1.2.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАЕМОСТЬ

В организме человека тромбообразующая и тромболитическая системы находятся в состоянии динамического равновесия. При нарушении равновесия могут возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. В подобных ситуациях назначают лекарственные средства, которые по фармакологическому действию можно разделить следующим образом:

1. Агреганты

2. Коагулянты

А) прямого действия Б) непрямого действия

3.Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза)

1.Антиагреганты

2.Антикоагулянты

3.Фибринолитические (тромболитические) средства

Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

Агреганты. Это лекарственные вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов. В практической медицине применяют препараты кальция и этамзилат. Кальций непосредственно участвует в агрегации тромбоцитов. Применяют его в видехлорида кальция или глюконата кальция при кровотечениях, связанных с пониженным содержанием кальция в плазме (хлорид кальция – строго в/в!). Этамзилат активирует образование тромбопластина. Применяют при капиллярных кровотечениях и ангиопатиях.

Коагулянты. Это лекарственные вещества, увеличивающие свертывание крови. Понижение свертывания крови наблюдается при уменьшении числа тромбоцитов, при заболеваниях печени, при врожденной неполноценности свертывающей системы крови (гемофилия), при передозировке антикоагулянтов. В таких случаях наблюдаются кровоизлияния в слизистые оболочки и кожу. Появляется кровь в моче, а травмы и хирургические операции сопровождаются длительными кровотечениями.

К коагулянтам прямого действия относятся тромбин и фибриноген.

Т ромб ин – протеолитический фермент, участвующий в образовании фибринного тромба. Применяется только местно для остановки кровотечений из паренхиматозных органов и мелких капилляров.

Фибриноген – препарат местного и системного действия; в организме превращается в фибрин. Эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови. Используется при кровотечениях во время операций. при шоках, при гемофилии, в акушерской практике.

К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетические аналоги.

Витамин К необходим для образования в печени факторов свертывания крови. С лечебной целью применяют фитоменадион – растворимый в жирах природный витамин К1; менадиола натрия фосфат и викасол – синтетические аналоги витамина К.

Назначают при кровотечениях, вызванных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия, при гипопротромбинемии (вследствие цирроза, гепатита, колитов), при назначении антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору.

Антифибринолитические средства. К ним относятся кислота аминокапроновая, амбен, кислота транексамовая, контрикал, трасилол (апротинин).

Кислота а минокапронова я тормозит образование фибринолизина, влияя на активаторы этого процесса, а также непосредственно ингибируя фибринолизин. Подобными эффектами обладают амбен и кислота транексамовая.

Контрика л и тра с илол непосредственно ингибируют фибринолизин и другие протеолитические ферменты.

Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных передозировокой фибринолитических средств, при маточных кровотечениях, при травмах и хирургических операциях.

Кроме того, в качестве кровоостанавливающих средств используют препараты различных лекарственных растений – лагохилуса, крапивы, тысячелистника, арники.

Средства для лечения и профилактики тромбозов

Антиагреганты. Это лекарственные вещества, уменьшающие агрегацию тромбоцитов. Применение антиагрегантов является в настоящее время ведущим звеном профилактики тромбообразования. Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой «тромбоксан-простациклин». Тромбоксан А2 синтезируется в тромбоцитах и оказывает стимулирующее действие на их агрегацию и вызывает сужение сосудов. Простациклин синтезируется в основном эндотелием сосудов, препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов.

Кислота а цетилса лицилова я в малых дозах (75-125 мг/сут) ингибирует синтез тромбоксана за счет подавления циклооксигеназы (ЦОГ) тромбоцитов, которая более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки.

Тиклопидин ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ.

Клопидог ре ль ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя связывание АДФ с рецепторами тромбоцитарных мембран.

Дипирид а мол угнетает фосфодиэстеразу и увеличивает содержание ц-АМФ в тромбоцитах, за счет чего оказывает антиагрегантное действие. Кроме того, потенцирует действие аденозина и простациклина, которые обладают антиагрегантными свойствами.

Данные лекарственные средства применяют с лечебной и профилактической целями при различных формах ИБС, ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца.

Антикоагулянты. Препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания крови, эффективны in vitro и in vivo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений. Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.

К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарин, низкомолекулярные гепарины (надропарин-кальций, эноксапарин-натрий и др.), натрия гидроцитрат.

Ге парин – физиологический антикоагулянт, влияющий на все этапы свертывания крови, действует в комплексе с антитромбином III и неэффективен при его отсутствии. В больших дозах нарушает агрегацию тромбоцитов. Гепарин также снижает содержание липопротеидов в сыворотке крови, обладает иммуносупрессивными свойствами. Применяют местно и парентерально. При в/в введении эффект развивается немедленно и продолжается в до 6 часов. Применяют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит), в комплексном лечении атеросклероза. Основное осложнение при применении гепарина – кровотечения, для предупреждения которых необходимо постоянно контролировать АЧТВ или время свертывания крови. При передозировке используют специфический антагонист гепарина – протамина сульфат.

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени влияют на активность тромбина, поэтомуреже вызывают кровотечения.

Натрия гидроцитрат нарушает образование тромбина, т.к. связывает Са2+. Используется в качестве стабилизатора при консервации крови.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся: производные 4-оксикумарина (неодикумарин, синкумар, варфарин ) и производные индандиона (фенилин ). Препараты назначают внутрь. Они обладают длительным латентным периодом, поэтому применяются для длительного лечения и профилактики тромботических осложнений. Все препараты кумулируют. Наиболее частое осложнение при их использовании – кровотечения, для предотвращения которых необходим контроль за МНО (международным нормализованным отношением). Помощь при передозировке – отмена антикоагулянта и назначение препаратов витамина К.

Фибринолитические средства. Это лекарственные средства, способствующие лизису фибринных тромбов. Данные препараты либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин. Выделяют фибринолитики прямого действия и непрямого действия.

К фибринолитикам прямого действия относятся фибринолизин и профибринолизин . Эти препараты влияют на расщепление фибрина, способствуют расплавлению тромбов и восстановлению нормального кровотока. Профибринолизин способен проникать внутрь тромба, фибринолизин действует на его поверхности.

К фибринолитикам непрямого действия относятся плазменные (стрептокиназа и урокиназа) и тканевые (альтеплаза) активаторы плазминогена. Эти препараты влияют на активаторы фибринолиза. Способны проникать внутрь тромба. Особенно хороший эффект достигается при раннем примененении препаратов (в первые 12 часов после тромбообразования). Основной побочный эффект – кровотечения, для предупреждения которых необходим контроль за фибринолитической активностью крови, за содержанием

фибриногена и профибринолизина. При введении стрептокиназы возможны аллергические реакции. Тканевой активатор плазминогена обладает высокой избирательностью в отношении плазминогена, связанного с фибрином. По тромболитической эффективности превосходит плазменные активаторы. Редко вызывает кровотечения и лишен антигенных свойств.

Контрольные вопросы

1.Почему именно малые, а не большие дозы кислоты ацетилсалициловой расширяют сосуды и снижают активность тромбоцитов?

Кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует ЦОГ, т.е. навсегда лишает этот фермент активности. Тромбоциты же – неполноценные клетки: будучи фрагментами мегакариоцитов, они лишены способности синтезировать новые ферменты. Как в низких, так и высоких дозах кислота ацетилсалициловая инактивирует тромбоцитарную и эндотелиальную ЦОГ. Эндотелиальные клетки в отличие от тромбоцитов способны синтезировать новые молекулы фермента. Поэтому продукция простациклинов ингибируется лишь временно, тогда как образование тромбоксанов в тромбоцитах оказывается заблокированным необратимо. Для возобновления их синтеза необходимо появление новых тромбоцитов. В результате расширяются сосуды и уменьшается агрегация тромбоцитов. При высокой концентрации кислоты ацетилсалициловой в крови ингибируется и тромбоцитарная и эндотелиальная продукция простаноидов, поскольку новый фермент, синтезируемый эндотелиальными клетками, в таких условиях быстро ацетилируется (инактивируется).

2.Сопоставьте механизмы действия варфарина и гепарина

Гепарин очень быстро препятствует образованию тромба, тогда как варфарин начинает действовать медленно. И наоборот, после отмены гепарина свертываемость крови быстро восстанавливается, тогда как эффект варфарина сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата.

Оба вещества косвенно влияют на каскад реакций свертывания крови. Для действия гепарина необходимо его взаимодействие с антитромбином III, а эффект варфарина связан со снижением уровня витамина К, который влияет на определенные факторы свертывания.

3.Сразули действует варфарин? Объясните.

Нет. Фармакологический эффект этого вещества проявляется почти через 4 часа. До этого должны произойти два события.

Должны истощиться имеющиеся запасы витамина К в печени. Под влиянием варфарина сначала уменьшается уровень витамина только в крови, поэтому антикоагулянтный эффект сразу не наблюдается, так как он требует истощения всех запасов активной формы витамина К.

Должны успеть метаболизироваться активированные тромбоцитарные факторы. Уже активированные факторы не зависят от присутствия витамина К, поэтому эффект варфарина проявляется только после их инактивации.

4.Какой антидот применяется при передозировке гепарина?

В качестве антидота используют протамина сульфат. Молекулы этого вещества несут высокий положительный заряд, за счет чего прочно связываются с отрицательно заряженными молекулами гепарина, предотвращая его фармакологическое действие.

5.Опишите механизм действия алтеплазы.

Этот препарат связывается с фибрином уже существующего тромба и активирует превращение профибринолизина в фибриролизин (плазмин), который лизирует фибрин. Тромб, лишенный фибриновой основы, распадается.

ПРЕПАРАТЫ. Гепарин (Heparinum) - флаконы по 5 мл (1 мл – 5000 ЕД), протамина сульфат (Protamini sulfatis) – амп. 2%- 1 мл, варфарин (Warfarin) – табл. 2,5 мг, тромбин

(Trombin) – амп., содержащие 125 ЕД препарата, фибриноген (Fibrinogen) – амп., содержащие 1,0 сухого вещества, фитоменадион – капс. 0,01, стрептокиназа (Streptokinasa)

– амп. по 25000 ЕД препарата, кислота аминокапроновая (Ac. aminocapronicum) – порошок, флаконы 5%-100 мл.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выбрать один правильный ответ

1. СРЕДСТВО, УГНЕТАЮЩЕЕ БИОСИНТЕЗ ТРОМБОКСАНА:

1. Дипиридамол

2. Тиклопидин

3. Кислота ацетилсалициловая

4. Клопидогрел

2. АНТАГОНИСТ ГЕПАРИНА:

1. Протамина сульфат

2. Фитоменадион

3. Викасол

3. КЛОПИДОГРЕЛ И ТИКЛОПИДИН:

1. Ингибируют фосфодиэестеразу

2. Блокируют тромбоксановые рецепторы

3. Блокируют рецепторы АДФ тромбоцитов

4. Повышают содержание ионов кальция в цитоплазме тромбоцитов

4. СИНТЕЗ ПРОТРОМБИНА В ПЕЧЕНИ СТИМУЛИРУЕТ:

1.Цианкобаламин

2.Кислота фолиевая

3.Фитоменадион

4. Тиамин

5 Ретинол

5. СТРЕПТОКИНАЗА СТИМУЛИРУЕТ ПЕРЕХОД: 1.Протромбина в тромбин

2. Фибриногена в фибрин

3. Профибринолизина в фибринолизин

6. АЛЬТЕПЛАЗА:

1. Снижает свертывание крови

2. Действует на фибрин и вызывает его растворение

3. Активирует фибринолиз преимущественно в тромбе

4. Активирует переход профибринолизина в фибринолизин в плазме крови

5. Снижает агрегацию тромбоцитов

7. ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С ПОВЫШЕННЫМ ФИБРИНОЛИЗОМ, ПРИМЕНЯЮТ:

1. Кислотуацетилсалициловую

2. Урокиназу

3. Кислотуаминокапроновую

8. ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ АНТИКОАГУЛЯНТОВ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ЭФФЕКТИВЕН:

1. Фитоменадион

2. Контрикал

3. Протамина сульфат

9. АНТИАГРЕГАНТНОЕ И КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ХАРАКТЕРНО ДЛЯ:

1. Кислоты ацетилсалициловой

2. Тиклопидина

3. Клопидогрела

4. Дипиридамола

10. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ:

1. Вызывают лизис тромба

2. Эффективны только in vivo

3. Применяются для профилактики тромбозов

4. Эффективны при приеме внутрь

1.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АГС)

К АГС относятся лекарственные препараты из разных фармакологических групп, способные понижать повышенное артериальное давление (АД).

Их используют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся нарушениями кровообращения и повышения АД (как в отдельных сосудистых областях, так и целом организме).

На регуляцию АД влияют многие факторы, среди которых можно выделить три основных: сердечный выброс (определяется силой и ЧСС), общее периферическое сопротивление сосудов, объем циркулирующей крови.

АГС неодинаковы по локализации и механизму действия и классифицируются с учетом этих особенностей.

А . АГС нейротропного действия

I. Центрального:

1) снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин), метилдофа (допегит), моксонидин (цинт).

2) неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные средства в малых дозах (см. соответствующие разделы)

II. Переферического:

1) ганглиоблокаторы: азаметоний (пентамин), гексаметония бензосульфонат (бензогексоний)

2) симпатолитики: резерпин, гуанетидин (октадин)

3) адреноблокаторы

а) α- β-адреноблокаторы: карведилол (дилатренд)

б) α-адреноблокаторы: неселективного (α1α2)действия (троподифен (тропафен), фентоламин) и селективного (α1) действия (празозин (минипресс), доксазозин)

в) β-адреноблокаторы: неселективного (β1β2)действия (пропранолол (анаприлин), и селективного (β1) действия (атенолол (тенормин), метопролол).

Б . АГС миотропного действия:

1) Донаторы NO: нитропруссид натрия

2) Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин (фенигидин, коринфар), амлодипин (норваск)

3) Активаторы К+ каналов: диазоксид (гиперстат), миноксидил (лонитен)

4) Другие АГС миотропного действия: гидразан (апрессин) , бендазол (дибазол), магния сульфат

В .Ингибиторы РААС

При кровотечениях используют гемостатические средства. Они делятся на следующие группы.

• 1. Агреганты – средства, стимулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов.
• 2. Коагулянты (гемостатики) – средства, стимулирующие тромбообразование:
  • а) прямого действия – тромбин ;
  • б) непрямого действия – Менадиона натрия бисульфит "Викасол" (витамин К).
• 3. Антифибринолитики (ингибиторы фибринолиза) – средства, уменьшающие активность фибринолитической системы.

