, терапию пульмозимом рекомендуют продолжить. Следует назначать пульмозим в период стабильного состояния больного, когда можно более объективно оценить влияние терапии на состояние бронхолёгочной системы и отследить возможные нежелательные явления. Не следует при назначении пульмозима сразу отменять стандартную муколитическую терапию, которую больной получал до этого. Лишь когда будет ясно, что пациент хорошо отреагировал на терапию пульмозимом, можно начать постепенно отменять другие муколитические препараты. Детям, начиная с 2-летнего возраста, назначать пульмозим можно, если они хорошо владеют ингаляционной техникой через мундштук или спокойно относятся к ингаляциям через маску.

Не следует стремиться к полной отмене другой муколитической терапии у тяжёлых больных, так как все известные группы муколитиков действуют на разные звенья патогенеза образования вязкой мокроты и накопления её в дыхательных путях. Целесообразнее ингалировать пульмозим после кинезотерапии, достигая максимального проникновения его в лёгкие. Проведение кинезотерапии после ингаляции пульмозима должно быть отнесено ко времени наступления максимального муколитического эффекта у каждого конкретного больного. При проявлениях фарингита или ларингита в первые дни назначения пульмозима не стоит сразу отменять препарат. Скорее всего, эти явления пройдут с течением времени. При кровохарканье следует сразу обратиться к врачу, так как, возможно, это не реакция на пульмозим, а первые признаки обострения бронхолёгочного процесса. И только когда лёгочное кровотечение не проходит при применении антибактериальной и гемостатической терапии, следует на время отменить пульмозим, чтобы провести новое пробное назначение препарата через некоторое время после стабилизации состояния. При повторных эпизодах кровохарканья, совпадающих с началом применения пульмозима, препарат назначать не следует. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появлении приступов сухого кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить. Раннее назначение пульмозима способствует улучшению функции лёгких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в лёгких.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия не известны. В небулайзере пульмозим не следует смешивать с другими препаратами или растворами. Пульмозим можно эффективно и безопасно применять одновременно со стандартными препаратами для лечения кистозного фиброза, такими, как антибиотики, бронхорасширяющие, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды и анальгетики.

IV. Вазициноиды: бромгексин (бисольван), амброксол (амбробене, лазолван)

Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, обладает незначительным противокашлевым действием. Однако доступность бромгексина, его относительно небольшая стоимость, отсутствие побочных эффектов объясняют довольно широкое примене-

ние препарата. Практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина, - амброксола гидрохлоридом.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Биодоступность бромгексина при приёме внутрь низкая - 80% вследствие эффекта «первого прохождения через печень», препарат быстро метаболизируется с образованием активных соединений. При приёме внутрь в таблетках или в виде раствора бромгексин в течение 30 мин полностью всасывается, в плазме крови на 99% связан с белками, объём распределения при стационарной концентрации равен 400 л. Кроме того, бромгексин связывается с мембраной эритроцитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Элиминируется преимущественно в виде метаболитов, неизменённый препарат элиминируется почками лишь в объёме 1%, метаболиты также выделяются почками. При тяжёлой печёночной недостаточности падает клиренс бромгексина, а при ХПН - клиренс его метаболитов. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном применении может кумулировать.

Показания и противопоказания

При муковисцидозе и бронхиальной астме препарат используют с осторожностью, желательно на фоне бронхолитиков, так как он способен сам провоцировать кашлевой рефлекс, применяют его также при острых и хронических бронхолёгочных заболеваниях, однако не рекомендуется при беременности и кормящим матерям. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, кожные реакции - редки. При тяжёлой ХПН необходима коррекция дозы и режима дозирования.

Режимы дозирования

Применяют бромгексин в основном внутрь, но возможно и ингаляционное введение его раствора через небулайзер, а в хирургии - парентеральное введение внутримышечно или внутривенно. После ингаляции

2 мл раствора бромгексина эффект наступает через 20 мин и продолжается в течение 4-8 ч. В таблетках взрослым назначают по 8-16 мг 2-

3 раза в день, а детям от 6 до 14 лет по 8 мг трижды в сутки, моложе 6 лет -

4 мг 3 раза в сутки. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в сутки, а детям до 6 лет - 4- 8 мг однократно. Имеется комбинированная форма - аскорил, в состав которого в качестве компонентов входят сальбутамола сульфат, бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и ментол.

По клиническому эффекту амброксола гидрохлорид значительно превосходит бромгексин, особенно в отношении способности повышать уровень сурфактанта, так как, помимо стимуляции синтеза сурфактанта, он блокирует его распад. На этом основана его более выраженная по сравнению с бромгексином способность увеличивать мукоцилиарный клиренс. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противо- отёчное действие на мембраны альвеол. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный транспорт. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксола гидрохлорид опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) даёт выраженный отхаркивающий эффект. Механизм действия амброксола до конца не ясен. Известно, что он стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счёт изменения мукополисахаридов в мокроте. Препарат улучшает мукоцилиарный транспорт, возбуждая активность цилиарной системы. Очень важно, что амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола: он усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, являющихся одними из медиаторов воспаления. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительного цитокинеза может улучшить течение лейкоцитобусловленного лёгочного повреждения. Доказаны также антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления; препарат защищает его от блеомицининдуцированного лёгочного токсина и фиброза, ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После приёма внутрь препарат быстро и полностью всасывается, однако 20-30% его подвергается быстрому печёночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения». Продолжительность действия после приёма одной дозы - 6-12 ч. Амброксол проходит через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, а также в грудное молоко, метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глукуроновые конъюгаты.

Режимы и способы дозирования

Амброксола гидрохлорид имеет широкий выбор лекарственных форм: таблетки, раствор для приёма внутрь, сироп, капсулы ретард, раствор для ингаляций и эндобронхиального введения, раствор для инъекций. Доза препарата для детей до 5 лет составляет 7,5 мг 2-3 раза в день, для детей старше 5 лет - 15 мг 3 раза в день. Пациентам старше 12 лет амброксол назначают по 30 мг 3 раза в сутки или 1 капсулу ретард в сутки. Длительность курса лечения составляет от 1 до 3-4 нед в зависимости от эффекта и характера процесса . Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки; детям в возрасте 6-12 лет - по 15 мг 2-3 раза, младше 6 лет - по 15 мг однократно, от 2 до 5 лет по 7,5 мг 2-3 раза в сутки. Общий объём ингалируемого вещества должен составлять 3-4 мл (при необходимости лекарственный препарат разбавляют физиологическим раствором), время ингаляции 5-7 мин. Следует помнить, что лекарственные частицы почти не осаждаются в местах ателектазов и эмфиземы. Обструктивный синдром также существенно уменьшает проникновение аэрозоля в дыхательные пути, поэтому ингаляции муколитических препаратов пациентам с бронхообструкцией лучше проводить через 15-20 мин после ингаляции бронхолитиков. Необходимо иметь в виду, что при использовании маски муколитик способствует улучшению реологических свойств мокроты, но в то же время применение маски снижает дозу вещества, ингалируемого в бронхи. Поэтому детям раннего возраста необходимо применять маску соответствующего размера, а после 3 лет лучше использовать не маску, а мундштук. Сочетанное применение ингаляционной формы муколитического препарата с назначением его парентерально (внутримышечно или внутривенно) существенно улучшает эффективность терапии, особенно у пациентов с осложнёнными и хроническими бронхолё- гочными заболеваниями. Парентеральный метод введения муколитика обеспечивает быстрое проникновение препарата, в том числе при наличии выраженного воспалительного отёка, бронхиальной обструкции и ателектазов. Однако, если слизи в лёгких много, лекарственный препарат не воздействует на пристеночный слой секрета, что не позволяет добиться максимально эффективного отхаркивающего действия. В подобных случаях лучше сочетать эндобронхиальный и ингаляционный метод доставки с приёмом капсул-ретард, назначение которых 1 раз в сутки оказывается достаточно эффективным.

Показания и противопоказания

Применяют амброксола гидрохлорид при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхо-

эктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорож- дённых. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у женщин во II и III триместре беременности. Побочные явления редки; это тошнота, боли в животе и аллергические реакции, иногда сухость во рту и носоглотке.

Взаимодействия

Сочетание амброксола с антибиотиками, безусловно, имеет преимущества над использованием одного антибиотика, даже если доказана эффективность антибактериального препарата. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях лёгких. При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацию в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина, что может быть существенным фактором, влияющим на эффективность антибактериальной терапии. Показаны статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приёма амброксола.

Лазолван можно использовать вместе с β 2 -адреномиметиками в одной небулайзерной камере. Побочные явления при его использовании наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке .

Доказательная база применения отхаркивающих ЛС

Мнения о применении муколитиков (мукорегуляторы) при лечении больных с ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных с ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, муколитики не находят точки приложения. При анализе 15 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению пероральных муколитических препаратов в течение 2 мес было выявлено незначительное снижение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных с ХОБЛ (уровень доказательности D). В программе GOLD обсуждался антиоксидантный эффект производных N-ацетил-

цистеина и было показано, что, как и N-ацетилцистеин, они снижают частоту обострений ХОБЛ. Это немаловажно для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Известное Национальное муколитическое исследование, проведённое в США у стабильных больных с ХОБЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведённое Шведским обществом лёгочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом. Показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. Полученные в исследовании результаты не выявили достоверного увеличения ОФВ 1 в общей группе ХОБЛ, но балльная оценка пациентами своего самочувствия и дискринии показывает достоверную положительную динамику, тем не менее при наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . Таким образом, при выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Это относится к кодеину и препаратам некодеинового ряда, например либексину, синекоду и пр.

Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что ведёт к прогрессированию процесса обтурации, и, как следствие, может развиться астматический статус. Это подтверждается тем, что у большей части погибших от астмы просвет бронхов забит густой и вязкой мокротой. Так происходит в случаях, когда скорость накопления слизи превышает скорость её эвакуации из дыхательных путей и ликвидировать застой слизи в лёгких можно только с помощью различных отхаркивающих средств. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине их недоказанной эффективности.

Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью

Наряду с отхаркивающими ЛС усиливают мукоцилиарный транспорт β 2 -адреномиметики и теофиллин, которые за счёт расширения бронхов, снижения спазма бронхиальной мускулатуры, уменьшения отёка слизистой оболочки ускоряют движение мерцательного эпителия и усиливают выделение слизи.

При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект отмечается на 2-4-й день в зависимости от характера и тяжести течения заболевания. У пациентов с острым бронхоспастическим синдромом эффект наблюдается при назначении бета 2 -адреномиметиков, теофиллина в сочетании с ацетилцистеином или препаратами, стимулирующими отхаркивание. Необходимо учитывать, что у ряда больных с ХОБЛ после первого дня отхаркивающей терапии отмечалось увеличение адгезии и вязкости мокроты; это, видимо, было обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие дни реологические свойства мокроты улучшаются, достоверно увеличивается её количество, снижается вязкость и адгезия (обычно к 4-му дню применения отхаркивающих лекарственных средств), что указывает на правильность их выбора. Стабилизация клинического эффекта отмечалась на 6-8-е сутки и характеризовалась снижением уровня адгезии при применении у больных с ХОБЛ лазольвана на 49,8%, бромгексина - на 46,5%, йодистого калия - на 38,7%, бромгексина в сочетании с химотрипсином - на 48,4%. Менее значительные изменения отмечены у больных, принимавших химотрипсин (30,0%) и мукалтин (21,3%).

В тех случаях, когда имеются диффузное поражение бронхиального дерева, значительные изменения реологических свойств мокроты и снижение мукоцилиарного транспорта, необходимо комплексное применение препаратов, стимулирующих отхаркивание, и бромгексина; логично также комбинировать протеолитические ферменты или ацетилцистеин с бромгексином.

У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромом β 2 -адреномиметики, теофиллин лучше сочетать с амброксола гидрохлоридом или ацетилцистеином. У больных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) не доказано влияние муколитиков на сокращение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных ХОБЛ (уровень доказательности D). Доказано, что N-ацетил- цистеин уменьшает частоту обострений ХОБЛ. Это важно для паци-

ентов с частыми обострениями. Несмотря на отсутствие связи между количеством трахеобронхиального секрета и степенью выраженности бронхиальной обструкции, выявлена достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. При наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . При выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой мокроты вызывают ухудшение общего состояния, усиление кашля и появление у части больных одышки, что обусловлено бронхореей. При развитии этих симптомов необходима отмена отхаркивающих препаратов, возможно присоединение М-холинолитиков типа ипратропиума бромида (атровент) или тиотропия бромида (спирива).

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что требует назначения муколитиков. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине недоказанности их эффективности.

18.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К препаратам, обладающим противокашлевым действием, относятся следующие.

1. Лекарственные средства, центрального действия

Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, декстраметорфан, дионин, морфин) подавляют кашлевой рефлекс, угнетая кашлевой центр в продолговатом мозге. При длительном применении развивается физическая зависимость. Эти препараты угнетают дыхательный центр.

Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин, окселадин, петоксиверин, синекод, туссупрекс, бронхолитин) оказы-

вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое действие, не угнетают дыхание, не тормозят моторику кишечника, не вызывают привыкания и лекарственную зависимость.

2. Лекарственные препараты периферического действия

Либексин. Препарат с афферентным эффектом действует как мягкий анальгетик или анестетик на слизистую оболочку дыхательных путей, уменьшает рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса, также он изменяет образование и вязкость секрета, повышает его подвижность, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов.

Обволакивающие и местноанестезирующие средства. Обволакивающие средства применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой верхних надгортанных отделов респираторного тракта. Действие их основано на создании защитного слоя для слизистой оболочки носа и ротоглотки. Обычно это таблетки для рассасывания или сиропы растительного происхождения (эвкалипт, акация, лакрица и др.), глицерин, мёд и др. Местноанестезирующие средства (бензокаин, циклаин, тетракаин) используются только в условиях стационара по показаниям, в частности для афферентного торможения кашлевого рефлекса при проведении бронхоскопии или бронхографии.

Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия показана при кашле, связанном с раздражением слизистых верхних (надгортанных) отделов дыхательных путей вследствие инфекционного или ирритативного воспаления (ОРВИ, тонзиллит, ларингит, фарингит и др.), а также при сухом, навязчивом кашле, сопровождающемся болевым синдромом и/или нарушающем качество жизни больного (аспирация, инородное тело, онкопроцесс), детям при коклюше. Применяют до еды 1-3 раза в день (по показаниям). У больных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц применение либексина, глауцина оказывается недостаточно эффективным. В этих случаях оправдано назначение кодеина или дионина на ночь (в течение 2-3 сут). При плеврите, застое в малом круге кровообращения развитие кашля усугубляет течение основного заболевания и требует применения кодеина.

При развитии кашлевого рефлекса, обусловленного факторами, которые не связаны с бронхолёгочными заболеваниями, показано применение как ненаркотических, так и наркотических противокашлевых ЛС в зависимости от тяжести синдрома.

Увеличенное образование (гиперсекреция) слизи в дыхательных путях сопровождает многие острые инфекции, а также и другую легочную патологию. При этом явлении необходим прием отхаркивающих и муколитических препаратов. Их основная цель – улучшить откашливание мокроты и/или уменьшить ее образование.

Мукоактивные препараты делятся по способу их действия на отхаркивающие, мукорегуляторы, муколитики и мукокинетики. Можно классифицировать их и на другие группы, но именно такой подход дает возможность более точно подобрать необходимый при кашле препарат.

Немного об образовании мокроты

Скопление мокроты при воспалении стенки дыхательных путей

У здоровых людей слизь выделяется в нормальном количестве и непрерывно удаляется с помощью реснитчатых клеток эпителия по направлению к гортани, а затем попадает в носоглотку и проглатывается. Увеличение секреции слизи в может стать проблемой, особенно если скорость выделения превышает скорость движения частиц мокроты клетками мерцательного эпителия.

Гиперсекреция слизи – характерный признак ОРЗ, а также бронхиальной астмы, ХОБЛ и , . Во время воспаления, вызванного инфекцией, происходит увеличение числа и размера так называемых бокаловидных клеток, расположенных в подслизистых железах. Возникает секреторная гиперактивность.

Воспаление вызывает потерю функции и разрушение ресничек эпителия, изменение физико-химических свойств слизистой оболочки и нарушение нормального состава мокроты. В ходе этого процесса накапливаются погибшие бактерии и иммунные клетки, слущенный эпителий, образующие гной.

Слизь, составляющая основу мокроты, – это олигомер, который состоит из воды и высокомолекулярных белков, образующих гель. Лекарства, меняющие физические или химические характеристики мокроты, называются мукоактивными и в зависимости от основного эффекта делятся на группы.

Отхаркивающие и муколитические средства назначаются:

• при бронхите;
• при трахеите;
• при гриппе и ОРЗ;
• при бронхите курильщика;
• при астме.

Отхаркивающие препараты

Эти лекарства облегчают откашливание мокроты и лучше помогают при сухом кашле.

Термопсис

Таблетки от кашля с термопсисом – популярное отхаркивающее средство

Это вещество хорошо переносится. Лишь иногда после его назначения возможно нарушение работы желудка, жидкий стул или признаки кровотечения. Вероятны кожная сыпь или зуд.

Противопоказания:

• обострение язвы желудка и 12-перстной кишки;
• хронический гломерулонефрит любой этиологии в стадии обострения;
• 1-й триместр беременности;

Карбоцистеин можно назначать детям начиная с 1 месяца в соответствующей дозировке.

Лекарства, содержащие это вещество:

• Бронхобос (сироп и капсулы);
• Либексин Муко (сироп);
• Флуифорт (сироп и растворимые гранулы);
• Флюдитек (сироп).

Антихолинергические препараты (ипратропия бромид), глюкокортикоиды, макролиды также обладают умеренными мукорегулирующими свойствами. Однако основные эффекты этих лекарств другие, поэтому они не используются с непосредственной целью изменить характеристики мокроты.

Муколитики

Эти средства снижают вязкость мокроты, придавая ей «текучесть». Их используют, если мокрота слишком густая.

Ацетилцистеин

Ацетилцистеин разжижает мокроту

Вещество прямо воздействует на длинные молекулы и разрывает химические связи между ними. В результате полимерные свойства слизи ослабевают, ее вязкость снижается. Ацетилцистеин активен и в отношении гнойной мокроты, что выгодно отличает его от многих других препаратов.

У вещества имеется антиоксидантное действие, то есть он защищает мембраны клеток от вредного влияния токсинов и продуктов обмена. Он усиливает выработку в организме глутатиона – вещества, активно удаляющего токсины и свободные радикалы.

