Атипичный гемолитико уремический синдром количество пациентов. Федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи детям с гемолитико-уремическим синдромом. Лечение гемолитико-уремического синдрома

Характеризуется триадой симптомов - гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью, которая доминирует в клинической картине болезни. ГУС наблюдается преимущественно у детей до 2-3 лет, иногда в старшем возрасте.

Причины:

Вирусно-инфекционная и медикаментозная аллергия как возможная причина гемолитико-уремический синдрома подтверждается нередким его развитием сразу после острых респираторных или желудочно-кишечных инфекций, иногда после приема различных медикаментов. В патогенезе ГУС в настоящее время большое значение придается аутоаллергическим реакциям, которые приводят к внутрисосудистому свертыванию крови с развитием системной микроангиопатии.

Симптомы:

В течение болезни выделяют три периода: продромальный (1-14 дней), период разгара (1-3 недели), период выздоровления или летальный исход.

Продромальный период протекает или как острое желудочно-кишечное заболевание с болями в животе, рвотой (иногда кофейной гущей), поносом (нередко в кале отмечают прожилки крови), или в виде острого респираторного заболевания с высокой лихорадкой, умеренно выраженными катаральными явлениями, нейротоксикозом (адинамия, сонливость, судороги, потеря сознания).

После начального периода может наступить улучшение, а у части детей даже видимое выздоровление.
Собственно гемолитический период характеризуется развитием гемолитической анемии, геморрагического синдрома с тромбоцитопенией, нервно-психических расстройств и поражения почек.

Клиническая картина, как правило, отличается полиморфизмом. В одних случаях превалируют проявления гемолитического криза, в других - симптомы острой почечной недостаточности. У всех больных выявляется гемолитическая анемия, которая возникает в первые дни периода разгара.

Наблюдается бледность кожных покровов, иногда с иктеричным оттенком. При выраженной желтухе определяется гипербилирубинемия (главным образом за счет непрямого билирубина). У многих больных обнаруживается гепатоспленомегалия. Прямая реакция Кумбса - отрицательная. Анемия сопровождается уменьшением числа эритроцитов до 1 800 000-830 000 и гемоглобина до 25-30 ЕД, ретикулоцитозом, эритробластозом, наличием (измененных форм эритроцитов и их фрагментацией (анизопойкилоцитоз, шизоциты, микроциты, тельца Жюлли).

Механическая, осмотическая и кислотная устойчивость эритроцитов нормальная. Геморрагический синдром проявляется кожными изменениями (от мелких петехий до обширных кровоизлияний), носовыми кровотечениями. Снижение протромбинового индекса и фибриногена в сочетании с тромбоцитопенией как проявление внутрисосудистой коагуляции. Тромбоцитопения определяется не у всех больных, поэтому основное значение в появлении геморрагического синдрома придают сосудистому фактору. Гемолизу подвергаются не только эритроциты больного, но и перелитые ему донорские эритроциты.

Предполагают, что в основе гемолиза лежит фактор механического повреждения эритроцитов при прохождении их через суженный просвет капилляров. Поражение почек может проявиться нефротическим синдромом, гипертензией, гематурией, лейкоцитурией. Сочетание почечных синдромов различно. У большинства больных развивается острая почечная недостаточность с явлениями олигоанурии, быстро прогрессирующей гиперазотемии, ацидоза, гиперкалиемии, гипермагниемии.

Диагноз:

Диагноз ГУС ставится при наличии трех признаков: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры и уремии. Патолого анатомически в почках при ГУС выявляются три типа поражения: тромботическая микроангиопатия, двусторонний тотальный или очаговый кортикальный некроз, гломерулит со склерозированием клубочков. В других органах обнаруживаются тромбы в мелких сосудах.

ГУС по своим клинико-морфологическим проявлениям сходен с синдромом Мошковица. В отличие от ГУС болезнь Мошковица встречается главным образом у детей старшего возраста и у взрослых, прогноз ее значительно хуже. Микротромбоз при болезни Мошковица наблюдается в основном в сосудах сердечной мышцы, печени, поджелудочной железы, надпочечников, костного мозга и реже - почек. Для ГУС характерно поражение сосудов почек, которое доминирует с начала заболевания.

Лечение гемолитико-уремический синдрома:

Лечение ГУС должно быть направлено на подавление аутоагрессии и предотвращение внутрисосудистой коагуляции. Наличие генерализованного внутрисосудистого гемолиза как основного патогенетического механизма является показанием для применения гепарина, который можно назначать из расчета 200-300 ЕД на 1 кг массы в сутки. Для подавления аутоиммунной агрессии применяется преднизолон в дозе 2,5-3 мг на 1 кг массы в сутки и другие глюкокортикоиды.

В остальном комплексная терапия не отличается от лечения, проводимого в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности другой этиологии и должна быть направлена на ликвидацию гипергидратации, дисэлектролитемии, ацидоза, анемии в ранних стадиях болезни. При отсутствии эффекта от консервативной терапии показано применение гемодиализа. ГУС протекает тяжело, нередко заканчивается смертью. В последние годы благодаря проведению антикоагулянтной терапии у части детей наступает полное выздоровление.

«АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ?

Коротчаева Ю.В.1"2, Козловская Н.Л.1"2, Бондаренко Т.В.3, Веселое Г.А.3

1Научно-исследовательский центр ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы, 129327, г. Москва

Для корреспонденции: Коротчаева Юлия Вячеславовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательского отдела нефрологии НИЦ, доц. каф. нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, [email protected]

Приводится наблюдение пациентки с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, развившимся в конце II триместра беременности и проявившимся тяжелой полиорганной патологией, включая поражение почек, сердца, легких, нервной системы и плаценты. В результате ранней диагностики и своевременно начатой плазмотерапии в сочетании с приемом низкомолекулярных гепаринов острая тромботическая микроангиопатия купирована с полным восстановлением функции всех поврежденных органов.

Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия; атипичный гемолитико-уремический синдром; беременность.

Для цитирования: Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36-41.