Рассмотрим представителей этих групп.

Агреганты . Кальций – жизненно важный минерал, необходимый для поддержания равновесия электролитов в организме, адекватного функционирования многочисленных регуляторных механизмов, непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов, но кроме того, он активирует тромбин и фибрин. Таким образом, он стимулирует образование и тромбоцитарных, и фибринных тромбов. В основном препараты кальция применяют при кровотечениях, связанных со снижением его уровня в плазме крови. В качестве препаратов используют кальция хлорид (внутривенно или внутрь) и кальция глюконат (внутривенно, внутримышечно или внутрь). Быстрое внутривенное введение хлорида кальция может привести к остановке сердца и снижению артериального давления.

Этамзилат ("Дицинон") ингибирует синтез простациклина и этим снижает его влияние на агрегацию тромбоцитов. Он способствует уплотнению базальной мембраны капилляров, увеличивая полимеризацию гиалуроновой кислоты в ней и нормализацию мозгового кровотока. При внутривенном введении гемостатический эффект развивается через 5–15 мин.

Серотонин выделен в 1947 г., содержится в различных тканях, в том числе в крови (в тромбоцитах). Из тромбоцитов серотонин освобождается при их разрушении и принимает участие в процессе свертывания крови. При заболеваниях, сопровождающихся тромбоцитопенией, количество серотонина в крови резко падает (болезнь Верльгофа, пурпура, лейкозы и др.). Гемостатическое действие серотонина связано и с периферическим сосудосуживающим действием. При выраженной кровоточивости начинают с внутривенного введения, при уменьшении кровоточивости переходят на внутримышечные инъекции.

Коагулянты . Коагулянты прямого действия – это препараты из плазмы крови допоров, препараты для местного применения (тромбин , "Губка гемостатическая").

Тромбин – натуральный компонент гемокоагуляционной системы, образуется в организме из протромбина при ферментативной активации его тромбопластином. Раствор тромбина используют только местно для остановки кровотечения из мелких сосудов, паренхиматозных органов (например, при операциях на печени, мозге, почках). Раствором тромбина пропитывают марлевые тампоны и прикладывают их к кровоточащей поверхности. Введение растворов тромбина парентерально не допускается, потому что они вызывают образование тромбов в сосудах. "Губка гемостатическая" содержит борную кислоту, нитрофурал и коллаген, оказывает гемостатическое и антисептическое воздействие, стимулирует регенерацию тканей. Она противопоказана при кровотечениях больших сосудов, повышенной чувствительности к фурацилину и другим нитрофуранам.

Коагулянт непрямого действия менадиона натрия бисульфит ("Викасол") – синтетический аналог витамина К. Из природных веществ выделены только два витамина группы К: из люцерны – витамин К, и из гниющей рыбной муки – К2. Кроме природных витаминов К, в настоящее время известен ряд производных нафтохинона, обладающих антигеморрагическим действием, которые получены синтетическим путем В 1943 г. К. Дам и Э. А. Дойзи получили Нобелевскую премию за открытие и установление химической структуры витамина К. Витамины К (филохиноны) поступают в организм с растительной пищей (листья шпината, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые томаты), содержатся в продуктах животного происхождения и синтезируются кишечной флорой. Показания к применению: "Викасол" применяют при всех заболеваниях, сопровождающихся уменьшением содержания протромбина в крови (гипопротромбинемией) и кровоточивостью. Это прежде всего желтухи и острые гепатиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лучевая болезнь, септические заболевания с геморрагическими проявлениями. "Викасол" эффективен также при паренхиматозных кровотечениях, кровотечениях после ранения или хирургического вмешательства, геморроидальных, длительных носовых кровотечениях и др. Его применяют также профилактически до хирургической операции, при длительном лечении сульфаниламидными препаратами и антибиотиками, угнетающими кишечную флору, которая синтезирует витамин К. Также его применяют при кровотечениях, обусловленных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия. Эффект развивается медленно – через 12–18 ч после введения.

"Викасол" может кумулировать, поэтому дневная доза его не должна превышать 1–2 таблетки или 2 мл 1%-ного раствора внутримышечно на протяжении не более 3–4 дней. При необходимости повторные введения препарата возможны после 4-дневного перерыва и проведения пробы на скорость свертывания крови. Викасол противопоказан при повышенной гемокоагуляции и тромбоэмболии.

Растительные препараты, используемые как источник витамина К, содержат и другие витамины, биофлавоноиды, различные вещества, которые могут способствовать свертыванию крови, уменьшают проницаемость сосудистой стенки. Это прежде всего крапивы двудомной листья, калины плоды, перца водяного трава, арника. Из перечисленных растений готовят настои, настойки, экстракты, которые применяют внутрь. Некоторые из этих препаратов используют местно, смачивают марлевые салфетки и прикладывают на 2–5 мин к кровоточащей поверхности.

Ингибиторы фибринолиза. Аминокапроновая кислота – производное лизина. В молекулах фибриногена и фибрина содержится лизин, именно с ним взаимодействуют активные центры плазминогена плазмина, подвергая затем эти белки гидролизу. Аминокапроновая кислота взаимодействует с этими участками плазминогена и плазмина, устраняет их активность, сохраняя молекулу фибрина и состоящий из него тромб.

Апротинин ("Контрикал") – антиферментный препарат, получаемый из легких крупного рогатого скота. Он образует с плазминогеном неактивные комплексы.

Назначают аминокапроновую кислоту и апротинин при кровотечениях, связанных с повышенной активностью фибринолитической системы и недостаточностью фибриногена, например при циррозе печени, портальной гипертензии, при кровотечениях после операций на органах, богатых тканевым активатором плазминогена, при использовании аппаратов искусственного кровообращения, при передозировке фибринолитических средств, при массивных переливаниях консервированной крови (возможность развития вторичной гипофибриногенемии) и проч.

Кроме того, эти препараты, ингибируя протеолитические ферменты, прямо (апротинин) или опосредованно, через систему фибринолиза (аминокапроновая кислота), тормозят активность кининов. Поэтому их применяют при травматическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясении мозга, менингитах, т.е. при патологических состояниях, характеризующихся повышением активности кининов.

Вводят аминокапроновую кислоту через рот, внутримышечно и внутривенно; апротинин – только внутривенно.

Антигемостатики . Антигемостатики снижают уровень свертываемости крови. В кровяном русле постоянно происходят медленный процесс свертывания крови и растворение образовавшихся сгустков. Схема последовательной активации факторов свертывания крови представлена на рис. 5.10.

В норме это не приводит к нарушению кровотока. Фибринозные сгустки в русле крови возникают при нарушении функции противосвертывающей системы крови. Образование фибринозных сгустков обусловливает возникновение тромбов и эмболий.

Рис. 5.10.

В процессе лечения тромбозов и эмболий большое значение приобретает возможность расплавить образовавшийся в русле крови сгусток своевременным применением фермента фибринолизина, но обязательно в сочетании с гепарином.

Для подавления свертывания крови в сосуде применяют средства, снижающие свертываемость крови: антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики.

Антиагреганты . Они классифицируются следующим образом:

• ингибиторы циклооксигеназы: ацетилсалициловая кислота ("Аспирин кардио", "Буферин", "Новандол", "Тромбо АСС");
• модуляторы системы "аденилатциклаза – ЦАМФ": дипиридамол;
• блокаторы гликопротеиновых рецепторов GP: абциксимаб ("Реопро");
• эптифибатид ("Интегрилин");
• блокаторы пуриновых рецепторов: тиклопидин, клопидогрел.

