التمثيل الغذائي (التحول الحيوي) للمواد الطبية في الجسم. العوامل المؤثرة عليه. إخراج الأدوية من الجسم. التحول الحيوي للأدوية - علم الصيدلة السريرية تحسين سلامة الأدوية

الإستقلابهو عبارة عن مجموعة معقدة من التحولات الفيزيائية والكيميائية الحيوية للأدوية، والتي يتم خلالها تشكيل المستقلبات (المواد القابلة للذوبان في الماء)، والتي تفرز بسهولة من الجسم. هناك نوعان من عملية التمثيل الغذائي: غير الاصطناعية والاصطناعية. تنقسم التفاعلات غير الاصطناعية لاستقلاب الدواء إلى تلك التي تحفزها الإنزيمات (الميكروسومي) وتلك التي تحفزها إنزيمات التوطين الأخرى (غير الميكروسومي).
التفاعلات غير الاصطناعية هي الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تعتمد التفاعلات الاصطناعية على اقتران الأدوية مع ركائز داخلية (مثل الجليسين والكبريتات والماء وما إلى ذلك). تمر جميع الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عبر الكبد، حيث يتم تحويلها بشكل أكبر. يتأثر التحول الحيوي بطبيعة التغذية وأمراض الكبد والخصائص الجنسية والعمر وعدد من العوامل الأخرى، ومع تلف الكبد، يزداد التأثير السام للعديد من الأدوية على الجهاز العصبي المركزي وتزداد حالات اعتلال الدماغ بشكل حاد. تتميز التحولات الأحيائية الميكروسومية وغير الميكروسومية. المواد القابلة للذوبان في الدهون تخضع للتحول الميكروسومي بسهولة أكبر. يحدث التحول الحيوي غير المجهري بشكل رئيسي في الكبد. يميز
عدة طرق لإخراج الأدوية ومستقلباتها من الجسم. وأهمها إفراز البراز والبول وهواء الزفير والعرق والغدد الدمعية والثديية.
يتم إخراجها في البول عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي، ومن المهم إعادة امتصاصها في الأنابيب الكلوية. في حالة الفشل الكلوي، ينخفض ​​الترشيح الكبيبي، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الأدوية المختلفة في الدم، لذلك يجب تقليل جرعة الدواء.
تخرج الأدوية من الكبد على شكل مستقلبات، أو تدخل الصفراء دون أن تتغير وتطرح في البراز. تحت تأثير الإنزيمات والبكتيريا البكتيرية في الجهاز الهضمي، يمكن تحويل الأدوية إلى مركبات أخرى، وتسليمها مرة أخرى إلى الكبد، حيث تحدث دورة جديدة.
يجب أن تؤخذ درجة التخلص من الأدوية بعين الاعتبار عند علاج المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد والأمراض الالتهابية في القناة الصفراوية. أظهرت الملاحظات السريرية أن فعالية ومدى تحمل نفس الأدوية يختلف باختلاف المرضى.
علم الوراثة الدوائي هو دراسة الأساس الجيني لحساسية الجسم البشري للأدوية.
العوامل الوراثية التي تحدد التفاعلات غير العادية للأدوية هي في الأساس عوامل كيميائية حيوية وتتجلى في أغلب الأحيان في نقص الإنزيم.
يحدث التحول الحيوي للأدوية في جسم الإنسان تحت تأثير بروتينات معينة (إنزيمات).
يخضع تخليق الإنزيمات لرقابة وراثية صارمة. عندما تتحور الجينات المقابلة، تحدث اضطرابات وراثية في بنية وخصائص الإنزيمات - اعتلال التخمر.

علم الصيدلة (التعريف بما يدرسه، المهام الرئيسية للـ FM)

علم العقاقير– علم تفاعل المركبات الكيميائية مع الكائنات الحية.

يدرس أدوية العلاج والوقاية من الأمراض

مهمة علم الصيدلة هي اكتشاف أدوية جديدة فعالة وآمنة

الصيدلة الخاصة- تأثير الأدوية الفردية على الأعضاء الفردية.

الصيدلة العامة- علم يدرس الأنماط الأساسية لتفاعل المواد الطبية والجسم مع بعضها البعض.

2. أنواع العلاج الدوائي.