Ацетилцистеин назначается при вязкой и/или слизисто-гнойной мокроте в таких случаях:

• воспаление трахеи, бронхов, легких;
• бронхоэктазы;
• ателектаз легкого;
• астма;
• синуситы.

Его можно назначать и детям, начиная с 2 лет. Вероятные побочные действия:

• редко – патология желудка, понос;
• сыпь и зуд кожи, спазм бронхов;
• при использовании в небулайзере – сильный кашель, стоматит;
• носовое кровотечение;
• шум в ушах.

Противопоказан ацетилцистеин при обострении язвы желудка и 12-перстной кишки, кровохарканье, беременности и грудном вскармливании, и при непереносимости лекарства. Между приемом этого вещества и антибиотиков необходимо делать перерыв 2 часа.

Список средств с ацетилцистеином:

• Ацестин (таблетки обычные и растворимые);
• Ацетилцистеин (порошок и растворимые таблетки);
• АЦЦ (гранулы растворимые, сироп);
• АЦЦ 100 (растворимые таблетки);
• АЦЦ Инъект (раствор для глубокого внутримышечного или внутривенного введения);
• АЦЦ Лонг (растворимые таблетки);
• Викс Актив Экспектомед (растворимые таблетки);
• Н-Ац-Ратиофарм (порошок и растворимые таблетки);
• Флуимуцил (растворы для приема внутрь, для ингаляций и инъекций, растворимые гранулы и таблетки).

Дорназа альфа

Современный препарат Пульмозим используется как муколитик при муковисцидозе. В его основе – генно-инженерный фермент, расщепляющий внеклеточную ДНК.

При попадании в бронхи и легкие такого аэрозоля вязкая, гнойная, с измененными свойствами мокрота при муковисцидозе расщепляется и разжижается, что значительно усиливает ее выведение.

Кроме муковисцидоза, дорназу альфа можно использовать при бронхоэктазах, тяжелой ХОБЛ, врожденных пороках развития легких, пневмониях на фоне иммунодефицитов.

Побочные действия этого препарата возникают крайне редко, и их частота такая же, как у плацебо (нейтрального нелекарственного средства). Большинство пациентов, у которых возникли какие-то неблагоприятные ощущения, связанные с применением Пульмозима, могут продолжать его использовать. Вводится этот аэрозоль с помощью специального устройства – джет-небулайзера. Противопоказан он только при индивидуальной непереносимости.

Эрдостеин

Эрдомед – современный препарат от кашля

Это вещество является основой препарата Эрдомед, выпускаемого в капсулах и растворимых гранулах. Такой муколитик был синтезирован совсем недавно. Помимо муколитических и антиоксидантных свойств, он уменьшает способность бактерий «прилипать» к стенке органов дыхания. Препарат используется в терапии бронхитов, ХОБЛ, бронхоэктазов, синуситов и других состояний с густой мокротой. Особенно он показан для применения у курильщиков.

Противопоказания включают:

• возраст до 2 лет;
• 1-й триместр беременности;
• для гранул – фенилкетонурия;
• гомоцистинурия;
• недостаточность функции печени или почек;
• индивидуальная непереносимость.

Побочные действия возникают редко. Это аллергическая реакция, тошнота, рвота и жидкий стул.

Мукокинетики

Эти препараты используются при навязчивом, малопродуктивном кашле, чтобы усилить выведение слизи и очистить бронхи. Они действуют преимущественно на реснички эпителия, а также уменьшают «сцепление» между слизистой оболочкой и частицами мокроты. Эти лекарства – амброксол и бромгексин.

Амброксол

Это средство делает мокроту жидкой и очищает от нее бронхи. Действуя на железистые клетки, амброксол усиливает выработку жидкой части слизи. Под его влиянием в легких увеличивается количество сурфактанта, обеспечивающего расправление альвеол. Препарат активирует работу ресничек эпителия. Кашель под его действием уменьшается незначительно.

Показания:

• бронхит;
• астма;
• бронхоэктазы;
• респираторный дистресс синдром.

Использовать лекарство можно с рождения. Он хорошо переносится, лишь иногда вызывая нарушение работы желудка или аллергию.

Амброксол противопоказан в таких случаях:

• язвенная болезнь;
• 1-й триместр беременности;
• судороги;
• лактация.

Список препаратов амброксола:

• Амбробене (капсулы, раствор для приема внутрь и небулайзера, таблетки, сироп, раствор для в/в введения);

• Амброгексал;
• Амброксол;
• Амбролор;
• Амбросан;
• Бронхоксол;
• Бронхорус;
• Лазолван;
• Лазонгин;
• Медокс;
• Нео-бронхол;
• Ремеброкс;
• Суприма-Коф;
• Тораксол Солюшн Таблетс;
• Флавамед;
• Халиксол.

Бромгексин

Бромгексин – безопасный препарат против кашля

По химической структуре он очень напоминает амброксол. Он используется для борьбы с вязкой мокротой при трахеитах, бронхитах, астме, муковисцидозе и ХОБЛ.

Препарат используют для приема внутрь и для . Его эффект развивается постепенно, нередко лишь через несколько дней применения. Однако низкая токсичность и возможность использования у детей любого возраста делают бромгексин популярным мукокинетическим препаратом.

Возможные побочные эффекты: тошнота, дискомфорт в желудке, головная боль, головокружение, кожная сыпь, потливость, спазм бронхов.

Противопоказанием является только индивидуальная непереносимость препарата, что выгодно отличает его от амброксола.

Список лекарств на основе бромгексина:

• Бромгексин;
• Бронхостоп;
• Солвин.

Многокомпонентные отхаркивающие и муколитические средства

При упорном кашле нередко применяются лекарства, содержащие несколько ингредиентов, взаимно усиливающих действие.

Название препарата	Компоненты
Капли Бронхосан	Бромгексин Эфирные масла фенхеля, аниса, душицы, мяты, эвкалипта
Сироп Джосет	Сальбутамол Бромгексин Гвайфенезин
Сироп Кашнол	То же
Сироп Кофасма	Сальбутамол Гвайфенезин Бромгексин
Спрей назальный Ринофлуимуцил	Ацетилцистеин Туаминогептан
Таблетки Коделак Бронхо	Амброксол Натрия глицирризинат Экстракт термопсиса сухой Натрия гидрокарбонат
Эликсир Коделак Бронхо с чабрецом	Амброксол Глицирризиновая кислота Трава чабреца
Сироп Колдакт Бронхо	Амброксол Хлорфенамин (противоаллергический компонент) Гвайфенезин Фенилэфрина гидрохлорид (сосудосуживающий компонент)
Сироп и таблетки Аскорил Экспекторант	Бромгексин Гвайфенезин Сальбутамол

Многие из этих лекарств отпускаются без рецепта врача. Поэтому стоит изучить особенности их назначения перед покупкой в аптеке и выбрать наиболее подходящее для себя лекарственное средство. Здесь мы не останавливаемся на фитотерапии и немедикаментозных методах лечения кашля.

Муколитики и мукорегуляторы являются наиболее востребованными при лечении продуктивного кашля, сходны по фармакологическим свойствам и показаниям к применению, но в то же время имеют некоторые особенности

К муколитикам относятся препараты, которые разжижают мокроту, практически без увеличения ее объема, и облегчают ее выведение из легких.

Амброксол обладает секретолитическим и секретокинетическим действием, восстанавливает мукоцилиарный транспорт (МЦТ), увеличивает проникновение антибиотиков в легочную ткань. Он стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости. Амброксол восстанавливает МЦТ путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Отличительной особенностью амброксола и его производных является способность увеличивать продукцию сурфактанта за счет повышения его синтеза, секреции и торможения распада. Являясь одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, а также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета спрособствует достижению выраженного отхаркивающего эффекта .

Амброксол не рекомендовано применять в І триместре беременности и в период кормления грудью. При применении амброксола побочные явления наблюдаются редко и проявляются в виде растройств желудочно-кишечного тракта (изжоги, диспепсии, тошноты, рвоты, поноса, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке). Препарат не следует применять совместно с противокашлевыми средствами, так как это приводит к накоплению бронхиального секрета в дыхательных путях.

Бромгексин при приеме внутрь превращается в активный метаболит - амброксол. Действие его аналогично таковому амброксола, хотя и менее выражено. Бромгексин применяют внутрь в суточной дозе 32–48 мг, разделенной на 2–3 приема. В отличие от амброксола, при тяжелой печеночной недостаточности клиренс бромгексина снижается, так как он является пролекарством, поэтому необходима коррекция дозы и режима дозирования. Препарат при многократном применении может кумулировать. Его не следует принимать в I триместр беременности .

Ацетилцистеин характеризуется прямым действием на молекулярную структуру слизи. К разжижению мокроты приводит также стимуляция мукозных клеток, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки. Препарат эффективен как при гнойной, так и при слизистой мокроте. Данные о влиянии ацетилцистеина на МЦТ противоречивы . Важное свойство ацетилцистеина - влияние на процессы детоксикации . Он способствует повышению синтеза глутатиона - важного фактора химической детоксикации. Эта особенность ацетилцистеина дает возможность эффективно применять его при отравлениях парацетамолом и другими токсическими веществами (альдегидами, фенолами и др.). Cущественным преимуществом ацетицилстеина является его антиоксидантная активность, которая реализуется различными путями. Препарат препятствует действию окислителей и оказывает прямое действие на свободные радикалы. Ацетилцистеин обладает определенными защитными свойствами в отношении реактивных кислородных метаболитов и свободных радикалов, ответственных за развитие воспаления в воздухоносных путях, что особенно важно для заядлых курильщиков и больных пожилого возраста, у которых активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови .

Ацетилцистеин назначают внутрь по 200 мг 3 раза в сутки (максимальная суточная доза - 1200 мг) в течение 5–7 дней, при хронических заболеваниях возможно увеличение продолжительности его применения до 6 мес. Ацетилцистеин можно также использовать в виде внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора и промывания бронхов во время проведения лечебной бронхоскопии. Имеются данные о том, что длительное применение ацетилцистеина при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) приводит к снижению частоты, тяжести и уменьшению длительности обострений . Однако применение ацетилцистеина в высоких дозах и продолжительный его прием могут уменьшать продукцию секреторного IgА (sIgA) и лизоцима, а также подавлять деятельность реснитчатых клеток, что приводит к нарушению МЦТ. Нежелательным в ряде случаев является избыточное разжижение мокроты, способное вызвать синдром «затопления» легких и требующее в этом случае применения отсоса . Рекомендовано с осторожностью принимать ацетилцистеин больным с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также пациентам с бронхиальной астмой из-за возможности развития бронхоспазма. Больным с заболеваниями печени и почек ацетилцистеин также следует назначать с осторожностью для избежания накопления азотсодержащих веществ в организме.

Мукорегуляторы - лекарственные препараты, увеличивающие синтез сиаломуцинов (мукорегулирующий эффект) и изменяющие вязкость бронхиального секрета (муколитический эффект). Представителем мукорегуляторов является карбоцистеин . Он обладает одновременно как муколитическим, так и мукорегулирующим эффектом. Карбоцистеин стимулирует активность сиалилтрансферазы, увеличивает синтез сиаломуцинов, оптимизируя баланс сиаломуцинов и фукомуцинов , восстанавливает эластичные (вязкоупругие) свойства слизи . Карбоцистеин не действует непосредственно на структуру слизи, в отличие от прямого муколитика ацетилцистеина. Карбоцистеин обладает не только муколитическим эффектом, но и восстанавливает нормальную активность секреторных (бокаловидных) клеток слизистой оболочки дыхательных путей, повышает продукцию sIgA , что особенно важно у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями. Это позволяет отнести карбоцистеин к наиболее современным и перспективным мукоактивным лекарственным средством . Кроме мукорегулирующего действия, карбоцистеин оказывает противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект . В доклинических и клинических исследованиях доказано, что карбоцистеин уменьшает инфильтрацию нейтрофильных гранулоцитов в просвет дыхательных путей , снижает уровень интерлейкина (ИЛ)-8, ИЛ-6, уровень цитокинов и 8-изопростана при ХОБЛ . Кроме того, карбоцистеин ингибирует адгезию бактерий и вирусов на ресничках эпителиальных клеток . Уменьшая эндосомное окисление в эпителиальных клетках дыхательных путей, карбоцистеин оказывает также антиоксидантный эффект и обеспечивает защитное действие на клетки респираторного тракта человека во время окислительного стресса .

В числе побочных эффектов очень редко можно выделить нарушения пищеварения, тошноту, рвоту, боль в желудке, в единичных случаях могут возникнуть аллергические реакции.

Нецелесообразно одновременно применять препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и средства от кашля. Препараты карбоцистеина в форме сиропа не следует назначать больным сахарным диабетом, так как они содержат сахарозу.

Карбоцистеин противопоказан в І триместре беременности.

Препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь. Наиболее комплаентными препаратами карбоцистеина являются лекарственные средства в форме сиропа, выпускаемые в двух дозировках: для взрослых - 5% и детей - 2%. Таким препаратом на фармрынке Украины является . Среднесуточная доза для взрослых - по 750 мг 3 раза в сутки. Как правило, продолжительность лечения составляет 8–10 дней .

Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о потенциальных свойствах карбоцистеина предотвращать патологические процессы в бронхиальных эпителиальных клетках, вызванных воздействием табачного дыма .

По данным систематического обзора по исследованию эффективности карбоцистеина у детей с инфекционными заболеваниями верхних и нижних отделов дыхательных путей без хронических бронхолегочных заболеваний была доказана способность карбоцистеина уменьшать выраженность кашля. При этом отмечена хорошая переносимость препарата . Кроме того, карбоцистеин оказался эффективным и безопасным при лечении пациентов с ХОБЛ, что доказано в ряде рандомизированных клинических испытаний . Препарат снижает частоту обострений и улучшает качество жизни пациентов. Также была установлена способность карбоцистеина ингибировать окислительный стресс и воспаление при хронических заболеваниях, как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиоксидантными препаратами .

Продолжение следует

Анна Зайченко д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой,
Оксана Мищенко, д-р фарм. наук, профессор,
Кафедра клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации, Национальный фармацевтический университет

Список литературы находится в редакции

Референтный препарат карбоцистеина в Украине Флюдитек («Иннотек Интернасиональ», Франция) занимает сегодня

лидирующие позиции по назначениям врачей и рекомендациям фармацевтов. Препарат разрешен к безрецептурному отпуску и включен в протоколы провизоров (фармацевтов) . С целью повышения комплаентности Флюдитек выпускается в 2 формах: сироп 2% - для детей и 5% - для взрослых, по 125 мл во флаконе. Успешный 20-летний опыт клинического применения свидетельствует о эффективности, безопасности и хорошей переносимости препарата Флюдитек. Этот мукорегулятор широко используют у пациентов разных возрастных групп в комплексной терапии воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Флюдитек можно применять у детей старше 2 лет при респираторных заболеваниях, сопровождающихся нарушением бронхиальной секреции и выведения мокроты из дыхательных путей, особенно при острых бронхолегочных заболеваниях (остром бронхите, обострении хронических заболеваний дыхательной системы)

Для детей от 2 до 15 лет применяют 2% сироп в дозе: 2–5 лет - по 5 мл 2 раза в сутки; 5–15 лет - по 5 мл 3 раза в сутки. Детям старше 15 лет и взрослым назначают 5% сироп в дозе 15 мл 3 раза в сутки, при достижении терапевтического эффекта дозу снижают до 10 мл 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 8–10 дней

Информация для специалистов в сфере здравоохранения. Полная информация содержится в инструкции по применению препарата.

Р.С. МЗ Украины № UA/8082/02 от 12.07.2013 № 593. Инструкция по медицинскому применению препарата Флюдитек 2%, сироп, и Флюдитек 5%, сироп

“Фармацевт Практик” #03′ 2015

Карбоцистеин - муколитическое средство, действие которого обус­ловлено ингибированием сиаловой трансферазы.

Данный фермент спо­собствует выработке бронхиального секрета в бокаловидных клетках сли­зистой оболочки бронхов. Под сиаловой кислотой подразумеваются раз­личные химические производные нейраминовой кислоты (Рис. 1). Термин «сиаловая кислота» происходит от греческого maXov («слюна»). Действи­тельно, производные сиаловой кислоты широко распространены в слизис­тых оболочках различных тканей и необходимы для образования различных гликопротеинов. Фермент сиаловая трансфераза осуществляет присоеди­нение остатков сиаловой кислоты на поверхность белков-гликопротеинов. Остатки сиаловой кислоты создают отрицательный заряд на поверхности клеток, что содействует внутриклеточному всасыванию жидкости (Schauer, 2000) и обеднению слизевого секрета водной фракцией. Ингибирование сиаловой трансферазы способствует разжижению слизевого секрета.

N-ацетилцистеин (АЦЦ) также является муколитиком и способствует разжижению слизи и ее эвакуации из дыхательных путей (Grassi, 1997). Действие N-ацетилцистеина предположительно основано на разрыве ди­сульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что и способству­ет уменьшению вязкости слизи (De Vries N., 1993). N-ацетилцистеин увели­чивает фракцию менее вязких сиаломуцинов и альвеолярного сурфактанта альвеолоцитами II типа, усиливает двигательную активность ресничек за счет снижения вязкости мокроты (Stey C., 2000; Gillissen A., 1998).

При использовании N-ацетилцистеина необходимо учитывать воз­можную опасность развития бронхоспазма (Pakravan, 2008; Flanagan, 1991; Mant, 1984), особенно при бронихиальной астме (Dano, 1971). Детальный механизм развития бронхоспазма при приеме АЦЦ неизвестен, возможным объяснением является повышение уровней основного медиатора аллерги­ческого воспаления - гистамина (Sandilands, 2009). При подборе дозы N- ацетилцистеина риск развития бронхоспазма снижается (Millman, 1985).

Длительное лечение препаратом вызывает подавление деятельности реснитчатых клеток (Бусарова Г.А., 2003). Прием N-ацетилцистеина также противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при беременности и кормлении грудью (РЛС, 2010).

Карбоцистеин (препарат Флюдитек) при приеме внутрь активно всасыва­ется в верхних отделах ЖКТ, поступает в кровь, с током крови дости гает легких и секреторных клеток эндотелия бронхов. С химической точки зрения, карбо­цистеин является производным ^ацетилцистеина (Рис. 2). Максимальная кон­центрация карбоцистеина в бронхиальном секрете достигается через 2-3 часа после перорального приема и сохраняется в течение 8 часов. В отличие от N ацетилцистеина, карбоцистеин не вызывает констрикцию бронхов; среди воз­можных побочных эффектов карбоцистеина можно отметить единичные случаи нарушения стула, болей в эпигастрии и аллергических реакций (РЛС, 2010).