Антиагрегант ацетилсалициловая кислота в дозе 150–300 мг (согласно европейским рекомендациям) показана в случае возникновения острого коронарного синдрома (инфаркта миокарда или первичной нестабильной стенокардии). Для этих целей не подходит кишечнорастворимая форма, так как начало ее действия медленное. Далее ацетилсалициловая кислота используется пожизненно в дозе 75–162 мг/сут. При наличии противопоказаний к ацетилсалициловой кислоте применяют клопидогрел в нагрузочной первой дозе 300 мг и в последующем 75 мг/сут. Комбинация клопидогрела с аспирином эффективнее, чем монотерапия аспирином. Эптифибатид ("Интегрилин") – синтетический гептапептид, ингибитор агрегации тромбоцитов, принадлежащий к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Показанием к применению является ранняя профилактика инфаркта миокарда.

Антикоагулянты (средства, нарушающие образование тромбов). Прямые антикоагулянты – гепарин и его препараты, гирудин, гидроцитрат натрия, концентрат антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия – производные оксикумарина: варфарин, аценокумарол ("Синкумар"); производные индандиона – фенилин. Новые антикоагулянты ксабаны и гатраны – дабигатрана этексилат ("Прадакса"), ривароксабан ("Ксарелто"). Антикоагулянты прямого действия – инъекционные препараты, используются на начальных этапах лечения и профилактики тромбозов коротким курсом. Антикоагулянты непрямого действия (тормозят синтез факторов свертывания в печени) действуют медленно, используются перорально.

Антикоагулянты прямого действия. Гепарин относится к группе среднемолекулярных гепаринов, особенно важной является способность ингибировать тромбин и фактор X. Активированный фактор X объединяется с фактором V и фосфолипидами тромбоцитов и тканей, формируя комплекс, называемый активатором протромбина. Этот комплекс, в свою очередь, в течение нескольких секунд инициирует расщепление протромбина с формированием тромбина, приводя в действие финальную фазу процесса свертывания. Гепарин применяют при тромбозах, тромбоэмболиях, для торможения свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении. Гепариновая мазь и другие препараты гепарина для местного применения препятствует образованию тромбов при тромбофлебите поверхностных вен, применяется при травмах сухожилий и суставов, ушибах мягких тканей. Ректальные суппозитории назначаются при геморрое. Побочное действие гепарина – тромбоцитопения. Антагонистом гепарина является сульфат протамина. 1 мг сульфата протамина нейтрализует 80–120 ЕД гепарина в крови. Комплексообразование обусловлено связыванием катионных групп (за счет аргинина) с анионными центрами гепарина Действие протамина наступает сразу после внутривенного введения и длится 2 ч.

Эноксапарин натрия ("Клексан") – низкомолекулярный гепарин, реже вызывает побочное действие – тромбоцитопению.

Фондапаринукс натрия ("Арикстра") в отличие от гепарина вызывает тромбоцитопению в более редких случаях.

Антикоагулянты непрямого действия. Варфарин – один из самых часто применяемых антикоагулянтов. Но у него есть ряд недостатков:

• опасность развития тяжелых геморрагических осложнений;
• необходимость регулярного лабораторного контроля;
• лекарственные и пищевые взаимодействия;
• узкий терапевтический диапазон.

Новые препараты лишены этих побочных действий. Дабигатрана этексилат – сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина. Ршароксабан – селективный прямой ингибитор фактора Ха, блокирующий образование тромбина. Используются для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Фибринолитики . Фибринолитические препараты (фибринолитики), так же как и антикоагулянты, используются для профилактики и лечения тромбозов. Стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза ("Актилизе") растворяют тромб (тромболизис). Это позволяет восстановить кровоток, ограничить размер инфаркта и снизить смертность. Тромболизис проводят как можно раньше и в пределах 12 ч от начала заболевания.

Противопоказаниями для всех средств, снижающих свертывание крови, являются кровотечения, эрозии и язвы ЖКТ, недавние множественные ранения, артериальная гипертензия и другие состояния, грозящие кровотечениями.

16974 0

Указатель описаний ЛС

Аминокапроновая кислота
Аминометилбензойная кислота
Менадиона натрия бисульфит
Тромбин
Этамзилат

ЛС этой группы, повышая свертывание крови, останавливают кровотечение и предохраняют организм от потери крови при нарушении целостности сосудистого русла. Это свойство данной группы ЛС используется в стоматологической практике для остановки кровотечений и предохранения организма от потери крови при проведении травматичных вмешательств в высоковаскуляризированной челюстно-лицевой области.

Гемостатики подразделяют на:

• коагулянты:

— непрямого действия — менадиона натрия бисульфит (викасол);
— прямого действия — тромбин, фибриноген;

• ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты (амбен) и антагонисты гепарина (протамина сульфат и протамина хлорид);
• гемостатики разных групп (желатин медицинский, этамзилат (дицинон), гипертонические растворы).

Из последней группы в стоматологической практике используется этамзилат (дицинон), оказывающий влияние на проницаемость капилляров и тромбоцитарное звено гемостаза. Желатин медицинский, повышающий вязкость крови, и гипертонические растворы, увеличивающие ее осмотическое давление, в амбулаторной стоматологической практике используются редко.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Для остановки кровотечений создано большое количество ЛС, имеющих различный механизм действия, что позволяет использовать их местно или для резорбтивного действия.

Из применяемых для резорбтивного действия гемостатиков (фибриноген, ингибиторы фибринолиза, менадиона натрия бисульфит, антагонисты гепарина, желатин медицинский, этамзилат (дицинон), гипертонические растворы) в амбулаторной стоматологической практике наиболее широко используется менадиона натрия бисульфит.

Менадиона натрия бисульфит (викасол) — синтетический водорастворимый препарат витамина К, антагонист антикоагулянтов непрямого действия.. Витамин К влияет на энергетические процессы клеток, стимулирует синтез в печени белка, в т.ч. ряда факторов гемокоагуляции (протромбина, проконвертина, IХ и Х факторов свертывания крови), АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов. Менадиона натрия бисульфит субстратно стимулирует К-витаминредуктазу, активируя витамин К, участвующий в синтезе плазменных факторов свертывания крови. Витамин К необходим для перехода протромбина в тромбин, под влиянием которого фибриноген переходит в фибрин.

Местно для остановки кровотечений используются тромбин, фибриноген (пленка фибринная изогенная), капрофер.

Тромбин и фибриноген являются естественными компонентами системы гемостаза. Тромбин катализирует весь процесс свертывания крови, начиная с образования тромбопластина и заканчивая превращением фибриногена в фибрин-мономер, активирует фибринстабилизирующий фактор и агрегацию тромбоцитов. Тромбин применяется только местно, поскольку при попадании в сосудистое русло он может вызвать распространенный тромбоз. Фибриноген — субстрат для образования фибрина, необходим для организации тромба, может использоваться не только местно, но и инъекционно (при хирургических операциях на фоне пониженного содержания фибриногена в крови).

Ингибиторы фибринолиза аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты (амбен) блокируют переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) и оказывают прямое угнетающее действие на фибринолизин, что препятствует растворению образовавшегося тромба.