وقائي (يهدف إلى منع الإصابة بالأمراض)؛

العلاج البديل (يستخدم لنقص العناصر الغذائية الطبيعية. يشمل العلاج البديل مستحضرات الإنزيم (البنكرياتين، البانزينورم، وما إلى ذلك)، والأدوية الهرمونية (الأنسولين لمرض السكري، الغدة الدرقية للوذمة المخاطية)، مستحضرات الفيتامينات (فيتامين د، على سبيل المثال، للكساح). );

موجه للسبب (يهدف إلى القضاء على سبب المرض، مثل المضادات الحيوية لعلاج الالتهاب الرئوي)؛

أعراض (تهدف إلى القضاء على أعراض المراضة (أدوية خافضة للحرارة ومسكنات الألم) ؛

ترياق (يهدف إلى استخدام ترياق للتسمم، ترياق - ترياق).

- مسارات التحول الحيوي للأدوية ردود الفعل التي تحدث عند الاستخدام المتكرر للأدوية

3. الأنواع الرئيسية لتأثيرات المواد الطبية على جسم الإنسان:

فعل مباشر.

العمل المنعكس (فاليدول يهيج مستقبلات البرد في تجويف الفم، ونتيجة لذلك، يحدث تمدد الأوعية التاجية).

إجراءات عكسية ولا رجعة فيها.

العمل المحلي (المراهم للاستخدام الخارجي).

رئيسي

التأثير الجانبي هو تأثير غير مرغوب فيه يتعارض مع ظهور التأثير الرئيسي.

4. العوامل المحددة لعمل الأدوية:

مسارات التحول الحيوي للأدوية

تعمل بعض الأدوية في الجسم وتفرز دون تغيير، بينما يخضع البعض الآخر للتحول الحيوي في الجسم. في التحول الحيوي للأدوية، تلعب إنزيمات الكبد الميكروسومية الدور الأكثر أهمية. يمكن التمييز بين اتجاهين رئيسيين للتحول الحيوي للمواد الطبية: التحول الأيضي والاقتران.

يُفهم التحول الأيضي على أنه أكسدة أو اختزال أو تحلل مائي لمادة دوائية واردة بواسطة أكاسيداز ميكرووسومية في الكبد أو الأعضاء الأخرى.

الاقتران هو عملية كيميائية حيوية مصحوبة بإضافة مجموعات كيميائية مختلفة أو جزيئات من المركبات الداخلية إلى الدواء أو مستقلباته.

نتيجة للتحول الأيضي والاقتران، تتغير الأدوية عادةً أو تفقد نشاطها الدوائي تمامًا.

التحول الأيضي – الأكسدة والاختزال والتحلل المائي.

الاقتران - المثيلة، أستلة.

6. التفاعلات التي تحدث عند الاستخدام المتكرر للأدوية:

الادمانهو انخفاض تدريجي في الاستجابة نتيجة للتحفيز المستمر أو المتكرر في الظروف العادية. (على سبيل المثال، عند استخدام الحبوب المنومة)

تسارع المقاومة للدواء– رد فعل محدد للجسم يتمثل في انخفاض سريع في التأثير العلاجي عند تكرار الدواء، أو انخفاض في قدرة الجسم على الاستجابة من خلال تطوير تفاعلات الحساسية تجاه الإدارة المتكررة للمواد التي تسبب تطور هذه التفاعلات أثناء الإدارة الأولية. (على سبيل المثال الايفيدرين)

مدمن– ميل قوي، والانجذاب للمخدرات. المسكنات المخدرة

تراكم– تعزيز تأثير الدواء عند تكرار تناوله. (جليكوسيدات القلب والكحول)

التحسس(من اللاتينية، sensibilis - حساس)، زيادة الحساسية التفاعلية للخلايا والأنسجة (على سبيل المثال، ردود الفعل التحسسية عند تناول المضادات الحيوية)

7. مفاهيم الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية وعلم الأدوية الزمني.

حركية الدواء (حركية - حركة) تدرس طرق وآليات دخول الدواء وامتصاصه وتوزيعه في جسم الإنسان واستقلابه وإفرازه.

