Структура на холинергичния синапс, етапи на медиация, видове холинергични рецептори. Структурата на адренергичния синапс. Схема на структурата и функционалната роля на периферната нервна система. Предаване на възбуждане в холинергични и адренергични синапси

По-широко са представени холинергичните синапси.

Работата на холинергичния синапс.

Медиаторът е ацетилхолин. Ацетилхолинът се синтезира във всички нервни окончания (холинергично) от аминоалкохола холин и предварително активиран ацетат - ацилКоА под действието на ензима - ацетилхолинестераза. Ацетилхолинът се синтезира във везикули на нервни окончания. Тези везикули се увеличават по размер, когато се приближат до пресинаптичната мембрана. Големите съдържат готов ацетилхолин.

Ацетилхолинът, освободен в синаптичната цепка, взаимодейства с холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана.

Рецепторите се делят на:

1.m – холинергични рецептори (възбуждани от алкалоида от мухоморката – мускарин и блокирани от алкалоида атропин)

2.n – холинергични рецептори (възбуждат се от малки дози никотин и се блокират от големи дози никотин).

H - холинергични рецептори - на скелетните мускули (H m - холинергични рецептори), в ганглиите (H n - холинергични рецептори). На изпълнителните органи на парасимпатиковата система - М - холинергични рецептори.

М - холинергичните рецептори са разделени на 3 подтипа: М 1, М 2, М 3.

M 1 - локализирани в централната нервна система и възбуждането им е краткотрайна памет. В автономните ганглии (модулираща роля) на париеталните клетки на стомаха.

M 2 – тяхното възбуждане е свързано с инхибиране на функцията на всеки орган, върху който се намират (главно сърцето).

М 3 - намира се в гладката мускулатура и жлезите. Всички ефекти, свързани с тяхното възбуждане, са свързани с повишена функция на органа (но сфинктерите се отпускат). Жлезите увеличават секрецията.

Механизмът на функциониране на М-рецепторите.

M 1 и M 3 - рецепторите чрез G q - протеин са свързани с фосфолипаза С, т.е. когато са възбудени, се произвеждат инозитол трифосфат и диацилглицерол, следователно концентрацията на свободен калций се увеличава, т.е. мускулният тонус се повишава.

М 2 - свързан чрез G i - протеин с аденилат циклаза или йонни канали. Тяхното възбуждане ще доведе до намаляване на активността на аденилатциклазата, повишаване на проводимостта, което води до освобождаване на калий от клетката, т.е. възниква хиперполяризация и в резултат на това намаляване на функцията.

Н-холинергичните рецептори не се разделят на подтипове, но според локализацията се разделят на:

1. никотинов мускулен тип (N m). Намира се върху скелетните мускули

2. невронален тип (N n). Локализация: в ганглиите (симпатикови и парасимпатикови) - ефект на възбуждане - повишена проводимост; в надбъбречната медула - ефект - повишено отделяне на адреналин; каротиден гломерул - възбуждането води до рефлексно активиране на дишането в централната нервна система.

Механизъм на действие.

H – рецепторите са натриев йонен канал (5 субединици - 2α, β, γ, δ). Веществото, което взаимодейства с този рецептор, взаимодейства с α субединицата, която образува натриевия канал. Когато е възбуден, входящият натриев ток, т.е. възниква деполяризация, води до мускулна контракция.

Вторият етап на синапса: след като ацетилхолинът взаимодейства с рецепторите, той е изложен на действието на ензима ацетилхолинестераза (разрушава се). Отговорът е много бърз.

Аминоалкохолът холин, който се образува в резултат на разрушаването на ацетилхолина в синаптичната цепнатина, се поема обратно в нервните окончания (около 50%) и отново влиза в синтеза на ацетилхолин.

Класификация на лекарствата.

1. вещества, които подобряват функционирането на холинергичния синапс

· директен тип действие (M – N – холиномиметици – ацетилхолин, карбохолин; M – миметици – мускарин, пилокарпин; N – миметици – никотин, цититон, лобелин)

· непряк вид действие:

ü антихолинестеразни (блокират ацетилхолинестеразата). Те се разделят на вещества с обратимо действие - прозерин, физостигмин, галантамин и необратимо действие - армин.

ü Вещества, които засилват отделянето на ацетилхолин от нервните окончания - аминопиридин, цизаприд (увеличава отделянето на ацетилхолин в червата)

2.вещества, които отслабват провеждането на възбуждането в холинергичния синапс.

M – N – холиномиметици.

Почти никога не се използват като лечебни вещества, тъй като ефектът е много кратък.

карбохолин.

Естер на карбаминова киселина. Действа по-дълго (не се разрушава от ацетилхолинестеразата). Използва се при следоперативна атония на гладкомускулните органи и рядко в очите за лечение на глаукома.