Аминокапроновая кислота, при местном применении способствующая организации тромба и стимулирующая регенерацию, входит в состав капрофера вместе с железа хлоридом. Выпускается в виде раствора, что позволяет наносить его не только на раневые поверхности, но и вводить в каналы зубов для остановки кровотечения из пульпы. При системном применении оказывает гемостатическое действие, угнетает фибринолитический эффект урокиназы, стрептокиназы и тканевых киназ, снижает активность калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров, оказывает небольшое противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Этамзилат снижает активность гиалуронидазы, препятствует расщеплению мукополисахаридов, стабилизирует аскорбиновую кислоту, повышает резистентность и уменьшает проницаемость капилляров, обладает ангиопротекторным действием, умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина и увеличивает количество тромбоцитов, ускоряет образование тромба в поврежденном сосуде.

Фармакокинетика

Менадиона натрия бисульфит после приема внутрь всасывается в верхних отделах тонкой кишки. После в/м введения легко и быстро всасывается. В крови связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени, выделяется в основном в виде метаболитов (монофосфата, фосфата, диглюкуронида) с мочой и желчью. Гемостатическое действие при приеме ЛС внутрь развивается через 12—24 ч, при в/м введении — через 2—3 ч.

Аминокапроновая кислота при приеме внутрь быстро всасываются из ЖКТ (на 60% и более). Cmax в плазме крови создается через 1—3 ч. С белками плазмы крови практически не связывается. Выделяется почками на 40—60% в неизмененном виде. Т1/2 составляет 2—4 ч. При в/в введении Cmax в плазме крови создается через 10— 15 мин, Т1/2 составляет 1 ч. Хорошо проникает через плацентарный барьер. При местном применении (имплантации лечебной салфетки, содержащей аминокапроновую кислоту) ЛС полностью утилизируется в течение 23—28 суток.

Аминометилбензойная кислота при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, создавая Cmax плазме крови через 3 ч. После в/м введения Cmax в плазме крови создается через 30—60 мин, после в/в — к концу введения, терапевтическая концентрация сохраняется 3 ч. Выделяется почками в основном (50—80%) в неизмененном виде. Т1/2 составляет 2—4 ч. При в/в введении Cmax в плазме крови создается через 10—15 мин, Т1/2 составляет 1 ч. Хорошо проникает через плацентарный барьер.

Этамзилат хорошо всасывается при приеме внутрь и при в/м введении, равномерно распределяется в тканях в зависимости от их васкуляризации. Слабо связывается с белками и форменными элементами крови, быстро выводится из организма, в основном в неизмененном виде. При в/в введении действие начинается через 15 мин, максимальный эффект достигается через 1—2 ч, продолжительность действия — до 4—5 ч.

Место в терапии

Менадиона натрия бисульфит (викасол) применяется при стоматите, гингивите, геморрагиях различной этиологии, а также для профилактики кровотечения перед травматичными оперативными вмешательствами.

В стоматологической практике тромбин, фибриноген, гемостатическая губка и капрофер, способствующие образованию тромба при местном применении, используются для остановки кровотечений после травматичных операций в челюстно-лицевой области, при кюретаже пародонтальных карманов, после удаления пульпы зуба и т.д.

Ингибиторы фибринолиза аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты (амбен) могут применяться местно, внутрь и инъекционно для остановки кровотечений при травматичных вмешательствах в челюстно-лицевой области.

Этамзилат применяется для профилактики и лечения кровотечений при хирургических вмешательствах в челюстно-лицевой области.

Переносимость и побочные эффекты

Аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты вызывают побочные эффекты в основном при в/в введении: тошнота, рвота, диарея, повышение или снижение АД, редко — ортостатическая гипотензия; аритмия, тахикардия; головная боль, головокружение, шум в ушах; почечная колика; катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, заложенность носа; аллергические реакции при местном применении; местные явления — тромбофлебит в месте инъекции.

При применении менадиона натрия бисульфита могут появляться аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм), гемолитическая анемия, гемолиз у новорожденных с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гипербилирубинемия, желтуха (особенно у недоношенных младенцев).

Среди побочных эффектов этамзилата отмечаются изжога, чувство тяжести в подложечной области, парестезии в нижних конечностях, гиперемия лица, небольшое головокружение, головная боль, снижение систолического АД.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гиперкоагуляция, склонность к тромбозам и тромбоэмболиям, гемолитическая болезнь новорожденных.

Аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты противопоказаны при нарушении мозгового кровообращения, тяжелой форме стенокардии и почечной недостаточности, гиперкоагуляционной фазе ДВС-синдрома, макрогематурии, беременности.

Взаимодействие

Аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты местно могут сочетанно применяться с фибринными пленками, тромбином и другими гемостатиками.

Аминокапроновая и аминометилбензойная кислоты совместимы с гидролизатами, раствором декстрозы, противошоковыми жидкостями; снижают эффект антиагрегантов, антикоагулянтов прямого и непрямого действия. При остром фибринолизе дополнительно вводят фибриноген.

Сочетание с протеазами может привести к массивному тромбообразованию.

Менадиона натрия бисульфит снижает эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Этамзилат фармацевтически не совместим в одном шприце с другими ЛС. Допустимо сочетание с аминокапроновой кислотой, менадиона натрия бисульфитом, антикоагулянтами, кальция хлоридом. Уменьшает тяжесть течения геморрагического синдрома, вызванного ацетилсалициловой кислотой и антикоагулянтами непрямого действия. Предварительное введение этамзилата снимает эффект реополиглюкина, и наоборот.

Кровотечение является угрожающим и наиболее опасным спутником многих ранений, повреждений и заболеваний. Где бы мы ни сталкивались с его проявлениями: в операционной, эндоскопическом кабинете, в походных условиях и в быту, от врача требуются квалифицированные и быстрые действия для его остановки и предотвращения необратимых последствий кровопотери.

Широко известна классификация кровотечений по источнику геморрагии (артериальные, венозные, капиллярные и смешанные), по направленности (внутренние и наружные) и по времени возникновения (первичные и вторичные). Первичные кровотечения возникают в момент травмы и являются непосредственными результатами ранения. Вторичные кровотечения возникают спустя какое то время после ранения по различным причинам (расплавление тромба или аррозии стенки кровеносного сосуда гнойным раневым процессом). По механизму возникновения в настоящее время кровотечения делят на механические (ранения и повреждения, а так же при разъедании сосуда воспалительным, опухолевым или другим патологическим процессом) и нейро-трофические. К последним относятся геморрагии возникшие в связи с нарушениями обмена при заболеваниях печени (декомпенссированные циррозы) крови (гемофилия, болезнь Верльгофа и др.), сепсисе и некоторых инфекционных заболеваниях (группа геморрагических лихорадок и т.д.).

В ходе эволюции у позвоночных выработались защитно-приспособительные механизмы направленные на предотвращение кровопотери. Гемостаз (haimatos - кровь, stasis - остановка) сложный процесс, который предотвращает или останавливает истечение крови из просвета сосуда, обеспечивает возникновение свертка фибрина, необходимого для репарации, и наконец, удаляет фибрин, когда нужда в этом отпадает.