«OBSTETRIC» ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: A DIFFICULT DIAGNOSIS? Korotchaeva Yu. V.1,2, Kozlovskaya N.L.1,2, Bondarenko T.V.3, Veselov G.A.3

Research Center of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation;

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation, 119991; 3State Institution of A.K. Eramishantsev Health Clinical Hospital Moscow Health Department, 129327, Moscow, Russian Federation

Address for correspondence: [email protected]. Korotchaeva Yu.V.

A case rare aGUS that developed late in the second trimester of pregnancy, and showed severe multiple organ pathology, including the kidneys, heart, lungs, nervous system and the placenta. As a result, early diagnosis and timely plazmotherapy started in conjunction with LMWH acute TMA eliminated with full restoration offunction of damaged organs.

Key words: thrombotic microangiopathy; atypical hemolytic uremic syndrome; pregnancy.

Citation: Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im. V.F. Snegiryova. 2015; 2 (2): 36-41. (In Russ.)

Received 29.01.15

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия - ТМА) .

Атипичный ГУС, как и тромботическая тромбоци-топеническая пурпура (ТТП), относится к гетерогенной группе тромботических микроангиопатий, интерес к изучению которых повсеместно возрастает в последние 20 лет. По-видимому, это обусловлено как истинным ростом заболеваемости аГУС и ТТП, которые при естественном течении имеют неблагоприятный прогноз и отличаются высокой летальностью, так и улучшением их диагностики, что в свою очередь связано с

появлением современных диагностических методов и повышением информированности врачей разных специальностей о данных заболеваниях, которая порождает абсолютно оправданную настороженность. Последнее положение представляется крайне важным, особенно для нефрологов и акушеров-гинекологов, поскольку ТМА является одной из причин развития серьезных осложнений беременности - острой почечной недостаточности (ОПН) и острого кортикального некроза, обусловливающих высокую материнскую смертность в развитых странах . Спектр акушерской ТМА включает аГУС, ТТП, ИБЬЬР-синдром и, реже, катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).

С точки зрения клинициста, ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), опосредованное

АД, мм рт.ст 150/100 120/80 120/80

Одышка I Кашель

ЭхоКГ ФВ 29% Г е с т о 3 ЭхоКГ Дизартрия ФВ 60% Яд: двусторонняя пневмония Яд: интерстициальный интерстициальный отек легких отек легких

Креатинин, мкмоль/л 384 577 270 90 72 62

ЛДГ, ЕД/л 793 843 793 626 558 406 324

Гемоглобин, г/л 100 89 100 108 113

Тромброциты, в 1 мкл 100 58 320 320 320

АОАМТ5-13 60%

Диагноз ОПН аГУС

Лечение ПВВГДФ ИВЛ сзп Трахеостомия

Рис. 1. График анамнеза.

различными патогенетическими механизмами, но проявляющееся сходной клинической симптоматикой и гистологическими признаками. Независимо от причины развития ТМА, основными ее симптомами служат тромбоцитопения и микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, развивающаяся в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами, заполняющими просвет мелких сосудов. Уменьшение числа тромбоцитов обусловлено их потреблением в процессах распространенного ми-кротромбообразования, индуцированного активацией тромбоцитов при взаимодействии с утратившими в результате повреждения естественную тромборези-стентность клетками эндотелия. Генерализованное поражение микроциркуляторного русла с образованием множественных тромбозов приводит к ишемическому повреждению жизненно важных органов - почек, головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и др. .

Несмотря на то что во время беременности ТМА развивается достаточно редко (в структуре всех форм ТМА на долю акушерской ТМА (А-ТМА) приходится 8-18%) , высокий риск развития преэклампсии, материнской и перинатальной смертности, неблагоприятный почечный прогноз у женщины обусловливают актуальность изучения данной проблемы.

Причины развития ТМА во время беременности многообразны. Классическим примером А-ТМА считается HELLP-синдром, однако наряду с ним ТМА во время беременности может быть обусловлена ТТП и

аГУС, которые хотя и не являются специфическими акушерскими осложнениями, однако определяют прогноз для матери и ребенка. По данным зарубежной литературы, наиболее частой причиной развития А-ТМА является ТТП, развивающаяся преимущественно (80% случаев) во II-III триместрах беременности, в то время как аГУС в 75% случаев развивается уже после родов - в сроки от нескольких суток до 4 мес . На основании этих данных именно сроки беременности на момент развития ТМА рекомендуется учитывать как дифференциально-диагностический признак, позволяющий разграничить ТТП и аГУС. Однако мы уже неоднократно наблюдали развитие аГУС в конце II триместра беременности. Приводим собственное наблюдение развития аГУС у беременной на сроке 23-24 нед гестации.

Пациентка, 31 год, жительница Москвы. В анамнезе: первая беременность (2003 г.) протекала без изменений в анализах мочи, повышения артериального давления (АД), закончилась срочными родами здоровым ребенком.

Настоящая беременность, спустя 10 лет (2013 г.), до 23-й недели протекала без особенностей.

21.09.13 (на сроке беременности 23-24 нед) после погрешности в диете появился многократный жидкий стул (6-8 раз в сутки), ломота во всем теле, боли в мышцах, учащенное сердцебиение, кожный зуд; женщина отметила уменьшение количества мочи. Бригадой скорой помощи она была госпитализирована в КИБ № 1, где на основании олигурии (диурез до 300 мл/сут) и азотемии (креатинин сыворотки крови 384 мкмоль/л) диагностирована ОПН, в связи с чем 22.09.13 пациентка была переведена в ОРИТ ГКБ № 20 (рис. 1).

При осмотре в момент поступления - состояние тяжелое, кожные покровы бледные, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, в легких с обеих сторон - влажные хрипы в нижних отделах, частота дыхания 24 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. При обследовании: быстро нарастающая анемия (в общем анализе крови ИЬ 100-66 г/л), тромбоциты 56 тыс. в мкл, в биохимическом анализе крови креатинин сыворотки 577 мкмоль/л (норма до 110 мкмоль/л), АСТ 23 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), АЛТ 14 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), ЛДГ 843 ЕД/л (норма 240-480 ЕД/л); калий - 2,7 мэкв/л, натрий 141 мэкв/л. Общий анализ мочи без изменений (белок 0,1, эритроциты 2-4, лейкоциты 0-1). Тяжесть состояния определялась выраженной прогрессирующей анемией в отсутствие кровотечения (ИЬ 100- 66 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (ЛДГ 843 ЕД/л), тромбоцитопенией (56 тыс.), острой почечной недостаточностью (олигоанурия, гипергидратация, повышение креатинина сыворотки до 577 мкмоль/л) (ОПН), потребовавшей начала заместительной почечной терапии сеансами продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).