Попадая в слизистую верхних дыхательных путей, карбоцистеин ак­тивирует сиаловую трансферазу, что стимулирует синтез менее вязкого муцина в бокаловидных клетках и оптимизирует соотношение кислых/ней- тральных сиаломукоидов. Благодаря этому между слоем вязкой, патологи­ческой слизи и слизистой оболочкой образуется слой слизи с нормальны­ми реологическими свойствами. Именно эта слизь контактирует с перис- тальтирующими ресничками мерцательного эпителия, которые вытесняют вверх густую слизь. Это создает условия для нормализации мукоцилиар­ного клиренса (Самсыгина Г.А., 2005) и повышает выживаемость реснит­чатого эпителия. При этом вязкая слизь с измененными реологическими свойствами эвакуируется и удаляется из организма, находясь на поверх­ности слоя «нормальной» слизи. Таким образом, карбоцистеин способс­твует регенерации слизистой оболочки бронхов.

Карбоцистеин также восстанавливает синтез секреторного IgA, сти­мулирует секрецию глутатиона в эпителиальных клетках слизистых желез, обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (Овчаренко С.И., 2002; Клячкина И.Л., 2008). В целом, карбо­цистеин повышает активность регенерации слизистой оболочки бронхов, уменьшает число бокаловидных клеток, потенцирует деятельность реснит­чатых клеток (Белоусов Ю.Б., 1996; Майданник В.Г., 2005).

Еще по теме Фармакология карбоцистеина:

1. Астафьев В.А.. Основы фармакологии с рецептурой: учебное пособие / В.А. Аста­фьев. - М. : КНОРУС,2013. - 544 с. - (Среднее профессиональное образование)., 2013

Catad_tema ОРВИ у детей - статьи

Мукоактивная терапия при лечении острых респираторных инфекций у детей

Н.A. Соловьева, Г.А. Кулакова, Е.А. Курмаева
Казанский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО

Важным защитным механизмом верхних и нижних дыхательных путей от агрессивного влияния окружающей среды является мукоцилиарный клиренс. Реснички и слизь на поверхности эпителия образуют единый функциональный комплекс, который при нормальной реологии секрета выполняет защитную функцию. Воспаление дыхательных путей, приводящее к повреждению мерцательного эпителия и изменениям реологических свойств мокроты, сопровождается снижением муко-цилиарного клиренса. При значительном повышении вязкости мокроты выключаются и клиренс, и кашель, т.е. механизмы собственной защиты. Поэтому важно выбрать оптимальный вариант проведения муколитической терапии. Мукорегуля-торы нормализуют слизи железистыми клетками, вязкость и реологические свойства слизи, улучшают мукоцилиарный клиренс (карбоцистеин - Флюдитек). Препарат «Флюдитек» обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиоксидантным свойствами, потенцирует действие антибиотиков и других противомикробных препаратов в терапии заболеваний дыхательных путей. Включение препарата «Флюдитек» в лечение острого бронхита является патогенетически обоснованным, позволяет сократить сроки лечения и повысить качество жизни пациента.
Ключевые слова: мукоцилиарный клиренс, кашель, дети, мукоактивная терапия, карбоцистеин (Флюдитек).

Mucoactive therapy in treatment of acute respiratory infection in children

N.A. SOLOVYOVA, G.A. KULAKOVA, E.A. KURMAEVA
Kazan State Medical University

Mucociliary clearance is an important defence mechanism of upper and lower lower respiratory airways from aggressive environmental impact. Cilia and mucus on the surface of the epithelium form a single functional complex that at normal reology of secretion has a protective function. Infammation of the airways, resulting in damage to the ciliated epithelium and changes in rheological properties of sputum, is accompanied by a decrease in mucociliary clearance. With a signifcant increase in the viscosity of mucus the clearance and cough are off, i.e. mechanisms of self-protection. Therefore, it is important to choose the best option of mucolytic therapy. Mucoregulators regulate the production of mucous with gland cells, normalizing the viscosity and rheological properties of the mucus, improving mucociliary clearance (carbocisteine - Fluditec). The drug Fluditec has immunomodulatory, anti-infammatory and antioxidant properties, potentiates the action of antibiotics and other antimicrobial agents in the treatment of diseases of the respiratory tract. The inclusion of the drug Fluditec in treatment of acute bronchitis is explained with pathogenetics, can reduce treatment time and improve the quality of life of the patient.
Key words: mucociliary clearance, cough, children, mucoactive therapy, carbocisteine (Fluditec).

В физиологических условиях слизистая оболочка верхних дыхательных путей благодаря существующим факторам защиты успешно справляется с агрессивным влиянием окружающей среды, вторжением инородных частиц. Важным защитным механизмом является образование трахео-бронхиального секрета, который представляет собой совокупный продукт секреторной деятельности бокаловидных клеток эпителия, желез трахеи и бронхов. Один из основных защитных механизмов слизистой оболочки - мукоцилиарный клиренс. Реснички мерцательного эпителия дыхательных путей обеспечивают постоянное движение секрета в направлении полости рта и удаление избытка слизи, инородных частиц, микроорганизмов . Оптимальная работа ресничек мерцательного эпителия возможна лишь при нормальной реологии слизистого секрета (вязкости, эластичности, адгезивности). В состав слизи, вырабатываемой клетками слизистой оболочки дыхательных путей, входят иммуноглобулины (А, М, G, Е), ферменты (лизоцим, лактоферрин), что обеспечивает бактерицидный эффект. Слизистый секрет состоит из двух фаз: более поверхностного и густого геля и золя, в котором осуществляется движение ресничек . Реснички совершают двухфазное движение: эффективный удар, во время которого они достигают слоя геля и перемещают его, затем распрямление. Таким образом, реснички и слизь на поверхности эпителия образуют единый функциональный комплекс .

На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие факторы. Парализует движение ресничек табачный дым. Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. Повреждающим является действие токсинов вирусов и бактерий. В этих случаях нарушается координация движения, пространственная ориентация, активность ресничек. Кроме того, происходит и нарушение ультраструктуры клеток мерцательного эпителия, уменьшение количества ресничек и их потеря. Нарушается функция ресничек и в сенсибилизированном организме . Причем затруднено удаление как слишком вязкого, так и слишком жидкого секрета. Вязкость и эластичность секрета зависят от количества воды и входящих в его состав муцинов .

При воспалении значительно увеличивается секреция бронхиальных желез и бокаловидных клеток, содержание в бронхиальном секрете продуктов распада клеток, метаболитов жизнедеятельности и распада микроорганизмов, экссудата. Установлено, что одновременно с гиперпродукцией слизи изменяется и состав секрета - уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов. Густой и вязкий секрет застаивается в дыхательных путях, что приводит к вентиляционным нарушениям и способствует размножению бактерий. Кроме того, изменение состава слизи сопровождается снижением бактерицидных свойств бронхиального секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина А (s-IgA). Это способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов на слизистой оболочке респираторного тракта и создает благоприятные условия для их размножения.

Увеличение продукции слизи является защитной реакцией слизистой оболочки на вторжение патогенных агентов. Однако гиперпродукция слизи из защитного процесса превращается в патологический. Возникает так называемый порочный круг - адгезия триггеров приводит к развитию воспалительной реакции со стороны слизистой оболочки, увеличивается продукция и изменяется реология слизи, нарушается мукоцилиарный клиренс, что способствует контаминации микроорганизмов и персистированию патологического процесса . Таким образом, воспаление дыхательных путей, приводящее к повреждению мерцательного эпителия и изменениям реологических свойств мокроты, сопровождается снижением мукоцилиарного клиренса. Недостаточный уровень мукоцилиарного клиренса не позволяет адекватно освобождать дыхательные пути от мокроты. При этом основным механизмом очищения дыхательных путей компенсаторно становится кашель. При гиперсекреции кашель может давать очищение более чем на 50%, компенсируя этим возможные нарушения мукоцилиарно-го транспорта. Но при значительном повышении вязкости выключаются и клиренс, и кашель, т.е. механизмы собственной защиты .

Кашель способствует удалению чужеродных веществ из дыхательных путей, и в нормальных условиях имеет второстепенное значение. В основе кашля лежит сложный защитный рефлекс, направленный на выведение из респираторного тракта инородных веществ, поступающих с вдыхаемым воздухом, и слизи скапливающейся в респираторном тракте. Механизм развития кашля связан с раздражением соответствующих рецепторов блуждающего нерва, сконцентрированных в области рефлексогенных зон, к которым относятся слизистая оболочка гортани, бифуркация трахеи, крупные бронхи . Следует отметить, что количество рецепторов в бронхах сокращается по мере уменьшения их диаметра. В терминальных бронхах кашлевых рецепторов нет, что объясняет причину отсутствия кашля при их избирательном поражении при наличии симптомов дыхательной недостаточности . Кашель может быть вызван и раздражением рецепторов, сконцентрированных в области наружного слухового прохода, слизистой оболочки придаточных пазух носа и глотки, а также рефлексогенных зон, расположенных на плевре, париетальной брюшине, диафрагме, перикарде. В то же время кашель может сопровождать и другие заболевания, в частности патологию сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и др.