الديناميكا الدوائية (دينامو - القوة) - تدرس التأثيرات البيولوجية التي تسببها هذه المواد الطبية وتوطين الأدوية وآلية عملها.

علم الأدوية الزمني - يدرس ويطور أنماط التفاعل بين الأدوية والجسم، مع مراعاة الإيقاع الحيوي.

8. طرق تناول الأدوية والتخلص منها، مفهوم التوافر الحيوي، الآليات الرئيسية لامتصاص المواد في الجسم، أنواع الجرعات.

طرق تعاطي الدواء.

الطريق المعوي للإدارة:

·+ لا يتطلب العقم.

·+ لا حاجة للعاملين في المجال الطبي.

·- تأثير بطيء

·- انخفاض التوافر البيولوجي.

طريق الإدارة الوريدية:

·+ تأثير سريع.

·+ التوافر البيولوجي العالي.

· - يشترط العقم .

·- مطلوب كوادر طبية.

· - مؤلم.

·- صعب.

آليات الامتصاص الأساسية:

· الانتشار السلبي هو الطريقة الرئيسية للامتصاص.

· الترشيح من خلال مسام الغشاء.

· النقل النشط.

· كثرة الكريات - الانغماس مع تكوين الحويصلة والفجوة.

عن طريق الفم: الفم - البلعوم - المريء - المعدة - الأمعاء الدقيقة - الزغابات المعوية الدقيقة - الوريد البابي - الكبد.

· جرعة واحدة – لجرعة واحدة.

· الجرعة اليومية - يوميا.

· جرعة الدورة - لكامل فترة العلاج.

·الجرعة الدنيا-الجرعة الفعالة الدنيا.

·النطاق العلاجي - تتراوح الجرعة من الحد الأدنى من الفعالية إلى الحد الأدنى من السمية.

9. الأسماء التجارية والعالمية للأدوية ما هي القائمة أ (السامة) والقائمة ب (القوية) مفهوم التوافر الحيوي. مراحل الحصول على الأدوية. المفاهيم: الطريقة العمياء، الدواء الوهمي.

التوافر البيولوجي هو كمية المادة غير المتغيرة في بلازما الدم بالنسبة للجرعة الأولية للدواء، معبرًا عنها كنسبة مئوية (مع الإعطاء عن طريق الوريد - 100٪). التوافر الحيوي للمادة الدوائية - كمية المادة الدوائية غير المتغيرة التي تصل إلى بلازما الدم بالنسبة إلى كمية الجرعة الأصلية. عند الإعطاء المعوي، تكون كمية التوافر البيولوجي بسبب فقدان المادة أقل مما هي عليه عند الإعطاء بالحقن. يعتبر التوافر الحيوي بنسبة 100% هو كمية الدواء التي تدخل الدورة الدموية الجهازية عند إعطائها عن طريق الوريد.

مراحل الحصول على الأدوية:

1) إنتاج منتج طبي في المختبر (تخليق المركبات الكيميائية)؛

2) الاختبار (البحث على حيوانات المختبر)؛

3) دراسة سريرية على مجموعة من الناس.

الدواء الوهمي (وهمية)- هذه هي أشكال الجرعات التي تحاكي في المظهر والرائحة والطعم وغيرها من الخصائص الدواء قيد الدراسة، ولكنها لا تحتوي على مادة طبية.

طريقة عمياء- يُعطى المريض دواءً ودواءً وهمياً بتسلسل غير معروف. فقط الطبيب المعالج يعرف متى يتناول المريض دواءً وهمياً.

الاسم الدولي (غير مملوك).– اسم فريد للمادة الفعالة للدواء الموصى بها من قبل منظمة الصحة العالمية. (على سبيل المثال لوبراميد)

الاسم التجاري (براءة الاختراع).– هذا هو اسم المنتج الطبي النهائي المخصص للتجارة (على سبيل المثال إيموديوم)

القائمة أ– الأدوية السامة المخزنة في الخزنة وتباع بوصفة طبية. القائمة ب - أدوية قوية، تباع بوصفة طبية.

10. الوصفة وأنواع الأشكال الصيدلانية وخصائصها والمواد التكوينية

دستور الأدوية الحكومي والوصفات الطبية الرسمية والرئيسية وخصائصها والمستحضرات الجالينوسية والجالينية الجديدة

وصفة- هو طلب كتابي من الطبيب إلى الصيدلية لصرف دواء للمريض بصيغة وجرعة معينة مع توضيح طريقة استخدامه.