Нека разгледаме две групи едновременно: M - N - холиномиметици и M - холиномиметици, тъй като техните ефекти са еднакви (никотиновите ефекти се затъмняват от по-силна стимулация на мускариновите рецептори). Наличието на никотиново лекарство в лекарството може да бъде открито само ако мускариновите рецептори първо се блокират с атропин.

1. Холинергичен синапс, неговата структура. Класификация на агенти, влияещи върху предаването на възбуждане в холинергичните синапси. Примери за лекарства.

2. Антихипертензивни лекарства, действащи върху ренин-ангиотензиновата система (инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, ангиотензин II рецепторни блокери).

3. Изпишете рецепта: 10 таблетки Дексаметазон по 0,0015 g всяка.

4. Посочете лекарство за лечение на психомоторна възбуда при пациент с шизофрения.

5. Дайте съвет на клиент, който идва при вас с оплакване от силна болка в стомаха, възникнала в резултат на приема на таблетки индометацин. По време на разговора се оказа, че клиентът има язва на стомаха и той сам започна да приема индометацин поради болки в ставите. Какво е усложнението? Какъв е механизмът на неговото развитие?

1 Синапсът е точката на контакт между два неврона или между неврон и ефекторна клетка, получаваща сигнал. Синапсът се състои от пре- и постсинаптична мембрана, синаптична цепнатина. Нервният импулс се предава с помощта на медиатор (трансмитерно вещество) чрез взаимодействието на медиатора и рецепторите на постсинаптичната мембрана.

В парасимпатиковата нервна система медиаторът е ацетилхолинът, а рецепторите са два вида холинергични рецептори: М (мускарин) и N (никотин). М-холиномиметиците с директно действие стимулират рецепторите на постсинаптичната мембрана. Препарати Пилокарпин за глаукома и Ацекледин за атония на червата и пикочния мехур. Индиректните холиномиметици блокират ензима ацетилхолинестераза, който разрушава ацетилхолина и го връща в пресинаптичната мембрана. След като блокира ензима, няма кой да унищожи ацетилхолина в синаптичната цепнатина и следователно има много от него - появява се холиномиметичен ефект. Препарати Прозерин, Галантамин, Аминостигмин за лечение на миастения гравис, парализа, пареза.

М-холинергичните блокери са лекарства, които блокират m-холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана. Лекарства: Атропинът се използва за изследване на фундуса, лечение на брадиаритмии и AV блок. Atrovent или Ipratropium bromide се използва за лечение на бронхиална астма и е част от комбинираното лекарство Berodual. Гастроцепин или Пирензепин за лечение на язва на стомашно-чревния тракт, Метацин за облекчаване на тонуса на матката и спазми на вътрешните органи. Платифилин, Спазмолитин, Аерон - за лечение на морска болест.

N-холиномиметиците стимулират рецепторите на постсинаптичната мембрана. Средствата от централен тип - Cititon и Lobelin стимулират дихателния център на продълговатия мозък и се използват като респираторни аналептици при спиране на дишането. Лекарствата с периферно действие са Tabex и Lobesil за спиране на тютюнопушенето.

N-антихолинергичните лекарства се разделят на 2 групи: ганглионери и мускулни релаксанти. Това се дължи на наличието на 2 подвида n-холинергични рецептори. Тип 1 е в мускулите и лекарствата се наричат ​​мускулни релаксанти, тип 2 е в ганглиите - нервните ганглии и лекарствата са ганглийни блокери. Gangloblockers блокират провеждането на нервните импулси в ганглиите както на симпатиковата, така и на парасимпатиковата нервна система. Лекарствата Pahicarpin, Pentamin, Gigroniy се използват за лечение на хипертония и облекчаване на хипертонични кризи. Основното усложнение е ортостатичният колапс.

Мускулни релаксанти - нарушават провеждането на импулси в скелетните мускули, отпускат мускулите. Използва се за трахеална интубация, намаляване на дислокации, костни фрагменти. Препарати Дитилин, Тубокурарин.

2 Ангиотензиноген____Ренин (ензим)_______=АнгиотензинI ____Ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE)__ __________=АнгиотензинII

Ангиотензин II е пресорен фактор в тялото, причиняващ вазоспазъм и повишено кръвно налягане. Неговият ефект се проявява при взаимодействие с ангиотензиновите рецептори. За лечение на артериална хипертония е необходимо да се блокира тази система. Има 2 групи лекарства: 1 АСЕ ензимни инхибитори: Каптоприл, Еналаприл, Лизиноприл.

2 Ангиотензин II рецепторни блокери: Лосартан и Валсартан.

Основната индикация за тази група лекарства е хипертонията.

4 Невролептик халоперидол или дроперидол.