При болезнях органов дыхания характер и интенсивность кашля зависят от преимущественной зоны поражения. Так, для ларингита характерно появление грубого, «лающего» кашля, сопровождающегося осиплостью голоса или афонией. При трахеите типичен сухой кашель с чувством саднения за грудиной. В дебюте острого бронхита чаще отмечается сухой малопродуктивный кашель с последующей его трансформацией в более влажный, глубокий. При аускультации в первые дни заболевания выслушиваются сухие рассеянные хрипы, по мере появления мокроты в бронхах начинают выслушиваться разнокалиберные влажные хрипы, уменьшающиеся или исчезающие при откашливании. При развитии обструктивного компонента за счет сужения просвета бронхов появляются сухие свистящие хрипы. Кашель становится приступообразным, сухим, навязчивым. В первые дни развития пневмонии, когда основной патологический процесс локализуется в альвеолах, кашель обычно не является основным симптомом заболевания и отмечается непродуктивное покашливание. В зависимости от объема поражения легочной ткани в клинической картине заболевания может доминировать дыхательная недостаточность в сочетании с выраженными симптомами интоксикации и характерными изменениями, выявляемыми при проведении аускультации и перкуссии легких, - локальное ослабление легочного дыхания с наличием крепитирующих хрипов, притупление перкуторного звука над областью воспаления. Сухой непродуктивный кашель, возникающий на глубоком вдохе, сопровождающийся болью в области грудной клетки, типичен для плеврита .

Для проведения рациональной терапии кашля необходимо установить его причины и определить способ их устранения.

Классификация мукоактивных препаратов по механизму действия

Прямое действие
Препараты, разрывающие полимеры секрета	Тиолитики - производные цистеина	Ацетилцистеин, цистеин, месна, метилцистеин, этилцистеин, L-цистеин, гуайфенезин, имозимаза, террилитин
	Производные алколоида визина (бензиламины)	Бромгексин, амброксол, лазолван
	Протеолитические ферменты	Трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза
Препараты, способствующие регидратации секрета		Неорганический йод, соли натрия и калия, гипертонические солевые растворы
Непрямое действие
Препараты, стимулирующие гастропульмональный рефлекс	Фитопрепараты	Препараты термопсиса, алтея, солодки, истода, эфирные масла
	Синтетические соединения	терпингидрат, ликорин
Препараты, регулирующие выработку секрета	Производные карбоцистеина	Карбоцистеин и его лизиновая соль

Терапия кашля включает:

• мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов и восстановлениюадекватного муко-цилиарного клиренса;
• применение противокашлевых препаратов по показаниям;
• использование антибактериальной терапии при доказанной бактериальной инфекции .

Необходимость в лечении собственно кашля, т.е. в назначении так называемой противокашлевой терапии, возникает главным образом при наличии у ребенка непродуктивного, сухого, навязчивого кашля. Особенность его заключается в том, что он не приводит к эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета и не освобождает рецепторы слизистой оболочки респираторного тракта от раздражающего воздействия. Поэтому важно выбрать оптимальный вариант проведения муколитической терапии. Основными ее задачами являются разжижение секрета, уменьшение его внутриклеточного образования, регидратация и стимуляция выведения. Таким образом, эффективность противокашлевой терапии в подобной клинической ситуации заключается в усилении кашля при условии перевода его из сухого непродуктивного во влажный, продуктивный. Это приводит к выполнению его санирующего эффекта и выздоровлению .

Существует множество препаратов, способных прямо или косвенно влиять на кашель . Противокашлевые препараты могут иметь центральное действие (угнетать кашлевой центр) и периферическое (подавляют чувствительность кашлевых рецепторов). Первые делятся на наркотические (кодеин, дионин, морфин), они не используются в педиатрической практике из-за тяжелых побочных эффектов в виде угнетения дыхания и рефлексов, снотворного действия, привыкания и атонии кишечника; и ненаркотические (синекод, глаувент, глауцин, тусупрекс, седотуссин и др.), не вызывающие привыкания, угнетения дыхательного центра и атонии кишечника. К противокашлевым препаратам периферического действия относятся лидокаин (местный анестетик), либексин. Противокашлевые средства у детей назначают только при мучительном, навязчивом, болезненном, непродуктивном кашле, нарушающем состояние и сон ребенка, например при коклюше. Наличие обильного количества мокроты является противопоказанием для назначения противокашлевых препаратов, так как кашель является эффективным механизмом ее эвакуации. Противопоказанием является и бронхообструктивный синдром, легочные нагноения и кровотечения, первые сутки после ингаляционного наркоза.

Мукоактивные препараты, влияющие на характеристики секрета слизистой дыхательных путей, включают следующие группы . Общепринятым при выборе муколитической терапии является характер поражения респираторного тракта. Муколитики могут быть широко использованы в педиатрии при лечении заболеваний нижних дыхательных путей - как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). В то же время механизм действия муколитиков отличен, поэтому они обладают разной эффективностью .

Ацетилцистеин - один из муколитических препаратов. Механизм его действия основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Кроме того, отличительной чертой ацетилцистеи-на является его способность разжижать гнойную мокроту с последующей ее эвакуацией .

Сравнительные характеристики действия некоторых групп мукоактивных препаратов

Эффективность ацетилцистеина обусловлена его муколитической, антиоксидантной и антитоксической активностью. Антиоксидантное действие связано с нейтрализацией окислительных радикалов и синтезом глутатиона, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта . Ацетилцистеин обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью - препарат эффективен при отравлении разными органическими и неорганическими соединениями. Так, ацетилцистеин является основным антидотом при передозировке парацетамола .

В большом количестве исследований изучалась безопасность лечения ацетилцистеином больных с заболеваниями бронхолегочной системы. Тошнота и стоматиты отмечены у 2% больных. У некоторых восприимчивых больных, особенно у пациентов с гиперреактивностью бронхов, ацетилцистеин может вызвать бронхоспазм различной степени выраженности . Побочные эффекты обычно проявляются в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта - изжоги, тошноты, диспепсии, диареи и редко рвоте. В редких случаях наблюдаются головная боль и шум в ушах, снижение АД, увеличение ЧСС (тахикардия), кровотечения .

Фармацевтически несовместим с антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, тетрациклин и амфотерицин В) и протеолитическими ферментами.

Бромгексин - муколитическое (секретолитическое) средство, оказывает отхаркивающее и слабое противокашлевое действие. Снижает вязкость мокроты (деполимеризует мукопротеиновые и мукополисахаридные волокна, увеличивает серозный компонент бронхиального секрета); активирует мерцательный эпителий, увеличивает объем и улучшает отхождение мокроты. Стимулирует выработку эндогенного сурфактанта, обеспечивающего стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Эффект проявляется лишь через 2-5 дней от начала лечения. Бромгексин способствует проникновению антибиотиков (амоксициллин, эритромицин, цефалексин, окситетрациклин), сульфаниламидных лекарственных средств в бронхиальный секрет в первые 4-5 дней противомикробной терапии. Побочные действия: головокружение, головная боль; тошнота, рвота, диспептические расстройства, боль в животе, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных трансаминаз; кожные высыпания, зуд, крапивница, ринит, ангионевротический отек; одышка, повышение температуры тела и озноб. C осторожностью при заболеваниях бронхов, сопровождающихся чрезмерным скоплением секрета .

Амброксол - муколитическое средство, стимулирует пренатальное развитие легких (повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад). Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием; стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Кларка, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт. Побочные действия: аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, в отдельных случаях - аллергический контактный дерматит, анафилактический шок. Редко - слабость, головная боль, диарея, сухость во рту и дыхательных путях, экзантемы, ринорея, запоры, дизурия. При длительном применении в высоких дозах - гастралгия, тошнота, рвота. Не следует комбинировать с противокашлевыми лекарственными средствами, затрудняющими выведение мокроты. Пациентам, страдающим бронхиальной астмой, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма перед ингаляцией амброксола необходимо применять бронхолитики . Ферментные препараты - разжижают слизь путем ферментации составляющих элементов (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), в детской практике не применяются.

Отхаркивающие - как правило, растительные препараты, стимулирующие гастропульмональный рефлекс (корень алтея, трава термопсиса, корень солодки, хлорид аммиака, натрия цитрат, терпингидрат и др.). Данная группа увеличивает количество продуцируемого секрета и не рекомендуется при обильном его количестве. У детей их следует применять с осторожностью, так как избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к рвоте и аспирации. Поэтому препараты этой группы имеют ограниченное применение .

Мукогидратанты - препараты, способствующие регидратации секрета, внедрению воды в структуру слоя «золь» секрета. Это гипертонические солевые и содовые растворы, йодсодержащие препараты (натрия и калия йодид). Препараты стимулируют бронхиальную секрецию, разжижают мокроту, усиливают перистальтику мерцательного эпителия.

Мукорегуляторы - группа препаратов, регулирующие выработку слизи железистыми клетками, нормализующих вязкость и реологические свойства слизи, улучшающих мукоцилиарный клиренс (карбоцистеин, степронин, летостеин). Последняя группа привлекает особое внимание, так как для улучшения выведения мокроты следует не просто разжижить слизь, но и нормализовать ее вязкость. Так, если секрет слишком вязкий, ресничкам сложнее его продвигать. В избыточно жидкой среде мукоцилиарный транспорт неэффективен .

Представителем мукорегуляторов является препарат «Флюдитек», который выпускается в виде сиропа, содержащего 50 мг/мл карбоци-стеина (взрослая форма) и 20 мг/мл (детская форма), по 125 мл во флаконе. Флюдитек применяется у детей старше 2 лет при респираторных заболеваниях, сопровождающихся нарушением выведения мокроты из дыхательных путей (бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь, острый и хронический бронхит, трахеобронхит, фарингит, ринит, синусит, средний отит), а также для подготовки пациента к бронхоскопии и бронхографии .