يُفهم التحول الحيوي، أو التمثيل الغذائي، على أنه مجموعة معقدة من التحولات الفيزيائية والكيميائية الحيوية للأدوية، والتي يتم خلالها تشكيل المواد القطبية القابلة للذوبان في الماء (الأيضات)، والتي يتم إخراجها بسهولة أكبر من الجسم. في معظم الحالات، تكون مستقلبات الدواء أقل نشاطًا بيولوجيًا وأقل سمية من المركبات الأصلية. ومع ذلك، فإن التحول الحيوي لبعض المواد يؤدي إلى تكوين مستقلبات أكثر نشاطًا مقارنة بالمواد التي تدخل الجسم.

هناك نوعان من تفاعلات استقلاب الدواء في الجسم: غير اصطناعي وصناعي. يمكن تقسيم التفاعلات غير الاصطناعية لاستقلاب الدواء إلى مجموعتين: تلك التي يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات الشبكة الإندوبلازمية (الميكروسومي) وتلك التي يتم تحفيزها بواسطة إنزيمات توطين أخرى (غير مجهرية). تشمل التفاعلات غير الاصطناعية الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تعتمد التفاعلات الاصطناعية على اقتران الأدوية مع ركائز داخلية (حمض الجلوكورونيك والكبريتات والجليسين والجلوتاثيون ومجموعات الميثيل والماء). يحدث مزيج هذه المواد مع الأدوية من خلال عدد من المجموعات الوظيفية: الهيدروكسيل، الكربوكسيل، الأمين، الايبوكسي. بعد اكتمال التفاعل، يصبح جزيء الدواء أكثر قطبية، وبالتالي يسهل إزالته من الجسم.

تمر جميع الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم عبر الكبد قبل دخولها إلى الدورة الدموية الجهازية، لذلك يتم تقسيمها إلى مجموعتين - ذات تصفية كبد عالية ومنخفضة. تتميز المواد الطبية من المجموعة الأولى بدرجة عالية من الاستخلاص من الدم بواسطة خلايا الكبد.

تعتمد قدرة الكبد على استقلاب هذه الأدوية على معدل تدفق الدم. لا تعتمد التصفية الكبدية لأدوية المجموعة الثانية على سرعة تدفق الدم، بل على قدرة الأجهزة الأنزيمية في الكبد التي تقوم باستقلاب هذه الأدوية. قد يكون للأخير درجة عالية من الارتباط بالبروتين (ديفينين، كينيدين، تولبوتاميد) أو منخفضة (ثيوفيلين، باراسيتامول).

يعتمد استقلاب المواد ذات التصفية الكبدية المنخفضة والارتباط العالي بالبروتين بشكل أساسي على معدل ارتباطها بالبروتين، وليس على معدل تدفق الدم في الكبد.

يتأثر التحول الحيوي للأدوية في الجسم بالعمر والجنس والبيئة والنظام الغذائي والأمراض وما إلى ذلك.