5 Болка в стомаха се появи в резултат на увреждащия ефект на индометацин върху лигавицата. Това се дължи на способността на лекарството да инхибира синтеза на простагландини в стомашната лигавица, което води до развитие на ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт. Пряко противопоказание за приемане на НСПВС е стомашна язва. Промените в дозираната форма на лекарството или метода на неговото приложение не намаляват значително риска от стомашно-чревни лезии. Пациентът трябва да спре приема на лекарството и да се консултира с лекар. Общи правила за приемане на НСПВС: приемайте по време или след хранене, измийте с мляко.

Фигура 10 показва диаграма на синапс, в който възбуждането се предава с помощта на ацетилхолин. Ацетилхолинът се синтезира в цитоплазмата на холинергичните нервни окончания от ацетилкоензим А и холин; чрез активен транспорт прониква във везикули и се отлага във везикули.

Когато пристигнат нервни импулси, мембраната на нервното окончание се деполяризира, волтаж-зависимите калциеви канали се отварят, Ca 2+ йони навлизат в цитоплазмата на нервното окончание и насърчават взаимодействието на протеините на мембраната на везикулите с протеините на пресинаптичната мембрана. В резултат на това везикулите се вграждат в пресинаптичната мембрана, отварят се към синаптичната цепнатина и освобождават ацетилхолин.

Ориз. 10.Холинергичен синапс.

ЧАТ - холин ацетилтрансфераза; AcCoA - ацетил коензим А; Acch - ацетилхолин;

AChE - ацетилхолинестераза.

Ацетилхолинът възбужда рецепторите на постсинаптичната мембрана (холинергични рецептори) и се разгражда от ензима ацетилхолин естераза до холин и оцетна киселина. Холинът се захваща обратно от нервните окончания (обратно невронално захващане) и отново участва в синтеза на ацетилхолин.

Известни са вещества, които действат на различни етапи от холинергичното предаване.

Vesamicol блокира навлизането на ацетилхолин във везикулите.

Mg 2+ йони и аминогликозиди предотвратяват навлизането на Ca 2+ в нервните окончания през волтаж-зависими калциеви канали (аминогликозидите могат да попречат на нервно-мускулното предаване).

Ботулиновият токсин причинява протеолиза на синаптобревин (протеин от мембраната на везикулите, който взаимодейства с протеините на пресинаптичната мембрана) и следователно предотвратява включването на везикулите в пресинаптичната мембрана. Това намалява освобождаването на ацетилхолин от холинергичния край. При ботулизъм нервно-мускулното предаване е нарушено; в тежки случаи е възможна парализа на дихателните мускули.

4-аминопиридинът блокира K + каналите на пресинаптичната мембрана. Това насърчава деполяризацията на мембраната и освобождаването на ацетилхолин. 4-аминопиридинът улеснява нервно-мускулното предаване.

Антихолинестеразните вещества инхибират ацетилхолинестеразата и по този начин предотвратяват разграждането на ацетилхолина; Активира се холинергичната трансмисия.

Веществата, които стимулират холинергичните рецептори, се наричат ​​холинергични миметици (от гръцки mimesis - имитация; тези вещества "имитират" ацетилхолина в своето действие).

Веществата, които блокират холинергичните рецептори, се наричат ​​холинергични блокери.

Хемихолиният предотвратява обратното захващане на ацетилхолин от невроните.

А. Лекарства, които стимулират холинергичните синапси

Сред лекарствата, които стимулират холинергичните синапси, в медицинската практика се използват вещества, които стимулират холинергичните рецептори - холиномиметици, както и антихолинестеразни лекарства (блокират ацетилхолинестеразата).

Холиномиметици

Холинергичните рецептори на различни синапси проявяват различна чувствителност към фармакологични вещества. Холинергичните рецептори на клетките на органите и тъканите в областта на окончанията на парасимпатиковите нервни влакна показват повишена чувствителност към стимулиращия ефект на мускарин (алкалоид от гъби мухоморки). Тези холинергични рецептори се наричат М-холинергични рецептори(мускарин-чувствителни холинергични рецептори).

Останалите холинергични рецептори на еферентната инервация показват висока чувствителност към стимулиращия ефект на никотина (Никотин; тютюнев алкалоид), поради което се наричат N-холинергични рецептори(никотин-чувствителни холинергични рецептори). Има 2 вида N-холинорецептори: N N -холинорецептори и N m -холинорецептори (фиг. 11).

Ориз. 11. Локализация на хопинорецепторите.

Adr - адреналин; NA - норепинефрин; М - М-холинергични рецептори; N N - N-холинорецептор-

тори от невронален тип; N M - N-холинергични рецептори на скелетните мускули.