При приеме внутрь препарат «Флюдитек» быстро и практически полностью всасывается, пиковой концентрации в крови достигает в течение 2-3 ч., терапевтическая концентрация в плазме крови сохраняется в течение 8 часов после приема. Метаболизируется в желудочно-кишечном тракте, выводится преимущественно с мочой, в неизменном виде и частично в виде метаболитов . При одновременном приеме карбоцистеина и глюкокортикостероидов наблюдается взаимное усиление фармакологических действий этих препаратов. Препарат «Флюдитек» потенцирует действие антибиотиков и других противомикробных препаратов в терапии заболеваний дыхательных путей. Усиливает бронхолитическое действие теофиллина. Одновременный прием с противокаш-левыми и атропиноподобными средствами снижает эффективность приема карбоцистеина .

Флюдитек - муколитический и мукорегулирующий препарат, обладающий помимо этого иммуномодулирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Действующее вещество препарата карбоцистеин способен регулировать секреторную функцию бокаловидных клеток, которые находятся в слизистой оболочке бронхов.

Карбоцистеин снижает количество и активность бокаловидных клеток, уменьшая, таким образом, секрецию слизи, облегчая ее эвакуацию из просвета дыхательных путей, нормализуя дренажную функцию бронхов. Регулируя действие фермента сиалилтрансферазы, карбоцистеин приводит к нормализации количественного соотношения кислых (сиаломуцины) и нейтральных (фукомуцины) муцинов. Это приводит к разжижению мокроты, так как препарат увеличивает количество гидрофильных муцинов, способных удерживать воду, таким образом, снижая вязкость и густоту секрета .

Препарат улучшает мукоцилиарный транспорт, способствует восстановлению структуры эпителиальной ткани, выстилающей дыхательные пути. Прием препарата «Флюдитек» стимулирует двигательную активность ворсинок реснитчатого эпителия, увеличивает эффективность мерцательного толчка, стимулирует очистительную активность бронхов . Кроме того, препарат обладает противовоспалительным действием за счет повышения ингибирующей активности сиаломуцинов относительно кининов и улучшения микроциркуляции . Такой механизм действия способствует скорейшему купированию воспалительного процесса и, соответственно, восстановлению нормальной функции дыхательных путей.

А. Macci et al. (2009) показали противовоспалительное действие карбоцистеина путем уменьшения продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, карбоцистеин значительно снижает оксидативный стресс, предотвращая образование свободных радикалов при воспалительном процессе .

Прием карбоцистеина также приводит к повышению концентрации секреторного иммуноглобулина А, таким образом повышая местную иммунную защиту .

Исследования эксфолиативных цитограмм детей с инфекционным ринитом и аденоидитом, проведенные Г.Д. Тарасовой и соавт., свидетельствуют об урегулировании процесса фагоцитоза и уменьшении количества микроорганизмов при включении препарата «Флюдитек» в комплекс лечения . T. Sumitomo et al. (2012) опубликовали результаты исследования действия карбоцистеина на инфекционный процесс, вызванного Streptococcus pneumonia в культуре альвеолярных эпителиоцитов человека in vitro . Показано, что применение карбоцистеина предотвращает адгезию патогена или уменьшает ее прочность .

Результаты исследований M. Yamaya et al. (2010) показали, что карбоцистеин ингибировал проникновение и размножение вируса сезонного гриппа А при заражении культуры клеток трахеального эпителия человека вирусом. Кроме того, карбоцистеин ограничивал воспалительный ответ, что проявлялось снижением концентрации провоспалительных цитокинов и, как следствие, протекцией клеток дыхательного эпителия от разрушения .

Таблица 1.
Оценка в баллах клинических симптомов ОРЗ на фоне терапии мукоактивными препаратами

Кашель сухой	Кашель влажный	Ринит	Интоксикация	Одышка	Балл
Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует	Нет	0
Слабый	Слабый	Затруднение носового дыхания	Слабая	При физической нагрузке	1
Умеренный	Умеренный	Умеренный	Умеренная	В покое	2
Выраженный	Выраженный	Выраженный	Выраженная	“	3
Сильно выраженный	Сильно выраженный	Сильно выраженный	Сильно выраженный	Сильно выраженный	4

Таблица 2.
Клиническая эффективность мукоактивных средств у наблюдавшихся пациентов с ОРЗ (в баллах)

Клинические симптомы	до лечения	3-й день	5-й день	Средний балл за 7 дней
Основная группа (Флюдитек), n=30
Кашель сухой	2,52	2,00	1,00	0,31
Кашель влажный	2,55	1,7	1,08	0,5
Ринит	2,26	2,23	1,29	0,26
Интоксикация	2.56	1,69	0,57	0,07
Хрипы сухие	2,57	1,85	0,33	0
Хрипы влажные	2,1	2,0	0,83	0,16
Группа сравнения (ацетилцистеин), n=20
Кашель сухой	2,56	2,22	1,50	0,50
Кашель влажный	2,5	2,00	1,30	1,00
Ринит	2,2	2,42	1,35	0,37
Интоксикация	2,5	1,8	0,8	0,5
Хрипы сухие	2,55	2,00	0.66	0,5
Хрипы влажные	2,0	2,23	1,12	0,6

Исследования M. Asada еt al. (2012) выявили, что при заражении респираторно-синцитиальной (РС) вирусной инфекции in vitro культуры эпителиальных клеток человеческой трахеи использование карбоцистеина приводило к ингибированию размножения вируса, а при профилактическом использовании - к предотвращению проникновения вирионов в клетки путем снижения мембранной экспрессии рецепторов к РС-вирусу .

Х. Ясуда и соавт. (2010) изучили воздействие муколитического препарата карбоцистеина на риновирусную инфекцию. Результаты показали, что карбоцистеин уменьшил выделение вируса, количество РНК вируса в клетках, подверженность клетки инфекции и концентрацию интерлейкинов ИЛ-6 и ИЛ-8 после инфицирования риновирусом .

Карбоцистеин действует во всех отделах дыхательной системы, в том числе на верхние и нижние дыхательные пути, придаточные пазухи носа. Эффект препарата также наблюдается при наличии патологических процессов в среднем ухе. Главным механизмом эвакуации слизи из околоносовых пазух и полости среднего уха является мукоцилиарный клиренс. Именно за счет его усиления карбоцистеина является эффективным препаратом в лечении как острых, так и хронических риносинуситов и отитов. Г.Л. Балясинская и соавт. (2006) исследовали эффект Флюдитека в комбинации с антибактериальной терапией (антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины 3-го поколения и макролиды) и деконгестантами у детей с острым риносинуситом, острым экссудативным средним отитом и острым ринофарингитом.

Авторы отметили быстрое наступление положительного эффекта при применении препарата «Флюдитек» и нормализацию реологических свойств слизи при отсутствии увеличения объема секрета, пришли к выводу об эффективности, безопасности и патогенетической оправданности применения препарата для лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей.

Действие препарата «Флюдитек» многогранно, а эффективность и безопасность проверена многими клиническими исследованиями и подтверждена высоким профилем безопасности .

Таблица 3.
Средние величины у детей в группах сравнения

Y.C. Duijvestijn et al. (2009) провели систематический обзор 34 исследований, включавших 2064 ребенка старше 2 лет, с целью выявления эффективности и профиля безопасности муколитиков при ОРЗ. Авторы сделали вывод о высоком профиле безопасности карбоцистеина у детей старше 2 лет .

Мы сравнили терапевтическую эффективность препаратов Карбоцистеина (Флюдитек) и Ацетилцистеина (АЦЦ) при лечении ОРЗ у детей (см. табл. 1-3).

Флюдитек был использован у 30 больных в возрасте от 2 до 12 лет, среди них 18 пациентов с диагнозом «острый бронхит», 12 - с диагнозом «острый трахеит». Контрольную группу составили 20 детей, аналогичной возрастной группы получающих АЦЦ (16 пациентов с диагнозом «острый бронхит», 4 - «острый трахеит»). В основной группе исследования отмечались следующие симптомы: субфебрильная температура у 16 пациентов, выраженная головная боль и слабость - у 16, осиплость голоса - у 15, симптомы затрудненного носового дыхания и слизистое отделяемое - у 19, кашель преимущественно сухой - у 19 наблюдаемых, хрипы сухие - у 10 и влажные крупнопузырчатые выслушивались у 8 пациентов. В контрольной группе отмечались следующие симптомы: субфебрильная температура у 12 пациентов, выраженная головная боль и слабость - у 12, осиплость голоса - у 4, симптомы затрудненного носового дыхания и слизистое отделяемое - у 16, кашель преимущественно сухой - у 16 наблюдаемых, а влажный кашель - у 4. Хрипы сухие выслушивались у 9 и влажные крупнопузырчатые - у 7 пациентов контрольной группы. Всем пациентам проводили стандартное лечение ОРЗ, включавшее при необходимости НПВС (при повышении температуры до фебрильных цифр), симптоматические средства.