В течение последующих нескольких дней присоединились артериальная гипертензия (АД 150/100 мм рт. ст.), признаки сердечной недостаточности (при эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ): ФВ 39%, жидкость в полости перикарда, дилатация обоих предсердий, недостаточность трикуспидаль-ного клапана), признаки дыхательной недостаточности (рецидивирующий отек легких), что потребовало искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Учитывая развитие полиорганной недостаточности у беременной с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопенией, была констатирована ТМА. Принимая во внимание срок беременности при развитии осложнения, необходимо было исключить ТТП, хотя отсутствие поражения ЦНС, тяжелая ОПН и умеренная тромбоцитопения делали данный диагноз маловероятным и в первую очередь давали основания обсуждать возможность аГУС. С целью верификации диагноза исследован АБАМТБ-13, уровень которого составил 60% (референсные значения 93-113%), что позволило отвергнуть ТТП и диагностировать аГУС.

К сеансам ПВВГДФ, трансфузиям отмытых эритроцитов, антибактериальной и дезинтоксикационной терапии с 26.09.13 добавили лечение свежезамороженной плазмой (СЗП) в режимах плазмообмена и инфузий в сочетании с низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (клексан 80 мг/с). Для лечения артериальной гипертензии назначили ингибиторы АПФ.

На 3-и сутки после начала плазмотерапии отмечено разрешение ОПН: восстановление диуреза (5-2 л/с), снижение кре-атинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л, позволившее прекратить лечение ПВВГДФ.

Несмотря на то что в первые дни пребывания в ОРИТ по данным УЗДГ сосудов маточно-плацентарного комплекса и кардиотокографии не отмечено признаков страдания плода, что оправдывало попытки пролонгирования беременности, через 12 дней у пациентки развилась преэклампсия с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшая немедленного досрочного родоразрешения. 03.10.13 (на сроке 25-26 нед беременности) выполнено кесарево сечение, извлечен живой ребенок с признаками внутриутробной задержки развития и глубокой недоношенности, умерший на 2-е сутки.

После родоразрешения была продолжена терапия СЗП, НМГ, что позволило купировать признаки полиорганной недостаточности: полностью восстановилась функция почек (креа-тинин сыворотки снизился до 90 мкмоль/л) и сердца (ФВ 60% по данным повторной ЭхоКГ), нормализовалось число тромбоцитов (280 тыс. в 1 мкл). Однако состояние больной осложнилось развитием двусторонней пневмонии, гнойного бронхита. В связи с сохраняющейся тяжелой дыхательной недостаточностью продолжена ИВЛ с выполнением 11.10.14 трахеостомии. У пациентки также сохранялись анемия (ИЬ 89 г/л) и повышенный уровень ЛДГ (626 ЕД/л), что свидетельствовало о продолжающемся микроангиопатическом гемолизе.

К 17.10.13 состояние пациентки стабилизировалось: регрессировали периферические и полостные отеки, были купированы явления бронхолегочной инфекции и дыхательной недостаточности, что позволило прекратить ИВЛ, трахеостомиче-ская трубка была удалена, АД нормализовалось и оставалось стабильным на уровне 110-120/80 мм рт. ст. Функция почек сохранялась стабильно нормальной (креатинин сыворотки 71-56 мкмоль/л, СКФ 86 мл/мин). Наметилась тенденция к повышению уровня гемоглобина (108 г/л) и снижению ЛДГ (480 ЕД/л). В связи с купированием микроангиопатического гемолиза и стойко нормальным числом тромбоцитов инфузии СЗП были прекращены

Однако через 10 дней после отмены инфузий СЗП (26- 27.10.13) состояние больной внезапно ухудшилось: появилась и стала нарастать одышка (ЧД до 40 в 1 мин), при рентгенографии легких 27.10.13 вновь появилось подозрение на пневмонию в нижней доле правого легкого, в связи с чем выполнена КТ

легких, не выявившая признаков очагового поражения легких и ТЭЛА. Учитывая возобновление одышки при отсутствии очаговых изменений, состояние расценено как альвеолярный отек легких. В результате возобновления инфузий СЗП самочувствие пациентки быстро улучшилось, на 2-й день терапии ЧД снизилась до 18 в 1 мин. При рентгенологическом исследовании легких в динамике 01.11.13 изменений не выявлено.

03.11.13 у больной появилась дизартрия, диагностирован парез XII пары черепно-мозговых нервов. По результатам МРТ головного мозга 03.11.13 патологических изменений не обнаружено. Появление неврологической симптоматики расценено как продолжающееся микротромбообразование с распространением в другие сосудистые бассейны (головной мозг), несмотря на отсутствие признаков гемолиза и нормальное число тромбоцитов. При лабораторных исследованиях сохранялись повышенное ЛДГ (496 ЕД/л) и умеренная анемия (Нв 112 г/л) при нормальном уровне тромбоцитов (320 тыс. в 1 мкл). Была продолжена терапия НМГ (клексан 80 мг/с) с добавлением симптоматической терапии нейромидином 60 мг/д, нейромульти-витом, а также артикуляционная гимнастика.

К середине ноября 2013 г. у пациентки восстановилась речь, нормализовался уровень гемоглобина (118 г/л), ЛДГ (306 ЕД/л), функция почек сохранялась стойко нормальной (уровень креатинина сыворотки 62 мкмоль/л, СКФ 90 мл/мин). 15.11.13 больная выписана с диагнозом: аГУС, D 59.3 (от сентября 2013 г.) - микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения, ТМА с поражением почек (ОПН, разрешившаяся; вторичная артериальная гипертензия II степени, III стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений 3), сердца (дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная недостаточность), легких (рецидивирующий отек легких). Преэклампсия от октября 2013 г., оперативное досрочное ро-доразрешение 03.10.13. Осложнения: двусторонняя пневмония, гнойный бронхит, ИВЛ, трахеостомия 11.10.13.