N N-холинергичните рецептори включват ганглийни N-холинорецептори (N-холинергични рецептори на неврони на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии), както и N-холинергични рецептори на хромафиновите клетки на надбъбречната медула, които секретират адреналин и норепинефрин. Същите рецептори се намират в каротидните гломерули (разположени в местата на разделяне на общите каротидни артерии); при тяхното дразнене рефлекторно се възбуждат дихателните и вазомоторните центрове на продълговатия мозък.

NM-холинергичните рецептори включват N-холинергичните рецептори на скелетните мускули.

Както М-холинергичните рецептори, така и N-холинергичните рецептори също присъстват в централната нервна система.

В съответствие с разделянето на холинергичните рецептори на М- и N-холинорецептори, холиномиметиците се разделят на М-холиномиметици, N-холиномиметици и М, N-холиномиметици (стимулират както М-, така и N-холиномиметиците).

М-холиномиметици

Има подвидове М-холинергични рецептори - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецептори.

В централната нервна система М1-холинергичните рецептори са локализирани в ентерохромафиноподобни клетки на стомаха; в сърцето - М 2 -холинорецептори, в гладката мускулатура на вътрешните органи, жлези и в съдовия ендотел - М 3 -холинорецептори (Таблица 1).

Когато М, -холинергичните рецептори и М3 -холинорецепторите са възбудени, фосфолипаза С се активира чрез G протеини; образува се инозитол 1,4,5-трифосфат, който насърчава освобождаването на Ca 2+

Маса 1.Локализация на подтипове М-холинергични рецептори

1 Когато се стимулират М3-холинергичните рецептори на ендотела на кръвоносните съдове, се освобождава ендотелен релаксиращ фактор - NO, който разширява кръвоносните съдове.

от саркоплазмения (ендоплазмен) ретикулум. Нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се повишава и се развиват възбудителни ефекти.

При стимулиране на М2-холинергичните рецептори на сърцето чрез G протеини, аденилатциклазата се инхибира, нивото на сАМР, активността на протеин киназата и нивото на вътреклетъчния Ca 2+ се намаляват. Освен това, когато М2-холинергичните рецептори се възбуждат чрез Go-протеини, К + каналите се активират и се развива хиперполяризация на клетъчната мембрана. Всичко това води до развитие на инхибиторни ефекти.

М2-холинергичните рецептори присъстват в окончанията на постганглионарните парасимпатикови влакна (върху пресинаптичната мембрана); когато са развълнувани, освобождаването на ацетилхолин намалява.

Мускаринстимулира всички подвидове М-холинергични рецептори.

Мускаринът не прониква през кръвно-мозъчната бариера и следователно няма значителен ефект върху централната нервна система.

Поради стимулирането на М1-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха, мускаринът увеличава освобождаването на хистамин, което стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки.

Поради стимулирането на М2-холинергичните рецептори, мускаринът намалява сърдечните контракции (предизвиква брадикардия) и възпрепятства атриовентрикуларната проводимост.

Поради стимулирането на М3-холинергичните рецептори, мускаринът:

1) свива зениците (предизвиква свиване на орбикуларния мускул на ириса);

2) предизвиква спазъм на акомодацията (свиването на цилиарния мускул води до отпускане на канеления лигамент; лещата става по-изпъкнала, окото се насочва към близката точка на зрение);

3) повишава тонуса на гладките мускули на вътрешните органи (бронхите, стомашно-чревния тракт и пикочния мехур), с изключение на сфинктерите;

4) повишава секрецията на бронхиалните, храносмилателните и потните жлези;

5) намалява тонуса на кръвоносните съдове (повечето съдове не получават парасимпатикова инервация, но съдържат неинервирани М3-холинергични рецептори; стимулирането на М3-холинергичните рецептори на съдовия ендотел води до освобождаване на NO, което отпуска съдовата гладка мускули).

Мускаринът не се използва в медицинската практика. Фармакологичният ефект на мускарина може да се прояви в случай на отравяне с мухоморка. Отбелязват се свиване на зениците на очите, силно слюноотделяне и изпотяване, чувство на задушаване (повишена секреция на бронхиалните жлези и повишен бронхиален тонус), брадикардия, понижено кръвно налягане, спазми в корема, повръщане и диария.

Поради действието на други алкалоиди от мухоморка, които имат М-антихолинергични свойства, централната нервна система може да бъде възбудена: тревожност, делириум, халюцинации, конвулсии.

При лечение на отравяне с мухоморка стомахът се промива и се прилага физиологичен разтвор на слабително средство. За отслабване на ефекта на мускарина се прилага М-антихолинергичният блокер атропин. Ако преобладават симптомите на възбуждане на централната нервна система, атропинът не се използва. За намаляване на възбуждането на централната нервна система се използват бензодиазепинови лекарства (диазепам и др.).