Позволим себе кратко напомнить этот физиологический механизм. В первый момент тромбоциты собираются в конгломерат, закупоривая дефект в сосудистой стенке. При этом высвобождаются активные амины (АДФ, тромбоксан А2, серотонин, фактор Willebranda), которые в свою очередь вызывают дальнейшую агглютинацию кровяных пластинок, происходит вазоконстрикция и каскадно активируются факторы свертывания крови, выпадают первые нити фибрина. Сущность коагуляции заключается в последовательной активации свертывающих факторов, приводящей к расщеплению фибриногена и превращающего его в нерастворимый фибрин. Механизм коагуляции запускается следующим образом: в месте повреждения происходит контакт свертывающих факторов с коллагеном поврежденного сосуда (внутренний механизм), что в купе с активацией тканевых факторов (внешний механизм) приводит к превращению протромбина в тромбин, катализирующего превращения фибриногена в фибрин.

Безусловно, помимо образования первичного тромба в адаптационной системе человека к кровопотере принимают участие следующие факторы: снижение артериального давления, повышение тонуса и спазм периферических сосудов с замедлением кровотока, остановка секреции, снижение мочеотделения. Если кровотечение происходит не очень быстро (небольшой калибр сосуда, сдавление сосуда отечными тканями и гематомой), а компенсаторные реакции хорошо развиты, то возможна самопроизвольная его остановка.

С целью остановки кровотечение на протяжении многих веков человечество придумало бесчисленное количество способов хирургического и лекарственного гемостаза. Так в знаменитом египетском папирусе Эберса (около 3 тысяч лет до н.э.) описывается лечение кровоточащих ран с помощью наложения повязок с ароматическими маслами, меда и склеивающими веществами. Судя по археологическим находкам, древние целители Междуречья, Индии успешно останавливали кровотечение из ран путем ушивания последних, лигирования сосудов. Во времена Клавдия Галена (II век н.э.) и далее вплоть до конца XVIII века практиковалось прижигание ран каленым железом и кипящими маслами, наложение давящих повязок с травяными бальзамами для остановки раневых кровотечений. С 1879 года стала широко применяться тампонада йодоформной марлей, а так же гигроскопическими салфетками пропитанными адреналином и желатином. В 1911 году американским нейрохирургом Харви У. Кушингом были предложены прогрессивные методы местного гемостаза с использованием локального гемостатического эффекта скелетной мышцы, применение серебряных сосудистых клипс и электрокоагуляция (совместно с У. Бовье). В последующем фармацевтическая промышленность предложила хирургам множество средств местного гемостатического действия, полученных из компонентов крови человека.

Напомним, что естественный гемостаз за счет механизмов свертывания крови происходит при повреждении небольших по калибру кровеносных сосудов. При патологии свертывающей системы, а так же при повреждении средних и крупных артериальных стволов, самопроизвольная остановка кровотечения может не наступить. В таком случае от врача требуются неотложные меры направленные на предотвращение невосполнимой кровопотери.

Системные гемостатические средства - группа препаратов ускоряющих коагуляцию или ингибирующих фибринолиз. К первым относятся: свежезамороженная плазма, препараты витамина К, факторы свертывания, десмопрессин. Вторую группу составляют аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, апротинин.

Свежезамороженная плазма (СЗП) - получают путем центрифугирования или автоматического плазмофереза из цельной донорской крови. Гемостатический эффект СЗП основан на высоком содержании факторов свертывания крови и их ингибиторов.

Препараты витамина К (менадиона натрия бисульфит) - повышает свертываемость крови за счет усиления выработки в печени факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (плазменный тромбопластин), X. Эффект проявляется через 16-18 часов после внутримышечного введения 2 мл водного раствора препарата. В нашей стране известен под торговыми названиями викасол, менадион.

Десмопрессин (адиуретин, минирин, эмосинт ) - является синтетическим аналогом антидиуретического гормона задней доли гипофиза (АДГ, вазопрессина). Гемостатическое действие данного препарата основано на стимуляции образования фактора Willebranda и фактора VIII. При внутривенном введении эффект наступает в течение 20-30 минут достигая максимума через 2 часа при дозировке 0,4 мкг/кг.

Этамзилат натрий (дицинон) - действие препарата связано, по-видимому, с активирующим влиянием на формирование тромбопластина. Эффект препарата проявляется через 5-15 мин после внутривенной инъекции 250-500мг, максимальный эффект достигается через 1-2 ч после введения.

Концентрат фактора VIII (антигемофильный фактор А, Коэйт-ДВИ) - получают из донорской плазмы. Катализирует реакцию превращения протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. При внутривенном введении 40-50 МЕ/кг эффект наступает в течении 15 минут и обеспечивает повышение фактора VIII на 80-100%. Показания к введению препарата ограничены, в основном применяется для профилактики кровотечений в предоперационном периоде у лиц страдающих гемофилией.

Криопреципитат - так же является продуктом обработки и концентрации донорской плазмы. Препарат содержит факторы свертывания крови (VIII, XIII, Willebranda, фибриноген и фибронектин) и применяется при дефиците указанных факторов, ДВС - синдроме.

Эпсилон-аминокапроновая кислота (аминокапрон, эпсикапрон) - Гемостатическое действие основано на ингибировании фибринолиза (угнетает действие плазмина). Применяется внутривенно для остановки кровотечений при повышенной фибринолитической активности плазмы при оперативных вмешательствах на печени, поджелудочной железе, предстательной железе, легких и массивном переливании компонентов крови. При массивных кровотечениях вводится до 100 мл 5% раствора раз в 4 часа.

Транексамовая кислота (трансамча) - ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Вводится внутривенно из расчета 10-15 мг на кг массы тела. Гемостатический эффект превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой.

Апротинин (гордокс, трасилол, контрикал, ингитрил) - так же является ингибитором фибринолиза, инактивирует протеиназы плазмы и тканей (в том числе и каллекреин). Применяемым при вторичном гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц). В нашей стране широко известен, как антиферментный препарат, использующийся при комплексном лечении панкреатитов.

Местные гемостатические средства - приемы местного гемостаза подразделяются на механические, термические и химические.

Рассмотрим подробней химические гемостатики. Из применяемых препаратов одни являются вазоконстрикторами, другие прокоагулянтами, а третьи проявляют гигроскопические свойства, что помогает "запломбировать" поврежденный сосуд. В настоящее время в медицине широко используются желатиновые пенки и пластинки, коллагеновые пленки, фибриновый клей, целлюлоза и комбинированные средства.

Желатиновые губки ("Спонгостан", "Жельфоум") - имеют однородную пористую структуру, изготавливаются из высушенной очищенной желатиновой пены. Локальный гемостатический эффект основан на активации тромбоцитов, попадающих в поры губки, формировании тромбоцитарного агрегата на ее поверхности и образовании фибринового сгустка. Данные средства идеальны при капиллярных, паренхиматозных и венозных кровотечениях в стоматологии, малой проктологии, абдоминальной хирургии, отоларингологии и гинекологии. Полная биодеструкция губок наступает через 3-5 недель.

Коллагеновые пластинки ("ТиссуФлайс", коллагеновая гемостатическая губка завода "Белкозин", "Колапол") - широко распространенные местные гемостатические средства кровоостанавливающий эффект которых основан на агрегации тромбоцитов на разветвленной сети коллагеновых волокон пластины. Применяются в общехирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, остановки кровотечения из синусов твердой мозговой оболочки и костномозговых каналов, регенерации костной ткани. Нередко комбинируются с антисептическими и препаратами и антибиотиками.