Настоящее наблюдение демонстрирует трудности диагностики, клинические проявления и течение «акушерского» аГУС, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания для матери в результате своевременно установленного диагноза и эффективной плазмотерапии.

По-прежнему сновной задачей, которую решают клиницисты, столкнувшись с подобной картиной острой ТМА во время беремености, является дифференциальная диагностика между аГУС, ТТП, КАФС, преэклампсией и особенно HELLP-синдромом, определяющая тактику лечения и прогноз. Исключение HELLP-синдрома представляется первоочередной задачей, поскольку этот диагноз требует немедленного родоразрешения, промедление с которым может иметь катастрофические последствия для жизни женщины. В связи с этим выявление нормальных значений печеночных ферментов у больных с МАГА или их незначительное повышение облегчает дифференциальную диагностику, позволяя исключить HELLP-синдром.

Для исключения КАФС как причины острой полиорганной недостаточности, развивающейся в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) вслед-ствии тромботической окклюзии сосудов органного микроциркуляторного русла, возможной и у беременных с антифосфолипидными антителами, необходимо исследование серологических маркеров АФС.

В последнее время в качестве одного из важных критериев дифференциального диагноза между «пер-

Послеродовой период

О 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Родыя 4 я 8 12 16

Й-дд-д-Й&^Д-

АДА АДА А А

А аГУС ♦ ТТП Рис. 2. Сроки развития аГУС и ТТП при беременности, нед.

вичными» ТМА (ТТП и аГУС) предлагается рассматривать сроки развития ТМА во время беременности (рис. 2).

Так, ТТП, характеризующаяся приобретенным или, реже, генетически обусловленным дефицитом метал-лопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ), наиболее часто развивается в конце II - начале III триместра. Установлено, что беременности свойственно нарушение баланса между уровнем фВ и ADAMTS-13. С одной стороны, активность фВ на протяжении всего гестационного процесса неуклонно нарастает, достигая максимума (до 200-500% нормы) преимущественно в конце II - в III триместре в основном за счет формирования сверхкрупных мультимеров, обладающих повышенной тромбогенностью, а с другой - показатели плазменной активности ADAMTS-13 начиная с конца I триместра постепенно снижаются и в раннем послеродовом периоде имеют наиболее низкие значения . По-видимому, дисбаланс между фВ и ADAMTS-13 во время беременности наряду с другими изменениями в системе гемокоагуляции можно рассматривать как адаптационную реакцию, направленную на минимизацию кровопотери в родах. Можно предположить, что избыточное нарастание уровня фВ при неадекватно низком уровне ADAMTS-13, недостаточном для полноценного противостояния ингибиторному эффекту анти-ADAMTS-13-антител, обусловливает наиболее высокий риск развития ТМА именно в конце II - начале III триместра .

Особенностью данного случая является развитие тяжелой полиорганной недостаточности на сроке 23-24 нед беременности, что потребовало проведения дифференциальной диагностики между различными формами ТМА. HELLP-синдром был отвергнут на основании нормального уровня печеночных ферментов, отсутствия на раннем этапе заболевания страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентар-ного кровотока. Для исключения ТТП исследовали уровень ADAMТS-13, который, хотя и был несколько снижен (60% при референсных значениях 9-113%), позволил, несмотря на сроки беременности, диагностировать аГУС. Умеренное снижение активности ADAMТS-13, свидетельствующее об активном микротромбообразо-вании, характерно для всех микроангиопатических синдромов, включая типичный ГУС, КАФС, ДВС-синдром,

и не противоречит диагнозу аГУС , тогда как для ТТП характерен тяжелый дефицит активности фермента (менее 5%).

Развитие аГУС в необычные для этой патологии сроки - конец II триместра, с нашей точки зрения, может свидетельствовать о том, что срок беременности не является определяющим дифференциально-диагностическим признаком, о чем мы писали ранее . Это подтверждается и наблюдениями за 9 беременными женщинами с аГУС. Сроки развития аГУС у них варьировали от 18 нед беременности до 2-3 дней после родоразрешения, причем у 5 (55%) из 9 пациенток аГУС манифестировал именно во II триместре (см. таблицу).

Мы полагаем, что на срок развития аГУС в этих случаях могло повлиять сочетание нескольких триггеров ТМА при генетической предрасположенности к нарушению регуляции альтернативного пути комплемента, как это, вероятно, произошло у нашей пациентки. По-видимому, мощным дополнительным триггер-ным механизмом развития ТМА у здоровой до того беременной могла стать диарея, развившаяся накануне манифестации заболевания, которая в 30% случаев «запускает» аГУС вне беременности. Последняя per se является триггером заболевания в 7% случаев. Другие провоцирующие развитие аГУС факторы (инфекция верхних дыхательных путей, трансплантация органов) предшествуют ТМА существенно реже . Таким образом, сочетание обоих наиболее важных для развития аГУС факторов с высокой долей вероятности могло привести к развитию заболевания, опосредованного механизмами, связанными с имеющимися у пациентки генетическими факторами риска.

В настоящее время установлено, что причиной развития аГУС являются мутации в генах циркулирующих и мембраносвязанных регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, фактора I, мембранного кофакторного протеина (МСР), тромбомодулина, а также фактора В и ключевого компонента комплемента (С3)) либо, реже, присутствие антител к фактору Н. Эти изменения, приводящие к количественному или, чаще, функциональному дефициту белков-регуляторов, нарушают их контролирующую функцию в отношении альтернативного пути, вызывая хроническую неконтролируемую активацию комплемента и развитие комплементзависимой ТМА .

Беременность является достаточно сильным триггером активации комплемента. Плацента служит потенциальной мишенью комплемент-опосредованной иммунной атаки, что создает угрозу гибели плода. Последнее положение подтверждается обнаружением компонентов комплемента (С3Ь, С4Ь) в плаценте как при нормальной, так и при патологической беременности . При этом риск комплементзависимого повреждения плаценты уравновешивает существование ло-

Характеристика пациенток с аГУС

Возраст, годы Срок беременности, нед Клинические проявления Гематологиче-

Год № почки (ОПН) сердце легкие печень ЦНС ские проявления (МАГА, тромбо-цитопения) Лечение Исход

2011 1 38 24 + + + + СЗП Мать жива, ребенок жив

2012 2 38 После родоразрешения + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

3 25 26 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2013 4 24 31 + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

5 30 24 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2014 6 20 После родораз-решения + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

7 19 26 + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

8 32 После родораз-решения + + + + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

9 22 18 + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

Примечание. МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия; ОПН - острая почечная недостаточность; СЗП - свежезамороженная плазма.