От М-холиномиметиците в практическата медицина се използват пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин- алкалоид от растение, произхождащо от Южна Америка. Лекарството се използва предимно локално в офталмологичната практика. Пилокарпинът свива зениците и предизвиква спазъм на акомодацията (увеличава кривината на лещата).

Свиването на зениците (миоза) възниква поради факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на кръговия мускул на ириса (инервиран от парасимпатиковите влакна).

Пилокарпин увеличава кривината на лещата. Това се дължи на факта, че пилокарпинът предизвиква свиване на цилиарния мускул, към който е прикрепен лигаментът на Zinn, който разтяга лещата. Когато цилиарният мускул се свие, лигаментът на Zinn се отпуска и лещата придобива по-изпъкнала форма. Поради увеличаването на кривината на лещата, нейната пречупваща сила се увеличава, окото се насочва към близката точка на зрение (човек вижда добре близки обекти и зле далечни предмети). Това явление се нарича спазъм на акомодацията. В този случай се появява макропсия (виждане на обекти в увеличен размер).

В офталмологията пилокарпин под формата на капки за очи, мехлем за очи и очни филми се използва при глаукома, заболяване, което се проявява с повишено вътреочно налягане и може да доведе до зрително увреждане.

При форма със затворен ъгълглаукома, пилокарпин намалява вътреочното налягане чрез свиване на зениците и подобряване на достъпа на вътреочната течност до ъгъла на предната камера на окото (между ириса и роговицата), в който е разположен пектинеалният лигамент (фиг. 12). Чрез криптите между трабекулите на пектинеалния лигамент (фонтанни пространства) има изтичане на вътреочна течност, която след това навлиза във венозния синус на склерата - канал на Schlemm (трабекуло-каналикуларен изход); повишеното вътреочно налягане намалява. Миозата, причинена от пилокарпин, продължава 4-8 ч. Пилокарпин под формата на капки за очи се използва 1-3 пъти дневно.

При форма с отворен ъгълглаукома, пилокарпинът може също да подобри изтичането на вътреочна течност поради факта, че когато цилиарният мускул се свие, напрежението се прехвърля към трабекулите на пектинеалния лигамент; в този случай трабекуларната мрежа се разтяга, фонтанните пространства се увеличават и изтичането на вътреочна течност се подобрява.

Понякога пилокарпин в малки дози (5-10 mg) се предписва перорално за стимулиране на секрецията на слюнчените жлези при ксеростомия (сухота в устата), причинена от лъчева терапия при тумори на главата или шията.

Ацеклидин- синтетично съединение, по-малко токсично от пилокарпин. Ацеклидин се прилага подкожно при следоперативна атония на червата или пикочния мехур.

Бетанехол- синтетичен М-холиномиметик, който се използва за следоперативна атония на червата или пикочния мехур.

Ориз. 12. Устройство на окото.

N-холиномиметици

N-холиномиметиците са вещества, които възбуждат N-xo-линорецепторите (никотин-чувствителни рецептори).

N-холинергичните рецептори са директно свързани с Na + каналите на клетъчната мембрана. Когато N-холинергичните рецептори са възбудени, Na + каналите се отварят и навлизането на Na + води до деполяризация на клетъчната мембрана и възбуждащи ефекти.

N N-холинергичните рецептори са разположени в невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, в хромафиновите клетки на надбъбречната медула и в каротидните гломерули. В допълнение, NN-холинергичните рецептори се намират в централната нервна система, по-специално в клетките на Ren-shaw, които имат инхибиторен ефект върху моторните неврони на гръбначния мозък.

Nm-холинергичните рецептори са локализирани в невромускулни синапси (в крайните пластини на скелетните мускули); когато се стимулират, скелетните мускули се свиват.

никотин- алкалоид от тютюневи листа. Безцветна течност, която става кафява, когато е изложена на въздух. Добре се абсорбира през лигавицата на устата, дихателните пътища и кожата. Лесно прониква през кръвно-мозъчната бариера. По-голямата част от никотина (80-90%) се метаболизира в черния дроб. Никотинът и неговите метаболити се екскретират главно чрез бъбреците. Период на полуелиминиране (tl /2) 1-1,5 ч. Никотинът се секретира от млечните жлези.

Никотинът стимулира главно NN-холинергичните рецептори и в по-малка степен Mm-холинергичните рецептори. При действието на никотина върху синапсите, които имат N-холинергични рецептори на постсинаптичната мембрана, с увеличаване на дозата се разграничават 3 фази: 1) възбуждане, 2) блок на деполяризация (постоянна деполяризация на постсинаптичната мембрана), 3) недеполяризираща блок (свързан с десенсибилизация на N-холинергичните рецептори). При пушене се проявява 1-вата фаза на действие на никотина.