Губка гемостатическая коллагеновая состоящая из коллагена, фурацилина и борной кислоты, оказывает гемостатическое действие, стимулирует восстановление тканей, полностью рассасывается в полости или ране. Губка используется при местном гемостазе при операциях на паренхиматозных органах, после лазерной операции эрозий шейки матки; при остановке постэкстракционного альвеолярного кровотечения и носовых кровотечений; может быть использована как раневое покрытие при лечении ран, трофических язв и пролежней. Применяется в общей хирургии, гинекологии.

Фибриновый клей ("Тиссукол Кит", "Берипласт") - основные компоненты клея (фибриноген, фактор XIII, тромбин) выделяются из донорской плазмы. При нанесении на раневую поверхность происходит полимеризация клея с образованием эластичной фибриновой пленки. В ходе заживления раны образовавшийся фибриновый сверток полностью рассасывается. Клей применяется в хирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, герметизации анастомозов, склеивания и фиксации тканей.

Препараты целлюлозы ("Гемостаз", "Оксицелодекс", "Серджисел") - порошки состоящие из окисленной целлюлозы, полиглюкина и воды. Готовятся непосредственно перед применением и используются в качестве гемостатического пломбировочного материала в стоматологии, а так же при пункционных транскутанных биопсиях паренхиматозных органов.

Комбинированные препараты - одним из самых надежных и применяемых в практике комбинированных локальных гемостатических средств является "ТахоКомб". Препарат состоит из коллагеновой пластины, покрытой сухими фибриногеном, тромбином и апротенином (ингибитор фибринолиза). После контакта с раневой кровоточащей поверхностью факторы свертывания растворяются и создают прочные связи между коллагеном и раневой поверхностью, одновременно тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а апротенин тормозит фибринолиз. Полная биодегенерация пластины происходит в организме в течении 3-6 недель. Используется в качестве местного гемостатика в общехирургической практике при кровотечениях из паренхиматозных органов, при операциях аорто-коронарного шунтирования (гемостаз в местах проколов) и других оперативных пособиях.

Необходимо так же упомянуть о местном действии некоторых системных вазоконстрикторов, таких как адреналин (эпинефрин), но в настоящее время применение их ограничено стоматологией, отоларингологией и эндоскопической практикой при кровоточивости слизистых оболочек и гастродуоденальных язв.

В заключении хочется подчеркнуть, что все многообразие местных и системных гемостатических средств не заменяет хирургического гемостаза при кровотечениях из крупных венозных и артериальных стволов. Совершенствование методов остановки кровотечения и появление новых лекарственных гемостатиков позволяет надежно и эффективно бороться с кровопотерей, что в условиях современного дефицита компонентов крови является социальной и экономической необходимостью.

Литературы:

1. Диагностика и лечение ранений / Под редакцией Ю.Г.Шапошникова. М.: Медицина, 1984.- 340 с.

2. Кузнецов Н.А. Современные технологии лечения острой кровопотери // Consilium medicum.- 2003.- № 6.- С.347-357.

3. Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала - современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. Монографический обзор. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева, РАМН., 1998.- 138 c.

4. Раны и раневая инфекция / Под ред. М.И.Кузина, Б.М.Костюченок. М: Медицина, 1990.- 592 c.

5. Arand A.G., Sawaya R. Intraoperative chemical hemostasis in neurosurgery // Neurosurgery.- 1986.- Vol.18, №2.- P.223-233.

6. Browder I.W., Litwin M.S. Use of absorbable collagen for hemostasis in general surgical patients // Am. Surg.- 1986.- Vol.52, №9.- P.492-494.

7. DeLustro F., Dasch J., Keefe J., Ellingsworth L. Immune responses to allogeneic and xenogeneic implants of collagen and collagen derivatives // Clin. Orthop.- 1990.- Vol.260.- P.263-279.

8. Evans B.E. Local hemostatic agents // NY State. Dent. J.- 1977.- Vol.47, №4.- 109-114.

9. Evans B.E. Local hemostatic agents (and techniques) // Scand. J. Haematol.- 1984.- Vol.33, Ssuppl.40.- P.417.

10. Haemostasis and Thrombosis / Eds. A.L.Bloom, D.P.Thomas. London: Churchill Livingstone, 1987.- P.614-615.

11. Light R.E. Hemostasis in Neurosurgery // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.414-434.

12. Light R.E., Prentice H.Z. Surgical investigation of a new absorbable sponge derived from gelatin for use in hemostasis // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.435-455.

13. Lindstrom P.A. Complications from the use of absorbable hemostatic sponges // AMA Arch. Surg.- 1956.- Vol.73.- P.133-141.

14. Principles of Surgery / Ed. by S.I.Schwartz / 7th Edition.- New York: McGraw-Hill, 1999.- P.92-93.

15. Pupka A., Chudoba P., Barc P. et al. Intraoperative hemostasis during kidney transplantation and the use collagen mesh dressing covered by fibrin glue (TachoComb) // Polim. Med.- 2003.- Vol.33, №3.- P.27-32.

16. Rosand J., Eckman M.H., Knudsen K.A. et al. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage // Аrch. Intern. Med.- 2004.- Vol.164, №8.- P.880-884.

17. Tsurutani H., Ohkuma H., Suzuki S . Effects of thrombin inhibitor on thrombin-related signal transduction and cerebral vasospasm in the rabbit subarachnoid hemorrhage model // Stroke.- 2003.- Vol.34, №6.- P.1497-1500.

Для предупреждения и остановки кровотечений применяют средства, повышающие свертываемость крови (гемостатики). Гемостатические средства представлены препаратами разных групп и различаются по механизму действия.

Классификация:

Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов):

а) прямого действия (тромбин, фибриноген);

б) непрямого действия (викасол, фитоменадион).

2. Ингибиторы фибринолиза:

а) синтетического происхождения (аминокапроновая и транексамовая кислоты, амбен);

б) животного происхождения (апротинин, контрикал, пантрипин, гордокс);

3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (серотонина адипинат, хлористый кальций).

4. Средства, понижающие проницаемость сосудов:

а) синтетические (адроксон, этамзилат, ипразохром)

б) препараты витаминов (аскорбиновая кислота, рутин, кверцетин).

в) препараты растительного происхождения (крапивы, тысячелистника, калины, водяного перца, арники и др.)

Местно для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений применяют Тромбин (препарат естественного тромбина) и другие местные гемостатики (гемостатическая губка с амбеном, гемостатическая коллагеновая губка и др.), оказывающие не только гемостатическое, но и антисептическое действие, способствующие регенерации тканей и заживлению ран.

К гемостатикам общего (системного) действия относится витамин К и его гомологи, менадиона натрия бисульфит и др. Витамин К называют противогеморрагическим или коагуляционным витамином, т.к. он участвует в биосинтезе протромбинового комплекса (протромбина и факторов VII, IX и X) и способствует нормальному свертыванию крови. При дефиците в организме витамина К развиваются геморрагические явления.

Для нормализации свертывания крови у больных гемофилией, а также при нарушениях гемостаза, вызванных циркулирующими ингибиторами факторов свертывания крови, применяют специальные препараты, содержащие различные факторы свертывания крови (антигемофильный фактор VIII и др.). В некоторых случаях для уменьшения кровотечения применяют также экстракты и настои из растительного сырья (листья крапивы, трава тысячелистника, пастушьей сумки, перца водяного и др.).