الكبد هو العضو الرئيسي في استقلاب الدواء، وبالتالي فإن أي حالة مرضية له تؤثر على الحرائك الدوائية للأدوية. في تليف الكبد، لا يتم انتهاك وظيفة خلايا الكبد فحسب، بل أيضًا الدورة الدموية. في هذه الحالة، تتغير الحرائك الدوائية والتوافر الحيوي للأدوية ذات التصفية الكبدية العالية بشكل خاص.إن الزيادة في التوافر البيولوجي للأدوية ذات التصفية الكبدية العالية عند تناولها عن طريق الفم من قبل المرضى الذين يعانون من تليف الكبد يمكن تفسيرها، من ناحية، من خلال انخفاض في ومن ناحية أخرى، فإن عملية التمثيل الغذائي من خلال وجود مفاغرة بابية أجوفية يدخل من خلالها الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية، متجاوزًا الكبد. يتم تقليل استقلاب الأدوية ذات التصفية الكبدية العالية التي يتم تناولها عن طريق الوريد لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد، ولكن درجة هذا الانخفاض تختلف بشكل كبير. يعتمد تقلب هذه المعلمة على الأرجح على قدرة خلايا الكبد على استقلاب الأدوية اعتمادًا على طبيعة تدفق الدم في الكبد. يتغير أيضًا استقلاب المواد ذات التصفية الكبدية المنخفضة، مثل الثيوفيلين والديازيبام، في تليف الكبد. في الحالات الشديدة، عندما ينخفض ​​تركيز الألبومين في الدم، يتم إعادة ترتيب استقلاب الأدوية الحمضية التي ترتبط بشكل فعال بالبروتينات (على سبيل المثال، الفينيتوين والتولبوتاميد)، حيث يزداد تركيز الجزء الحر من الأدوية. بشكل عام، في أمراض الكبد، عادة ما تنخفض تصفية الدواء ويزداد نصف عمر الدواء نتيجة لانخفاض تدفق الدم الكبدي واستخراجه بواسطة خلايا الكبد وزيادة حجم توزيع الدواء. بدوره، يرجع الانخفاض في استخلاص الدواء بواسطة خلايا الكبد إلى انخفاض نشاط الإنزيمات الميكروسومية. هناك مجموعة كبيرة من المواد التي تشارك في عملية التمثيل الغذائي الكبدي، حيث تعمل على تنشيط وقمع وحتى تدمير السيجوكروم P 450. وتشمل الأخيرة زيكايين، سوفكايين، بنكائين، إنديرال، فيسكين، إيرالدين، إلخ. والأهم من ذلك هو مجموعة المواد التي تحفز تخليق البروتينات الأنزيمية في الكبد، على ما يبدو بمشاركة NADPH.H 2 - السيتوكروم P 450 المختزل، السيتوكروم P 420، N- و0-demethylases من الميكروسومات، Mg2+، Ca2+، أيونات Mn2+. هذه هي هيكسوباربيتال، الفينوباربيتال، بنتوباربيتال، فينيل بوتازون، الكافيين، الإيثانول، النيكوتين، بوتاديون، مضادات الذهان، أميدوبايرين، كلورسيكليزين، ديفينهيدرامين، ميبروبامات، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، البنزونال، الكينين، كورديامين، والعديد من المبيدات الحشرية التي تحتوي على الكلور. وقد ثبت أن إنزيم الجلوكورونيل ترانسفيراز يشارك في تنشيط إنزيمات الكبد بواسطة هذه المواد. وفي الوقت نفسه، يزداد تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات الميكروسومية. لا تعمل المحفزات على تعزيز استقلاب الأدوية في الكبد فحسب، بل تعمل أيضًا على تعزيز إفرازها في الصفراء. علاوة على ذلك، لا يتم تسريع عملية التمثيل الغذائي للأدوية التي يتم تناولها معها فحسب، بل أيضًا للمحفزات نفسها.

ربط الأدوية ببروتينات البلازما

توزيع الأدوية في الجسم

بعد الامتصاص (الامتصاص)، يدخل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية ويتم توزيعه في جميع أنحاء أعضاء وأنسجة الجسم.

العوائق البيولوجية التي تؤثر على توزيع الأدوية:

1. جدار الشعرية.

2. أغشية الخلايا.

3. حاجز الدم في الدماغ.

4. حاجز المشيمة.

العوامل المؤثرة على توزيع الأدوية في الجسم:

1. ذوبان الأدوية في الماء والدهون:

تخترق الأدوية المحبة للماء فقط من خلال أغشية الشعيرات الدموية وتتراكم في الفضاء خارج الخلية.

الأدوية المحبة للدهون تخترق جميع الأغشية الحيوية.

الأدوية غير القابلة للذوبان في الماء والدهون تخترق الخلايا من خلال المسام الموجودة في الأغشية أو عن طريق النقل النشط.

2. القدرة على الارتباط ببروتينات بلازما الدم.

3. ميزات تدفق الدم الإقليمي (أولاً وقبل كل شيء، تدخل الأدوية إلى الأعضاء المجهزة جيدًا - القلب والرئتين والكبد والكلى)؛

4. قدرة الأدوية على الانتشار في الأعضاء والأنسجة.

5. الحالة الوظيفية لنظام القلب والأوعية الدموية.