кального защитного механизма, блокирующего нежелательный эффект активации комплемента. Ведущую роль в «противокомплементарной» защите плаценты как при нормальной беременности, так и у пациенток с нарушенной регуляцией альтернативного пути вследствие мутаций генов CHF, CFI, C3 и MCP играет регуляторный белок DAF (decay-accelerated factor), принадлежащий к мембраносвязанным протеинам и «обеспечивающий» пролонгирование беременности. Однако после родов воспаление, обусловленное наличием обширной раневой поверхности в матке, попадание в материнский кровоток клеток плода в момент родов, кровотечение, в ряде случаев присоединение инфекции ведут к системной активации альтернативного пути, дополнительный вклад в которую вносит элиминация эффективных регуляторных механизмов, которые обеспечивала плацента per se. Совокупность этих факторов индуцирует развитие аГУС после родо-разрешения у пациенток с генетической предрасположенностью .

В нашем наблюдении сохраняющиеся у пациентки, несмотря на тяжелую полиорганную недостаточность, в течение 12 дней от дебюта заболевания нормальные показатели маточно- и фетоплацентарного кровотока также, по-видимому, указывают на наличие локальных механизмов защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента, которые тем не менее стали истощаться по мере течения заболевания. Преэкламп-сия все-таки развилась, хотя акушеры принимали все меры, чтобы избежать этого осложнения. Мы полагаем, что развитие преэклампсии с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшей досрочного родоразрешения, в данном случае можно рассматривать как следствие ТМА плаценты с ее ишемическим повреждением в рамках аГУС, что,

по-видимому, является особенностью данного наблюдения, помимо поражения сердца, легких и ЦНС. С нашей точки зрения, предположение о том, что при «несвоевременном», раннем развитии акушерского аГУС, обусловленного воздействием дополнительного триггера во II-III триместрах гестации, преэклампсию как следствие ТМА плаценты можно считать новым проявлением аГУС, вполне обоснованно.

К сожалению, нам не удалось подтвердить наличие у больной генетической предрасположенности, поскольку в настоящее время в нашей стране генетическое исследование системы комплемента находится в процессе становления. Однако даже при наличии такой возможности у 30-50% пациентов не удается идентифицировать мутации данных генов . При этом генетическое исследование не является обязательным для диагностики аГУС, характеризующегося катастрофическим, угрожающим жизни больного течением и требующего быстрой диагностики и своевременного начала лечения. Для установки диагноза достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины ТМА при нормальном или несколько сниженном уровне ADAMTS-13, как у нашей пациентки. Преимущественное поражение почек в дебюте заболевания с признаками МАГА и тромбоци-топенией, быстрым развитием дыхательной и сердечной недостаточности позволило нам диагностировать аГУС.

Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить именно ранней диагностикой и своевременным началом плазмотерапии, а также ее сочетанием с НМГ. С нашей точки зрения, эта комбинация обусловливает дополнительный терапевтический эффект, поскольку гепарины способны инактивировать комплемент, ингибируя действие тромбина, который является одним из факторов его активации .

К сожалению, эффективность лечения СЗП при акушерском аГУС не превышает 5%, что, по-видимому, обусловлено недостаточными объемами плазмотерапии из-за опасения ее использования в акушерской практике . Длительное лечение СЗП, в том числе в режиме плазмообмена, с достижением устойчивой клинико-лабораторной ремиссии у нашей больной подтверждает эффективность и целесообразность использования больших объемов СЗП при «акушерском» аГУС.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует особенности течения и лечения «акушерского» аГУС, развившегося в необычные для данной патологии сроки в результате сочетания нескольких триггеров ТМА. Мы полагаем, что беременность и диарея, явившиеся соответственно «вторым» и «третьим ударом» у пациентки с генетической предрасположенностью к нарушению регуляции комплемента, обусловили более раннее развитие аГУС, чем это традиционно встречается. Представляется, что в подобной ситуации ишемическое повреждение плаценты в рамках ТМА, в свою очередь, спровоцировало развитие ранней преэклампсии с неблагоприятным исходом для плода.

Таким образом, наше наблюдение позволяет предполагать, что поражение плаценты в данном случае было обусловлено не типичными акушерскими причинами, приводящими к развитию преэклампсии, а развилось в рамках системной ТМА, опосредованной нарушением регуляции комплемента, что позволяет рассматривать преэклампсию у нашей пациентки как проявление аГУС.

Своевременная диагностика с быстрым началом лечения СЗП в адекватном объеме в сочетании с НМГ позволили полностью купировать тяжелую полиорганную патологию, развившуюся во время беременности, и спасти жизнь женщины.

ЛИТЕРАТУРА

4. Fakhouri F., Vercel C., Frémeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallée M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

11. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012; 3: 44-9.

16. Козловская Н.Л. Низкомолекулярные гепарины в практике нефролога. Клиническая нефрология. 2011; 1: 15-22.

17. Loirat C., Garnier A., Sellier-Leclerc A.L., Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36: 673-81.

1. Tsai H.M. A Mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus. Med. Rev. 2014; 28 (4): 187-97.

2. Fakhouri F., Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3: 679-87.

3. Noris M., Giuseppe R. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1676-87.

4. Fakhouri F., Vercel C., Fremeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

5. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur. J. Intern. Med. 2013; 24 (6): 496-502.

6. McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J. Clin. Apher. 2001; 16: 202-9.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

8. Sanches-Luseros A., Farias С. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) activity in normal non-pregnant women, pregnant and postdelivery women. Thromb. Haemost. 2004; 92: 1320-6.

9. Owens M.Y., Martin J.N.Jr., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B. et al. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2013; 48 (1): 51-7.