Специфическим антагонистом гепарина, способствующим нормализации свертываемости крови при его передозировке, является протамина сульфат . Механизм его действия связан с образованием комплексов с гепарином.

Викасол синтетический водорастворимый аналог витамина К, который активизирует процесс образования фибринных тромбов. Обозначают как витамин К3.Нназначают при при чрезмерном снижении протромбинового индекса, при выраженной К-витаминной недостаточности, обусловленной кровотечением из паренхиматозных органов, длительном применении антагонистов витамина К аспирина, НПВС, антибиотиков широкого спектра действия, применении сульфаниламидов, передозировке антикоагулянтов непрямого действия и др. Побочные эффекты : гемолиз эритроцитов при внутривенном введении.

Фитометадион – показания: геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной снижением функций печени (гепатиты, циррозы печени), при язвенных колитах, при передозировке антикоагулянтов, при длительном использовании высоких доз антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидов; перед тяжелыми операциями для снижения кровоточивости. Побочные эффекты: явления гиперкоагуляции при несоблюдении режима дозирования.

Билеты 35, 36

Вопрос 1: Лекарственные средства, действующие преимущественно в области афферентных нервных окончаний. Классификация. Горечи, механизм действия, показания и противопоказания к применению. Местно-раздражающие средства, механизм действия, показания к применению.

В медицинской практике используются вещества, которые возбуждают окон­чания чувствительных нервных волокон (чувствительные рецепторы) кожи и сли­зистых оболочек и не повреждают окружающие эти рецепторы ткани.

Некоторые вещества достаточно избирательно стимулируют определенные группы чувствительных рецепторов. К ним относятся:

· горечи (избирательно воз­буждают вкусовые рецепторы): корневища аира, корень одуванчика, настойка полыни горькой

· рвотные средства рефлекторно­го действия: Апоморфина гидрохлорид

отхаркивающие средства рефлекторно­го действия (избирательно возбуждают рецепторы желудка): настои и экстракты травы термопсиса, от­вар корня истода, препараты корня солодки, алтейного корня, плодов аниса, пер-туссин и др., а также натрия бензоат, терпингидрат.

· слабительные сред­ства (избирательно возбуждают рецепторы кишечника).

· В медицинской практике также используются вещества, которые относитель­но неизбирательно стимулируют различные чувствительные рецепторы кожи и слизистых оболочек. Такие вещества называют раздражающими средствами.

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА:

Раздражающие средства стимулируют окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Используют: горчичное эфирное масло, спирт этиловый (20-40%), масло терпентинное очищенное, перцовый пластырь, 10% раствор аммиака, ментол и др.

Раздражающие вещества используют при воспалительных заболеваниях дыха­тельных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах, артритах и т.д.).

В этом случае при воздействии на здоровые участки кожи, имеющие сопря­женную иннервацию с пораженными органами или тканями, раздражающие ве­щества оказывают так называемое отвлекающее действие - в результате умень­шается ощущение боли. Отвлекающий эффект объясняют взаимодействием возбуждения, поступающего в ЦНС с пораженных органов, и возбуждения, по­ступающего с чувствительных рецепторов кожи при действии на них раздражаю­щих веществ . При этом снижается восприятие афферентной импульсации с па­тологически измененных органов и тканей.

В этих случаях при применении раздражающих веществ происходит также улуч­шение трофики органов и тканей , вовлеченных в патологический процесс. Тро­фическое действие раздражающих веществ объясняют активацией симпатичес­кой иннервации пораженных органов и тканей при возбуждении чувствительных рецепторов кожи. Полагают, что возбуждение может распространяться от рецеп­торов кожи к пораженным органам через разветвления постганглионарных сим­патических волокон по типу аксон-рефлекса (минуя ЦНС). Трофическое действие может осуществляться и путем обычного кожно-висцерального рефлекса (через ЦНС). Определенное положительное влияние может оказывать высвобождение при раздражении кожи биологически активных веществ (гистамина, брадикини-наидр.).

Отвлекающее и трофическое действие оказывает: горчичное эфирное масло, которое выделяется при применении горчичников.

Раздражающие вещества, возбуждая чувствительные рецепторы слизистых оболочек, могут оказывать рефлекторное действие (возбуждение с чувствитель­ных рецепторов передается по афферентным волокнам в ЦНС, при этом изменя­ется состояние соответствующих нервных центров и иннервируемых ими орга­нов). Рефлекторное действие раздражающих веществ используют при применении раствора аммиака, ментола.

Раствор аммиака (нашатырный спирт, NH 4 OH) используют для рефлектор­ной стимуляции дыхательного центра при обмороках. Для этого вату, смочен­ную раствором аммиака, подносят к носу больного. Вдыхание паров аммиака приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыха­тельных путей , в результате рефлекторно возбуждается дыхательный центр и боль­ной приходит в сознание. Однако вдыхание больших количеств паров аммиа­ка может вызвать резкое снижение частоты сердечных сокращений, остановку дыхания.

Ментол - основной компонент эфирного масла мяты перечной, является спиртом терпенового ряда. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы , вызывает ощущение холода, сменяемое местной анесте­зией. Раздражение ментолом Холодовых рецепторов полости рта сопровождается рефлекторным расширением спазмированных коронарных сосудов. На основе ментола выпускается препарат валидол (25% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты), применяют при легких формах стенокардии, при сердечно-сосудистых неврозах.

Применяют ментол при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде капель, ингаляций и т.д.

Ментол, как отвлекающее средство, входит в состав многих комбинирован­ных препаратов для наружного применения - «Меновазин», «Бороментол», «Эф­камон» и другие.

ГОРЕЧИ

Препараты, относящиеся к средствам, стимулирующих аппетит.

Корневища аира, корень одуванчика, настойка полыни горькой

Корневища аира, корень одуванчика, настойка полыни горькой являются горечами - средствами растительного происхождения, со­держащими гликозиды горького вкуса.

Механизм действия горечей был изучен академиком И.П. Павловым. Им было показано, что усиление секреции пищеварительных желез развивается при раз­дражении горечами вкусовых рецепторов слизистой оболочки полости рта . Дей­ствие горечей проявляется только на фоне приема пищи - непосредственно пе­ред приемом пищи или во время еды.

Горечи назначают больным с пониженным аппетитом за 15-20 мин до еды.

Настойку полыни получают из полыни горькой. Содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры абсентола. Механизм их - они возбуждают рецепторы СО полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка.

Вопрос 2. Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм действия. Сравнительная характеристика (ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрий (ортофен), лорноксикам (ксефокам), ибупрофен (бруфен), кетопрофен (кетонал), и др.) Показания и противопоказания к назначению. Возможные побочные эффекты и их предупреждение и коррекция.

К нестероидным соединениям , обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказываюище ингибирующее влияние на ЦОГ и таким образом снижающие биосинтез простаноидов (простогландинов и тромбоксана).

Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении. Под воздей­ствием ЦОГ-1 в организме постоянно синтезируются простагландины, которые регулируют функции многих органов и тканей (секрецию защитной слизи в же­лудке, агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, кровообращение в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.). В норме активность ЦОГ-2 неве­лика, однако в условиях воспаления происходит индукция синтеза этого фермента. Избыточные количества простагландинов Е 2 и 1 2 вызывают в очаге воспаления расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибили­зируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Перечисленные факторы при­водят к развитию основных признаков воспаления.

Классификация НПВС

По механизму действия