Никотинът стимулира невроните на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафиновите клетки на надбъбречните жлези и каротидните гломерули.

Поради факта, че никотинът едновременно стимулира симпатиковата и парасимпатиковата инервация на ганглийно ниво, някои от ефектите на никотина са непоследователни. По този начин никотинът обикновено причинява миоза и тахикардия, но са възможни и противоположни ефекти (мидриаза, брадикардия). Никотинът обикновено стимулира стомашно-чревния мотилитет и секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези.

Постоянният ефект на никотина е неговият вазоконстрикторен ефект (повечето съдове получават само симпатикова инервация). Никотинът свива кръвоносните съдове, защото: 1) стимулира симпатиковите ганглии, 2) увеличава освобождаването на адреналин и норепинефрин от хромафиновите клетки на надбъбречните жлези, 3) стимулира N-холинергичните рецептори на каротидните гломерули (вазомоторния център е активиран рефлекторно). Поради вазоконстрикция, никотинът повишава кръвното налягане.

Когато никотинът действа върху централната нервна система, се регистрират не само възбуждащи, но и инхибиращи ефекти. По-специално, чрез стимулиране на N N -xo-линорецепторите на клетките на Renshaw, никотинът може да инхибира моносинаптичните рефлекси на гръбначния мозък (например колянния рефлекс). Инхибиторният ефект на никотина, свързан с възбуждането на инхибиторните клетки, е възможен и в по-високите части на централната нервна система.

N-холинергичните рецептори в синапсите на ЦНС могат да бъдат локализирани както върху постсинаптичните, така и върху пресинаптичните мембрани. Въздействайки върху пресинаптичните N-холинергични рецептори, никотинът стимулира освобождаването на медиатори от ЦНС - допамин, норепинефрин, ацетилхолин, серотонин, β-ендорфин, както и секрецията на някои хормони (АКТХ, антидиуретичен хормон).

При пушачите никотинът предизвиква повишаване на настроението, приятно усещане за спокойствие или активиране (в зависимост от вида на висшата нервна дейност). Повишава способността за учене, концентрацията, бдителността, намалява реакциите на стрес, проявите на депресия. Намалява апетита и телесното тегло.

Еуфорията, причинена от никотина, е свързана с повишено освобождаване на допамин, антидепресивни ефекти и намален апетит - с освобождаване на серотонин и норепинефрин.

Пушенето.Една цигара съдържа 6-11 mg никотин (смъртоносната доза никотин за човека е около 60 mg). По време на пушене на цигара в тялото на пушача влизат 1-3 mg никотин. Токсичният ефект на никотина се намалява чрез бързото му елиминиране. Освен това бързо се развива пристрастяване към никотина (толерантност).

Пушенето причинява още по-голяма вреда от други вещества (около 500), които се съдържат в тютюневия дим и имат дразнещи и канцерогенни свойства. Повечето пушачи страдат от възпалителни заболявания на дихателната система (ларингит, трахеит, бронхит). Ракът на белия дроб се среща много по-често при пушачите, отколкото при непушачите. Тютюнопушенето допринася за развитието на атеросклероза (никотинът повишава нивото на LDL в кръвната плазма и намалява нивото на HDL), появата на тромбоза и остеопороза (особено при жени над 40 години).

Пушенето по време на бременност води до намаляване на теглото на плода, повишена следродилна смъртност при децата и забавяне на физическото и умственото развитие на децата.

Развива се психическа зависимост към никотина; При отказване от пушенето пушачите изпитват болезнени усещания: влошаване на настроението, нервност, тревожност, напрежение, раздразнителност, агресивност, намалена концентрация, намалени когнитивни способности, депресия, повишен апетит и телесно тегло. Повечето от тези симптоми са най-силно изразени 24-48 часа след спиране на тютюнопушенето. След това те намаляват за около 2 седмици. Много пушачи, разбирайки опасностите от тютюнопушенето, въпреки това не могат да се отърват от този лош навик.

За да намалите дискомфорта при отказване от тютюнопушенето, препоръчваме: 1) дъвка, съдържаща никотин (2 или 4 mg), 2) трансдермална терапевтична система с никотин - специален пластир, който равномерно освобождава малки количества никотин в продължение на 24 часа (залепен върху здрави участъци от кожата), 3) мундщук, съдържащ патрон с никотин и ментол.

Тези никотинови препарати се изпробват като лекарства за болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, улцерозен колит, синдром на Турет (моторни и вокални тикове при деца) и някои други патологични състояния.

Остро никотиново отравянесе проявява със симптоми като гадене, повръщане, диария, коремна болка, главоболие, световъртеж, изпотяване, зрителни и слухови увреждания, дезориентация. В тежки случаи се развива кома, дишането се нарушава и кръвното налягане пада. Като терапевтична мярка се извършва стомашна промивка, вътрешно се предписва активен въглен и се предприемат мерки за борба със съдов колапс и проблеми с дишането.