10. Han-Mou Tsai. Untying the knot of thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. 2013; 126 (3): 200-9.

11. Kozlovskaya N.L., Merkusheva L.I., Kirsanova T.V., Runikhina N.K. Course and outcome of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnancy. Clinical Nephrology . 2012; 3: 44-9. (in Russian)

12. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 1844-59.

13. Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2010; 10 (7): 1517-23.

14. Ganesan C., Maynard S.E. Acute kidney injury in pregnancy: the thrombotic microangiopathies. J. Nephrol. 2011; 24: 554-63.

15. Amara U., Rittrisch D., Flierl M., Bruckner U., Klos A., Gebhard F. et al. Interaction between the coagulation and complement system. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 632: 71-9.

16. Kozlovskaya N.L. Low molecular weight heparins in nephrologists practice. Clinical Nephrology . 2011; 1: 15-22. (in Russian)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС, болезнь Гассера) – наиболее распространенная разновидность тромботической микроангиопатии, состояния, характеризующегося множественным тромбообразованием с закупоркой гиалиновыми тромбами сосудов мелкого калибра. Это приводит, во-первых, к уменьшению содержания в крови тромбоцитов – тромбоцитопении, а во-вторых, способствует возникновению ишемии в головном мозге, печени, почках, сердце и других органах.

Непосредственно гемолитико-уремический синдром известен в литературе с 1955 г., благодаря трудам C. Gasser и соавторов. Результатом их наблюдений стало описание болезней с характерным сочетанием симптомов:

• острая почечная недостаточность (ОПН);
• гемолитическая анемия;
• тромбоцитопения.

Считается, что гемолитико-уремический синдром – болезнь, поражающая чаще всего детей грудного и младшего возраста. Тем не менее, может она встречаться и у школьников, и даже у взрослых. Несмотря на то, что взрослые болеют относительно редко – чаще регистрируются случаи заболевания у женщин в периоде после родов, – течение болезни у них не только более тяжелое, но и приобретает в большинстве случаев хронический или рецидивирующий характер. Более чем у 50% больных синдром переходит хроническую почечную недостаточность (ХПН), остаются непоправимые нарушения в функциях центральной нервной системы. В период разгара заболевания число смертельных исходов достигает 25%. На сегодняшний день гемолитико-уремический синдром – основная причина ОПН у детей младше 5 лет, при этом лечение типичной формы данного состояния дает вполне успешные результаты, а вот последствия атипичной формы по-прежнему весьма неблагоприятны.

Причины и классификация

В период от 6 месяцев до 5 лет причинами гемолитико-уремического синдрома у детей являются диарея (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Это состояние обозначается как типичная форма гемолитико-уремического синдрома – Stx-HUS (Д+). Возраст до 6 месяцев и старше 5 лет характерен для атипичной формы – Non-Stx-HUS, которая встречается в 5-10%. Атипичная форма может носить как единичный (спорадический), так и семейный характер.

Классификация гемолитико-уремического синдрома:

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными продуцировать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин разносится по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце, головной мозг. При этом почечная ткань обладает очень высокой восприимчивостью к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, начинается их адгезия (слипание) в зоне поражения. В реультате образуются тромбы, что, с одной стороны, истощает запасы тромбоцитарного звена свертывающей системы, а с другой приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как следствие, снижению их функции. Уменьшение фильтрации крови в почках приводит к накоплению в ней не выведенных с мочой продуктов обмена, возникает уремия – аутоинтоксикация организма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром:

Основой патогенеза данной формы являются генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Симптомы

Для типичной формы характерна следующая клиническая картина:

1. Продромальный период (или период предвестников) продолжается от 2 до 14 дней, в среднем 6 дней. Для него характерна диарея, впоследствии с примесью крови, повышенная возбудимость, беспокойство, судорожная готовность. Это приводит к постепенному развитию обезвоживания, проявляется недостаточность периферического кровообращения в виде побледнения кожи, снижается количество выделяемой мочи.
2. В период разгара заболевания отмечаются следующие симптомы: кожа бледно-желтого цвета, на фоне которого появляется геморрагическая сыпь – от петехий до крупных экхимозов, носовые кровотечения. Нарастают симптомы поражения центральной нервной системы – возбуждение сменяется угнетением сознания, прогрессирующей вялостью, появляются судороги, развивается кома. Прогрессивно уменьшается количество отделяемой мочи вплоть до олигурии или анурии (полное отсутствие мочеотделения).
3. Возможны увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия, ускорение сердцебиения (тахикардия), перебои в работе сердца (аритмия). В тяжелых случаях развивается отек легких, отек головного мозга, легочное кровотечение, некроз и перфорация кишечника.
4. В лабораторных анализах определяется анемия, лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов), тромбоцитопения, увеличение в плазме концентрации креатинина и мочевины, остаточного азота, билирубина, снижение количества белка. В анализе мочи определяется белок (протеинурия), эритроциты (микро- и макрогематурия). При исследовании кала (копроцитограмма) – большое количество эритроцитов.
5. В восстановительном периоде под влиянием адекватной терапии состояние ребенка улучшается. Возникает компенсаторное увеличение количества отделяемой мочи – полиурия, уменьшается интоксикация, улучшаются показатели крови.

Общая продолжительность гемолитико-уремического синдрома до начала стабилизации в среднем составляет 1–2 недели. Явления анемии исчезают примерно через 1 месяц после улучшения состояния.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома аналогичны таковым при его типичной форме, время между проникновением в организм микроба и развитием инфекционного процесса – от 1 до 8 суток. Диагноз ставится при условии, что:

• нет ассоциации с болезнью;
• отсутствуют подтверждения ассоциации с шига-токсином (посев кала, ПЦР-диагностика, серологические реакции);
• нет данных о наличии у больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Лечение

Специфической терапии гемолитико-уремического синдрома не существует. Основой лечения типичной формы являются:

• постельный режим на весь острый период болезни;
• в диете предпочтение отдается грудному молоку, молочнокислым и безлактозным смесям; диета расширяется постепенно;
• у взрослых показана высококалорийная диета с ограничением соли;
• нормализация агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепарина;
• для улучшения микроциркуляции использую трентал, эуфиллин;
• витаминотерапия (витамины А, Е);
• переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы;
• заместительная почечная терапия – гемодиализ.
• Переливание в ходе лечения тромбоцитарной массы оправдано только при выраженной тромбоцитопении и профузных (массивных) кровотечениях. В противном случае будет только усиливаться уже имеющаяся склонность к тромбообразованию и ишемии.
• До сих пор является спорным вопрос применения антибактериальной терапии, так как имеется ряд данных об увеличении риска развития гемолитико-уремического синдрома в случае применения антибиотиков для лечения инфекции (E. coli). Однако оправданным является использование в лечении антибиотиков широкого спектра действия при наличии явного источника инфекции и в качестве профилактики при хирургических вмешательствах.