تتفاعل الأدوية الموجودة في الدم والأوعية اللمفاوية، اعتمادًا على خصائص تركيبها الكيميائي، وترتبط ببروتينات بلازما الدم، ونتيجة لذلك تفقد القدرة على اختراق أغشية الخلايا. وهكذا، في الدورة الدموية، يكون الدواء في أشكال نشطة وغير نشطة، والتي عادة ما تكون في حالة توازن مع نفس تقارب الدواء لبروتينات البلازما وأنسجة الجسم. تلعب بروتينات البلازما دور مستودع الأدوية. تكون روابط الأدوية مع البروتينات هشة ويوجد تنافس بين الأدوية مما قد يؤدي إلى زيادة تركيز الأدوية المتحررة من الرابطة البروتينية.

يؤدي ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما إلى:

1. زيادة تركيز الأدوية في الدم.

2. تكوين مستودع للأدوية في الدم.

3. زيادة نصف عمر الأدوية.

العوامل التي تحد من قدرة بروتينات البلازما على الارتباط بالأدوية:

1. تبولن الدم.

2. نقص ألبومين الدم (أقل من 30 جم/لتر)؛

3. فرط بيليروبين الدم وفشل الكبد.

4. الأحماض الدهنية الحرة، أكثر بالمتيك من الأوليك

العوامل التي تعزز قدرة بروتينات البلازما على الارتباط بالأدوية

1. التهاب حاد؛

2. المرحلة الأولية من المرض المعدي.

3. زيادة في ESR (أكثر من 20 ملم/ساعة).

يمكن أن ترتبط بعض الأدوية ببروتينات الأنسجة وتتراكم فيها (جليكوسيدات القلب)، وكذلك مع أغشية كرات الدم الحمراء.

التوافر البيولوجي للدواء هو محتوى الدواء الحر (غير المرتبط بالبروتينات) في بلازما الدم.

التحول الحيوي (الاستقلاب)عبارة عن مجموعة معقدة من التفاعلات الفيزيائية والكيميائية و/أو الكيميائية الحيوية التي تحول الأدوية إلى مركبات قابلة للذوبان في الماء (مستقلبات) يتم إخراجها بسهولة من الجسم. وكقاعدة عامة، تكون المستقلبات الناتجة أقل نشاطًا وسمية، ولكن قد يكون العكس صحيحًا.

يمكن أن يحدث التحول الحيوي في العديد من الأعضاء والأنسجة (جدار الأمعاء، وبلازما الدم، والكلى، والرئتين)، ولكن في معظم الحالات في الكبد (في الميكروسومات - التحول الحيوي الميكروسومي، في الميتوكوندريا والسيتوبلازم - التحول الحيوي غير الميكروسومي).

أنواع التحول الحيوي الدوائي:

1. التحول الأيضي - تحويل المواد إلى مستقلبات نتيجة الأكسدة والاختزال والتحلل المائي.

2. الاقتران - عملية مصحوبة بإضافة عدد من المجموعات الكيميائية أو جزيئات المركبات الداخلية إلى الدواء أو مستقلباته.

مراحل التحول الحيوي:

1. المرحلة الأولى من التفاعلات الكيميائية غير الاصطناعية (تشكيل جذري نشط)؛

2. المرحلة الثانية من التفاعلات الكيميائية الاصطناعية (الارتباط بالجذر النشط للجزيئات الداخلية لحمض الجلوكورونيك والجليسين والكبريتات والماء وما إلى ذلك وتكوين مركبات قابلة للذوبان في الماء تفرز في البول).

يؤدي استقلاب الأدوية إلى:

1. تقليل ذوبان الأدوية في الدهون.

2. تقليل النشاط البيولوجي للدواء.

الأماكن والطرق الرئيسية لاستقلاب المواد الطبية والسامة في الجسم (رسم بياني)

العوامل المؤثرة على التحول الحيوي:

1. عمر؛

2. أرضية؛

3. العادات الغذائية (تناول الأطعمة الدهنية والكحول والقهوة والشاي يعزز استقلاب الدواء؛ تناول الأطعمة منخفضة البروتين يمنع عملية التمثيل الغذائي)؛

4. العادات السيئة (زيادة استقلاب المخدرات - الكحول والتدخين)؛

5. الاستخدام المتزامن للأدوية الأخرى (زيادة التمثيل الغذائي - الفينوباربيتال، ريزيربين، التثبيط - السيميتيدين)؛

6. الحالة الوظيفية للكبد.