Цитизин(термопсис алкалоид) и лобелия(lobelia alkaloid) са подобни по структура и действие на никотина, но са по-малко активни и токсични.

За улесняване на отказването от тютюнопушенето се използват цитизин в таблетките Tabex и лобелия в таблетките Lobesil.

Cititone (0,15% разтвор на цитизин) и разтвор на лобелин понякога се прилагат интравенозно като рефлексни стимуланти на дишането.

M.N-холиномиметици

M,N-холиномиметиците включват основно ацетилхолин- медиатор, чрез който се предава възбуждането във всички холинергични синапси. Произвежда се лекарството ацетилхолин. Лекарството рядко се използва в клиниката поради краткото му действие (няколко минути; лекарството бързо се инактивира от плазмената холинестераза и ацетилхолинестераза). В същото време ацетилхолинът е любимо лекарство за експериментална работа; кратката продължителност на действие позволява лекарството да се прилага многократно по време на изследването.

Ацетилхолинът едновременно възбужда М- и N-холинорецепторите. Преобладава ефектът на ацетилхолина върху М-холинергичните рецептори. Поради това обикновено се наблюдават "мускаринови" ефекти на ацетилхолина. Ацетилхолинът има изразен ефект върху сърдечно-съдовата система:

1) намалява сърдечните контракции (отрицателен хронотропен ефект);

2) отслабва контракциите на предсърдията и в по-малка степен на вентрикулите (отрицателен инотропен ефект);

3) затруднява провеждането на импулси в атриовентрикуларния възел (отрицателен дромотропен ефект);

4) разширява кръвоносните съдове.

Повечето кръвоносни съдове не получават парасимпатикова инервация, но съдържат неинервирани М3-холинергични рецептори в ендотела и гладките мускули. Когато ацетилхолинът възбужда ендотелните М3-холинергични рецептори, ендотелният релаксиращ фактор NO се освобождава от ендотелните клетки, което причинява разширяване на кръвоносните съдове (когато ендотелиумът се отстрани, ацетилхолинът свива кръвоносните съдове - стимулиране на М3-холинергичните рецептори на съдовата гладка мускулатура). Освен това ацетилхолинът намалява вазоконстрикторния ефект на симпатиковата инервация (стимулира М2-холинергичните рецептори в краищата на симпатиковите адренергични влакна и по този начин намалява освобождаването на норепинефрин).

Във връзка с брадикардия и дилатация на артериите, ацетилхолинът в експеримента, когато се прилага интравенозно, намалява кръвното налягане. Но ако М-холинергичните рецептори се блокират с атропин, големите дози ацетилхолин причиняват не понижаване, а повишаване на кръвното налягане (фиг. 13). На фона на блокадата на М-холинергичните рецептори се проявява "никотиноподобният" ефект на ацетилхолина: стимулиране на симпатиковите ганглии и хромафиновите клетки на надбъбречните жлези (освобождаване на адреналин и норепинефрин, които свиват кръвоносните съдове).

Ацетилхолинът повишава бронхиалния тонус, стимулира чревната подвижност, повишава тонуса на детрузора на пикочния мехур, повишава секрецията на бронхиалните, храносмилателните и потните жлези.

Чрез лека промяна на структурата на ацетилхолина той се синтезира карбахолин,който не се разрушава от ацетилхолинестеразата и действа по-дълго. Разтворите на карбахолин понякога се използват като капки за очи за глаукома.

Атропинът блокира М2-холинергичните рецептори на сърцето и, елиминирайки инхибиторния ефект на блуждаещия нерв (вагус) върху синоатриалния възел, повишава неговия автоматизъм - възниква тахикардия. Тъй като атропинът стимулира центровете на вагусния нерв в централната нервна система, тахикардията може да бъде предшествана от краткотрайна брадикардия (брадикардия възниква главно при използване на ниски дози атропин). Намаляването на инхибиторния ефект на вагуса върху атриовентрикуларния възел води до повишаване на атриовентрикуларната проводимост.

Чрез блокиране на М3-холинергичните рецептори на гладкомускулните клетки, атропинът елиминира стимулиращия ефект на парасимпатиковата инервация върху гладките мускули на бронхите, стомаха, червата, пикочния мехур, жлъчните пътища и намалява техния тонус и стомашно-чревния мотилитет. Атропинът блокира М3-холинергичните рецептори на екзокринните жлези (екзокринни жлези) и намалява секрецията на бронхиалните, слюнчените жлези, стомашните и панкреатичните жлези, слъзните, назофарингеалните и потните жлези.