В лечении атипичной формы на первый план выходит переливание свежезамороженной плазмы до достижения улучшения (ремиссии). Данный метод не применим в терапии синдрома, вызванного Streptococcus pneumonia. Некоторые авторы говорят о необходимости применения в лечении ежедневного плазмафереза. Если гемолитико-уремический синдром развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса, необходимо отменить препарат. В случае доказанной аутоиммунной природы заболевания назначают преднизолон.

• Трансплантация почки при атипичном гемолитико-уремическом синдроме не является достаточно эффективной. У 50% пациентов синдром впоследствии возникает в пересаженной почке.

Новые направления в терапии:

1. разработка препаратов, препятствующих действию шига-токсина;
2. препараты, способные воздействовать на систему комплемента;
3. использование в лечении моноклональных антител.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают внутрь человека через рот, лучшим методом профилактики станет соблюдение гигиенических норм – мытье рук перед едой, исключение употребления сырой воды, тщательная кулинарная обработка.

Чем раньше пациент будет доставлен в стационар и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятного исхода следует ожидать. Тем не менее, летальность при грамотной терапии типичного синдрома составляет до 15% в развитых странах, атипичного – 70–90%. Основная причина гибели пациентов – поражение центральной нервной системы, почечная, сердечная недостаточность и др. После стихания заболевания помимо хронической почечной недостаточности у пациента может сформироваться и гипертоническая болезнь. Таким образом, после выздоровления дети и взрослые, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в постоянном контроле уровня артериального давления, концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины, количества белка в моче. При необходимости назначают прием препаратов, направленных на снижение артериального давления.

Сочетание симптомов – микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, – наблюдаемое одновременно на фоне почечной дисфункции, является признаком особого состояния, название которого – гемолитико-уремический синдром, или сокращенно – ГУС. Такой термин для определения состояния больного впервые использовал швейцарский педиатр Гассер, поэтому синдром носит другое название – болезнь Гассера.

Медицинская статистика обладает сведениями, что ГУС может быть выявлен в любом месте планеты Земля. Наиболее часто он развивается у детей от рождения и до достижения ими 5-летнего возраста и соответствует соотношению – не более 3-х случаев на 100000 малышей за год. Дети после 5 лет и до их совершеннолетия реже подвержены проявлениям синдрома. В такой возрастной группе выявляют только 1–2 заболевших на 100000 человек. Развиться патологическое состояние может и у взрослых, предполагает появление у них особых симптомов.

Причина гемолитико-уремического синдрома

Исследования, проводимые в разных странах, позволяют полагать, что основные причины развития заболевания можно объединить в две группы:

• вирусные инфекции;
• факторы, не имеющие инфекционной природы.

ГУС синдром у детей в подавляющем большинстве случаев развивается как следствие диареи (у 9 из 10 детей) или из-за попадания инфекции в верхние дыхательные пути у остальных заболевших. Основной фактор, необходимый для развития заболевания – поражение эндотелиальные клеток. На них способны воздействовать шига-подобный токсин или веротоксин. Такие вещества продуцируют в процессе своей жизнедеятельности патогенные организмы:

• escherichia coli O157:H;
• гидрофильная аэромонада;
• палочка Григорьева-Шиги, известная как дизентерийная или кишечная;
• пневмококк.

Развитию синдрома способствуют бактерии и вирусы, не вырабатывающие веротоксин:

• сальмонеллы;
• иерсинии;
• campylobacte;
• вирус ветрянки (Herpes zoster);
• clostridium difficile;
• вирус Коксаки
• ВИЧ-инфекция, вызывающая СПИД.

К списку неинфекционных факторов, вызывающих такую болезнь, как гус, специалисты относят:

• развитие у пациента новообразований злокачественной природы;
• употребление лекарственных средств некоторых групп (противоопухолевых препаратов, оральных контрацептивов);
• наличие аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, синдром антифосфолипидных антител);
• беременность;
• состояния после донорской пересадки костного мозга;
• наследственные патологии, связанные с нарушением обмена простациклина, недостаточностью кровообращения (антитромботический фактор);
• состояния после прививок с использованием живых вакцин (АКДС, против кори, полиомелита).

Классификация и основные признаки

Уремический гемолитический синдром имеет две формы, их определяет наличие особых симптомов:

1. Типичное развитие болезни, основным признаком является диарея. В большинстве случаев диагностируется у детей младшей возрастной группы.
2. Атипичный гус, или спорадический. Пациент не жалуется на наличие диареи. В большинстве случаев выявляется у взрослых и детей старше 5 лет.

В зависимости от причины возникновения ГУС может быть:

• наследственным;
• постинфекционным;
• лекарственным;
• поствакцинальным;
• идиопатическим.

Гемолитико-уремический синдром может развиваться в нескольких формах, которые отличаются наличием определенных признаков, тяжестью их проявлений.

ГУС развивается в три выраженных этапа:

1. Продромальный, его длительность составляет около 7 дней. В этот период появляются предвестники развития синдрома – признаки нарушения деятельности желудка, кишечника или симптомы, указывающие на поражение органов дыхания. Больной жалуется на сильную слабость, у него повышается температура тела, бледнеют или изменяют цвет кожные покровы. Заметна отечность на лице – наблюдается пастозность век, областей носа и губ. Снижается количество мочи. Наблюдается реакция со стороны нервной системы – человек становится раздражительным, беспокойным, или, напротив, безразличным и заторможенным.