7. إمدادات الدم إلى الكبد، الخ.

30. الأهمية السريرية للتحول الحيوي للأدوية. تأثير الجنس والعمر ووزن الجسم والعوامل البيئية والتدخين والكحول على التحول الحيوي للأدوية.

الأهمية السريرية للتحول الحيوي للدواء : لأن قد تختلف الجرعة وتكرار الإعطاء اللازمة لتحقيق تركيزات فعالة في الدم والأنسجة لدى المرضى بسبب الاختلافات الفردية في التوزيع ومعدل الأيض والتخلص من الأدوية، ومن المهم أخذها بعين الاعتبار في الممارسة السريرية.

تأثير العوامل المختلفة على التحول الحيوي للأدوية:

أ) الحالة الوظيفية للكبد: مع أمراضه، عادة ما تنخفض تصفية المخدرات، ويزيد عمر النصف.

ب) تأثير العوامل البيئية: التدخين يعزز تحفيز السيتوكروم P450، مما يؤدي إلى تسريع استقلاب الدواء أثناء الأكسدة الميكروسومية.

الخامس) للنباتيينيتباطأ التحول الحيوي للأدوية

د) يتميز المرضى كبار السن والشباب بزيادة الحساسية للتأثيرات الدوائية أو السامة للأدوية (عند كبار السن والأطفال دون سن 6 أشهر، يتم تقليل نشاط الأكسدة الميكروسومية)

هـ) يحدث استقلاب بعض الأدوية عند الرجال بشكل أسرع منه عند النساء، وذلك لأن الأندروجينات تحفز تخليق إنزيمات الكبد الميكروسومي (الإيثانول)

ه) نسبة عالية من البروتين والنشاط البدني المكثف: تسريع استقلاب الدواء.

و) الكحول والسمنةإبطاء استقلاب الدواء

31. التفاعل الأيضي للأدوية. الأمراض التي تؤثر على التحول الحيوي.

التفاعل الأيضي للأدوية:

1) تحريض إنزيمات استقلاب الدواء - الزيادة المطلقة في كميتها ونشاطها بسبب تأثير بعض الأدوية عليها. يؤدي التحريض إلى تسريع استقلاب الدواء و(عادة، ولكن ليس دائمًا) إلى انخفاض في نشاطه الدوائي (ريفامبيسين، الباربيتورات - محفزات السيتوكروم P450).

2) تثبيط إنزيمات استقلاب الدواء - تثبيط نشاط الإنزيمات الأيضية تحت تأثير بعض الكائنات الحية الغريبة:

أ) التفاعل الأيضي التنافسي - الأدوية ذات الألفة العالية لبعض الإنزيمات تقلل من استقلاب الأدوية ذات الألفة الأقل لهذه الإنزيمات (فيراباميل)

ب) الارتباط بالجين الذي يحفز تخليق بعض نظائر الإنزيمات السيتوكروم P450 (سيميدين)

ج) التعطيل المباشر لنظائر إنزيمات السيتوكروم P450 (الفلافونويدات)

الأمراض التي تؤثر على استقلاب الدواء:

أ) أمراض الكلى (ضعف تدفق الدم الكلوي، أمراض الكلى الحادة والمزمنة، نتائج أمراض الكلى طويلة الأمد)

ب) أمراض الكبد (تليف الكبد الأولي والكحولي والتهاب الكبد والأورام الكبدية)

ج) أمراض الجهاز الهضمي والغدد الصماء

ج) التعصب الفردي لبعض الأدوية (نقص إنزيمات الأسيتيل - عدم تحمل الأسبرين)

32. مسارات وآليات إخراج الأدوية من الجسم. إمكانيات السيطرة على إفراز المخدرات.