Пациенты основной группы дополнительно получали Флюдитек (в течение 7 дней в виде сиропа 20 мг/мл в возрастной дозе). Контрольная группа дополнительно получала АЦЦ в возрастной дозе. Уже в первые дни после начала приема препарата «Флюдитек» у больных бронхитом отмечалось более быстрое уменьшение клинических симптомов, у 19 (63%) пациентов отмечалось изменение кашля с непродуктивного на продуктивный, эффект наблюдался у всех пациентов на 3-й день от начала приема препарата. В контрольной группе улучшение симптомов отмечалось у 7 (35%) пациентов, клинический эффект отмечен на 5-й день приема препарата. В основной группе на 3-й день после начала лечения значительно улучшилось носовое дыхание, изменился характер секрета и облегчилось его отхождение. В группе контроля аналогичные изменения появились на 5-й день лечения. В результате лечения препаратом «Флюдитек» в группе наблюдения не отмечено ни одного осложнения. Препарат хорошо переносился практически всеми больными (аллергическая реакция отмечалась в 2 (6%) случаях), в контрольной группе аллергические реакции отмечены в 4 (20%) случаях.

Таким образом, включение препарата «Флюдитек» в лечение острого бронхита является патогенетически обоснованным, позволяет сократить сроки лечения и повысить качество жизни пациента, кроме этого, следует отметить и безопасность данного препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. - Рязань, 2000.
2. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н. Возможности мукоактивной терапии в лечении больных ОРЗ // Эффективная фармакотерапия , пульмонология и оториноларингология. - Авг. 2010.
3. Полевщиков А.В. Риносинуситы: механизмы развития воспаления слизистых оболочек и пути воздействия на него / Матер. ХV1 съезда оториноларингологов РФ. - Сочи, 2001.
4. Рязанцев С.В. Роль мукоактивной терапии в ком плексном лечении острых и хронических синуситов // Рос. оториноларингол. - 2005. - № 5 (18). - С. 123-6.
5. Bals R. Cells types of respiratory epithelium: morphology, molecularbiology and clinical signifcance // Pneumologie. - 1997. - Vol. 51. - С. 142-9.
6. Toremalm N.G. The mucociliary apparatus // Rhinology. - 1983. - Vol. 21. - Р. 197-202.
7. Беркоу Р., Флетчер Э. Руководство по медицине / В 2 т. (пер. с англ.). - М.: Мир, 1997.
8. Мизерницкий Ю.Л., Ермакова И.Н. Современные мукоактив-ные препараты в терапии острых респираторных заболеваний у детей // Педиатрия. - 2007. - № 1, приложение Consilium-medicum. - С. 53-56.
9. Зайцева О.В. Педиатрия. - 2007. - № 1. - С. 33-37.
10. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. В кн.: Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / под ред. С.Ю. Ка-ганова. - М.: Медпрактика-М, 2002. - С. 123-140.
11. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. - 2002. - № 10(4). - С. 153-7.
12. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Рос. мед. вести. - 1997. - № 2(4). - С. 9-18.
13. Bron J. Relative biovailability of carbocysteine from three dosage forms. Investigated in healthy volunteers // Biopharm Drug Dis-posit. - 1988. - Vol. 9. - Р. 97-111.
14. Таточенко В.К. Дифференциальная диагностика кашля у детей. - М., 2006.
15. Шмелев Е.И. Кашель при воспалительных заболеваниях легких: диагностика и лечение. - М., 2009.
16. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Кашель у детей: дифференциальная диагностика и тактика лечения // Педиатрия. - 2010. - № 1.
17. Ревякина В.А. Кашель у детей: причины и подходы к терапии // Педиатрия. - 2006. - Т. 8, № 2.
18. Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // РМЖ. - 2009. - № 19. - С. 1217-22.
19. Национальная программа «ОРЗ».
20. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра, рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. - М., 2002.
21. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Эффективность и безопасность ацетилцистеина в педиатрической практике. - Педиатрия. - 2012. - № 1.
22. Чучалин А.Г., Соодаева С.К., Авдеев С.Н. Флуимуцил: механизмы действия и значение в терапии заболеваний органов дыхания // «Замбон Груп», 20091 Брессо (Милан), Италия, 2005.
23. De Flora S., Cesarone C.F., Balansy R.M. et al. N-acetylcys- trine. The experimental background // J Cell Biochem. - 1995. - Vol. 22. - Р. 33-41.
24. Zafarullah M., Li W.Q., Sylvester J. et al. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions // Cell Mol Life Sci. - 2003. - Vol. 60. - Р. 6-20.
25. Herwaarden C.L.A, Bast A., Dekhuljzen P.N.R. The role of N-acetylcysteine in the treatment of COPD: experimental studies. In: C.L.A. Herwaarden et al., eds. COPD: diagnosis and treatment // Amsterdam: Excerpta Medica. - 1996. - P. 118-22.
26. Bergstrand H., Bjornson A., Eklund A. et al. Stimuli-induced su-peroxide radical generation in vitro by human alveolar makrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo // J Free Radic Biol Med. - 1986. - Vol. 2. - Р. 119-27.
27. Alonso E.M., Sokol R.J., Hart J. et al. Fulminant hepatitis associated with centrilobular hepatic necrosis in young children // J Pediatr. - 1995. - Vol. 127. - Р. 888-94.
28. Penna A.C., Dawson K.P., Penna C.M. Is prescribing paracetamol «pro re nata» acceptable? // J Paediatr Child Health. - 1993. - Vol. 29. - Р. 104-6.
29. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., Dyher K.S. et al. 1997 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System // Am J Emerg Med. - 1998. - Vol. 16. - Р. 443-97.
30. Acetaminophen toxicity in children. American Academy of Pediatrics. Committee on drugs // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108, № 4. - Р. 1020-4.
31. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Эффективность и безопасность аце-тилцистеина в педиатрической практике // Педиатрия. - 2012. - № 1.
32. Chodosh S. Safety of acetylcysteine // Eur J Respir Dis. - 1980. - Vol. 61 (Suppl. 111). - Р. 169.
33. Maini V. et al. Controlled endoscopic study on gastroduodenal safety of acetylcysteine after oral administrationт // Eur J Respir Dis. - 1980. - Vol. 61 (Suppl. 111). - Р. 147-50.
34. РЛС. Энциклопедия лекарств. - 2012.
35. Инструкция по препарату «Флюдитек».
36. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. - М., 1999.
37. Марушко Ю.В. Применение карбоцистеина в терапии респираторной патологии у детей // Современная педиатрия. - 2012. - №4 (44). - С. 1-6.
38. Орлова А.В., Гембицкая Т.Е. Бронхиальный секрет: образование, выведение и изменение под влиянием лекарств // Аллергия. - 1999. - № 4.
39. Рязанцев С.В. Роль Флюдитека (карбоцистеина) в муколити-ческой терапии верхних дыхательных путей и уха / С.В. Рязанцев // Рос. оториноларингол. - 2005. - № 6.
40. Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins / Ishibashi Y., Takayama G., Inouye Y., Taniguchi A. // European Journal of Pharmacology. - 2010. - Vol. 641, № 2-3. - P. 226-228.
41. Chang A.B. Cough throughout life: children, adults and the senile / A.B. Chang, J.G. Widdicombe // Pulm Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 20. - P. 371-382.
42. Yamaya M. Inhibitory effects of carbocisteine on type A seasonal infuenza virus infection in human airway epithelial cells / M. Yamaya, H. Nishimura, K. Shinya // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 2. - P. 160-168.
43. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic infammatory diseases / Macci A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. // Expert Opinion in Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 693-703.
44. Мизерницкий Ю.Л. Современные мукоактивные препараты в терапии острых респираторных заболеваний у детей / Ю.Л. Мизер-ницкий, И.Н. Ермакова // Consilium Medicum. Педиатрия. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 67-71.
45. Тарасова Г.Д. Флюдитек в лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Г.Д. Тарасова, Т.В. Иванова, П.Г. Протасов // Рос. оториноларингол. - 2005. - № 6 (19). - С. 77-81.
46. S-carboxymethylcysteine inhibits adherence of Streptococcus pneumoniae to human alveolar epithelial cells / Sumitomo T., Nakata M., Yamaguchi M. // Journal of Medical Microbiology. - 2012. - Vol. 61. - P. 101-108.
47. Asada M. l-carbocisteine inhibits respiratory syncytial virus infection in human tracheal epithelial cells / M. Asada, M. Yoshida, Y. Hatachi // Respiratory Physiology and Neurobiology. - 2012. - Vol. 180, № 1. - P. 112-118.
48. Ясуда Х. Карбоцистеин ингибирует развитие риновирусной инфекции в эпителиальных клетках трахеи человека / Х. Ясуда, M. Ямая, T. Сасаки // Совр. педиатрия. - 2010. - № 3 (31). - С. 10-17.
49. Балясинская Г.Л. Значение мукоактивной терапии в лечении острых синуситов у детей / Г.Л. Балясинская, С.Р. Люманова, Р.И. Ланда // Рос. оториноларингол. - 2006. - № 6 (25). - С. 84-86.
50. Causes and clinical features of subacute cough / Kwon N.H., Oh M.J., Min T.H. // Chest. - 2006. - Vol. 129. - P. 1142-1147.
51. Бойкова Н.Э. Муколитическая терапия при заболеваниях верхних отделов дыхательного тракта у курящих подростков / Н.Э. Бойко-ва, Г.Д. Тарасова // Совр. педиатрия. - 2011. - № 2 (36). - С. 1-4.
52. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic bron- cho-pul-monary disease / Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. // Cochrane Database Syst Rev. - 2009 Jan. - Vol. 21, № 1. - CD003124.