Атропинът блокира M1-холинергичните рецептори на ентерохромафиноподобните клетки на стомаха и по този начин намалява освобождаването на хистамин, което стимулира секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомаха. В резултат на това се намалява секрецията на солна киселина.

Атропинът блокира неинервираните М3-холинергични рецептори на съдовия ендотел, но не предизвиква промени в съдовия тонус.

Въпреки това, той предотвратява взаимодействието на рецепторите с М-холиномиметичните вещества и елиминира техния вазодилатативен ефект.

Много от тези ефекти на атропина (и други М-антихолинергични лекарства) се използват в медицинската практика.

Способността на атропина да предизвиква разширяване на зеницата се използва в офталмологията за изследване на дъното на окото, както и за лечение на възпалителни заболявания (ирит, иридоциклит) и наранявания на очите, тъй като разширяването на зеницата намалява риска от образуване на сраствания между ириса и капсулата на лещата. Парализата на акомодацията (циклоплегия), причинена от атропин, позволява да се използва за определяне на истинската рефракция на окото (определяне на пречупващата сила на лещата). След инсталиране на 0,5-1% разтвор на атропин в окото, максималната дилатация на зеницата се наблюдава след 30-40 минути, парализа на настаняването - след 1-3 часа.Ефектът на атропина върху размера на зеницата и настаняването продължава 10-14 дни. Продължителното разширяване на зениците е предимство на атропина при лечението на възпалителни очни заболявания. При продължителна употреба е възможно локално дразнене, хиперемия и развитие на конюнктивит. Системни реакции при вливане на атропин в окото (хипертермия, сухота в устата) по-често се срещат при малки деца и възрастни хора.

Ацетилхолинът (ACh), трансмитер в постганглионарните синапси, се натрупва във високи концентрации във везикулите на аксоплазмата на нервното окончание. ACh се образува от холин и активирана оцетна киселина (ацетил коензим А) под действието на ензима ацетилхолин трансфераза.

Силно полярен холин се поема активно от аксоплазмата. На мембраната на холинергичния аксон и нервните окончания има специална транспортна система. Механизмът на освобождаване на медиатора не е напълно разкрит. Везикулите са закотвени в цитоскелета от протеина синапсин по такъв начин, че тяхната концентрация близо до пресинаптичната мембрана е висока, но няма контакт с мембраната. При възникване на възбуждане концентрацията на Са2+ в аксоплазмата се повишава, активират се протеинкинази и настъпва фосфорилиране на синапсина, което води до отделяне на везикулите и тяхното свързване с пресинаптичната мембрана. След това съдържанието на везикулите се освобождава в синаптичната цепнатина. Ацетилхолинът незабавно преминава през синаптичната цепнатина (молекулата на ACh е с дължина около 0,5 nm, а ширината на цепнатината е 30-40 nm). На постсинаптичната мембрана, т.е. мембраната на целевия орган, ACh взаимодейства с рецепторите. Тези рецептори също се възбуждат от алкалоида мускарин и затова се наричат ​​мускаринови ацетилхолинови рецептори (М-холинергични рецептори). Никотинът имитира ефекта на ацетилхолина върху рецепторите в ганглийните синапси и крайната пластина. Никотинът възбужда холинергичните рецептори в ганглиозните синапси и крайната пластина на моторния неврон (n. 190), поради което този тип рецептори се наричат ​​никотинови ацетилхолинови рецептори (Н-холинергични рецептори).

В синаптичната цепнатина ацетилхолинът бързо се инактивира от специфична ацетилхолинестераза, разположена в цепнатината, както и от по-малко специфична серумна холинестераза (бутирилхолинестераза), открита в кръвния серум и интеротичната течност.

Въз основа на тяхната структура, метод на предаване на сигнала и афинитет към различни лиганди, М-холинорецепторите се разделят на няколко типа. Нека разгледаме Mi-, M2- и M3 рецепторите. Mt-рецепторите са разположени върху нервните клетки, като ганглии, и тяхното активиране насърчава прехода на възбуждане от първия към втория неврон. М2 рецепторите се намират в сърцето: отварянето на калиеви канали води до по-бавна диастолна деполяризация и намаляване на сърдечната честота. М3 рецепторите играят роля в поддържането на тонуса на гладките мускули, например в червата и бронхите. Възбуждането на тези рецептори води до активиране на фосфолипаза С, деполяризация на мембраната и повишен мускулен тонус. М3 рецепторите също се намират в клетките на жлезата, които се активират от фосфолипаза С. В мозъка има различни видове М-холинергични рецептори, които играят роля в много функции: предаване на възбуждане, памет, учене, чувствителност към болка, контрол на мозъка стволова дейност. Активирането на М3 рецепторите в съдовия ендотел може да доведе до освобождаване на азотен оксид NO и по този начин да разшири кръвоносните съдове (стр. 132).