2. Фаза разгара синдрома, для которой характерно проявление его основных симптомов – почечной недостаточности острого характера, гемолитической анемии, уменьшением количества тромбоцитов в крови. У пациента сохраняется диарея, затруднена работа мочевыделительной системы. Усиливается потоотделение – такое явление называется «кожное дыхание». Больной остается бледным, на его коже могут появиться кровоизлияния и сыпь, которую называют петехиальной. Высыпания могут быть красного, фиолетового, пурпурного цвета. Пациента сопровождают частные носовые кровотечения. В его каловых массах может присутствовать кровь.

Для основного этапа развития ГУС характерны дополнительные признаки:

• повышенная или пониженная возбудимость, неадекватные проявления эмоций, иногда больной впадает в коматозное состояние;
• в мышцах возникает напряжение, миоклонические приступы – подергивания, сокращение групп мышц непроизвольного характера;
• неустойчивые показатели артериального давления – сначала пациент испытывает признаки гипотонии, затем значения АД становятся выше нормы;
• изменяется работа сердца;
• нарушаются обменные процессы, возникает ацидоз.

3. Восстановительная фаза. Для неё характерна постепенная стабилизация состояния, начало восстановления показателей работоспособности организма. У пациента увеличивается уровень тромбоцитов в крови, происходит постепенная нормализация процесса вывода мочи, затем повышение гемоглобинового показателя.

Когда у больного подтверждается агус, заболевание может стать свидетельством обострения основной патологии с характерными для нее симптомами.

Диагностические исследования

Для подтверждения развития гемолитико-уремического синдрома необходимо проведение диагностических процедур.

Большое значение имеет сбор анамнеза. Врач обращает внимание на характерные признаки ГУС при опросе больного или его родителей, если осматривается ребенок:

• наличие диареи, её характер, длительность, особенности кала (имеются ли примеси крови);
• изменение количества мочи, её цвет;
• появление признаков слабости, неврологических изменений;
• симптомы интоксикации организма;
• наличие кожных изменений, сыпи;
• употребление лекарственных препаратов, длительность лечения ими.

Первичный осмотр пациента предполагает мероприятия:

• комплексное физикальное обследование;
• выслушивание легких и тонов сердца;
• измерение АД.

Врач дает направление на проведение лабораторной диагностики, используется несколько методов:

• клинический, или общий, анализ крови, он позволяет оценить наличие признаков тромбоцитопении, анемии;
• исследование крови на биохимию, важными для подтверждения диагноза являются показатели – уровень электролитов, билирубина, мочевины, креатинина, трансаминазы, ЛДГ;
• проба Кумбса (прямая);
• C3 и C4 компоненты системы комплимента;
• исследование кала (серологическое или бактериологическое).

Если имеются особые показания, для оценки работы внутренних органов проводится ультразвуковое обследование, снимается электрокардиограмма, назначается рентгенография.

Эффективные методы лечения

Чтобы вылечить больного с диагнозом ГУС, требуется его скорейшая госпитализация для оказания комплексной медицинской помощи. Выбор метода терапии определяет тяжесть и степень выраженности проявлений. Лечение сопровождают переходом на особую диету, она предполагает употребление ряда высококалорийных продуктов, полный отказ от соли.

Необходим учет объема жидкости, употребляемой и выведенной пациентом. Мониторинг баланса воды позволяет оценить степень дегидратации его организма, избежать повреждений почек и других органов, которые носят при развитии синдрома ишемический характер. Больному назначаются:

• мочегонные препараты;
• процедура диализа (перитонеальный, или гемодиализ), способная вывести излишнюю жидкость и токсины из его организма, восстановить баланс электролитов и других веществ, участвующих в обменных процессах;
• гипотензивные средства при наличии артериальной гипертензии, при тяжёлых состояниях необходим постоянный мониторинг АД, непрерывное введение нитропруссида натрия.

Проводится исследование объема красных кровяных клеток в крови – гематокрита. Если анализы показывают его снижение до 20 % при значении гемоглобина менее 60 единиц, показано проведение процедуры переливания эритроцитной массы.

Лечение при других проявлениях ГУС является симптоматическим:

• в случаях выявления у пациента признаков тахикардии ему назначают бета-адреноблокаторы;
• при сердечной недостаточности используют кардиотоники;
• судороги и миоклонические процессы корректируют при помощи препаратов для лечения невротических расстройств и вегетативных реакций;
• терапия при отеке легких предполагает использование искусственной вентиляции легких, назначение кортикостероидных гормонов, эуфиллина, добутамина;
• назначение препаратов для снижения свертываемости крови;
• применение антибиотиков при подтверждении бактериального происхождения болезни.

Если синдром возник из-за развития других заболеваний, требуется их лечение.

Если АГУС возник у беременной женщины, требуется постоянный контроль за её состоянием в условиях стационара, назначение лечения по индивидуальной программе, особенности которой зависят от проявления синдрома, общего состояния здоровья женщины.

Все этапы терапии и период восстановления взрослого или ребенка должны сопровождаться контролем суточного объема мочи, изменения веса пациента, показателя уровня тромбоцитов и гемоглобина в крови, значений артериального давления.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:

• микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
• тромбоцитопенией;
• острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей-ской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

• с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

• генетические нарушения комплементарного обмена.

Вторичные мутации:

• образование аутоантител, включая аFH-АТ;
• нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

• опухоли;
• лекарства;
• беременность;
• системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38-60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

1. Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
2. Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
3. Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
4. Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
5. Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
6. В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15-20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

• острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
• резкая бледность кожного покрова;
• кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
• дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

• анорексия;
• раздражительность;
• гипертензия;
• спленомегалия;
• желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
• признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Лечение:

• высококачественная диета;
• при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
• инфузии плазмы, включая плазмообмен;
• перитонеальный диализ;
• гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
• в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.

Гематокрит в норме составляет 35-40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70-75 г/л, уровень эритроцитов 1,8-2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.

Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1-3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.

Тромбоцитопения (менее 100 000/мм 3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5-2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5-2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2-5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3-4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

• длительную анурию;
• нарушения со стороны ЦНС;
• остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
• гиперлейкоцитоз;
• гиперкалиемию;
• гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

1. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
2. Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
3. Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687-696.
4. Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
5. Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19.
6. Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29-32.

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова , доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3 , Новосибирск