مسارات وآليات التخلص من المخدرات:إزالة الأدوية عن طريق الكبد والكليتين وبعض الأعضاء الأخرى:

أ) الكلى عن طريق الترشيح والإفراز وإعادة الامتصاص

ب) الكبد من خلال التحول الأحيائي، وإفراز الصفراء

ج) عن طريق الرئتين واللعاب والعرق والحليب وما إلى ذلك. عن طريق الإفراز، والتبخر

إمكانيات إدارة عمليات سحب الدواء:

1. التحكم في درجة الحموضة: فالبول القلوي يزيد من إفراز المركبات الحمضية، والبول الحمضي يزيد من إفراز المركبات الأساسية

2. استخدام الأدوية مفرز الصفراء (cholenzym، allochol)

3. غسيل الكلى، غسيل الكلى البريتوني، امتصاص الدم، امتصاص اللمفاوي

4. إدرار البول القسري (IV NaCl أو الجلوكوز للتحميل المائي + فوروسيميد أو مانيتول)

5. غسل المعدة، واستخدام الحقن الشرجية

33. مفهوم المستقبلات في علم الصيدلة، الطبيعة الجزيئية للمستقبلات، آليات الإشارة لعمل الدواء (أنواع إشارات الغشاء والرسل الثاني).

المستقبلات –المكونات الجزيئية للخلية أو الكائن الحي التي تتفاعل مع الدواء وتحفز سلسلة من الأحداث البيوكيميائية التي تؤدي إلى تطور التأثير الدوائي.

مفهوم المستقبلات في علم الصيدلة:

1. تحدد المستقبلات الأنماط الكمية لعمل الدواء

2. المستقبلات هي المسؤولة عن انتقائية العمل الدوائي

3. تتوسط المستقبلات في عمل المضادات الدوائية

إن مفهوم المستقبلات هو الأساس للاستخدام المستهدف للأدوية التي تؤثر على العمليات التنظيمية والكيميائية الحيوية والاتصالات.

الطبيعة الجزيئية للمستقبلات:

1. البروتينات التنظيمية، وسطاء عمل الإشارات الكيميائية المختلفة: الناقلات العصبية، الهرمونات، المواد الذاتية

2. الإنزيمات والبروتينات الناقلة عبر الغشاء (Na +, K + ATPase)

3. البروتينات الهيكلية (توبولين، بروتينات الهيكل الخلوي، سطح الخلية)

4. البروتينات النووية والأحماض النووية

آليات التأشير للعمل الدوائي:

1) اختراق الروابط القابلة للذوبان في الدهون عبر الغشاء وتأثيرها على المستقبلات داخل الخلايا.

2) يرتبط جزيء الإشارة بالمجال خارج الخلية لبروتين الغشاء وينشط النشاط الأنزيمي للمجال السيتوبلازمي الخاص به.

3) يرتبط جزيء الإشارة بالقناة الأيونية وينظم فتحها.

4) يرتبط جزيء الإشارة بمستقبل على سطح الخلية، والذي يقترن بالإنزيم المستجيب عبر بروتين G. يقوم بروتين G بتنشيط الرسول الثاني.

أنواع إشارات الغشاء:

أ) من خلال مستقبلات 1-TMS مع أو بدون نشاط التيروزين كيناز

ب) من خلال مستقبلات 7-TMS مقترنة ببروتين G

ج) من خلال القنوات الأيونية (التي تعتمد على الروابط، والتي تعتمد على الجهد، وتقاطعات الفجوة)

الوسطاء الثانويون: cAMP، أيونات Ca2+، DAG، IP3.

34. الآليات الفيزيائية والكيميائية لعمل المواد الطبية.

أ) التفاعل الفيزيائي والكيميائي مع الركيزة الحيوية- عمل غير بالكهرباء.

التأثيرات الدوائية الرئيسية: 1) مخدر 2) اكتئابي عام 3) مشلل 4) مهيج موضعي 5) عمل حال للأغشية.

الطبيعة الكيميائية للمواد: الهيدروكربونات الخاملة كيميائيًا، والإيثرات، والكحولات، والألدهيدات، والباربيتورات، والأدوية الغازية

آلية العمل هي تدمير الأغشية بشكل عكسي.

ب) المواد الكيميائيةآلية عمل الأدوية (الجزيئية الحيوية).

الأنواع الرئيسية للتفاعل الكيميائي مع الركيزة الحيوية:

1. 
   ضعيفة (غير تساهمية، تفاعلات عكسية) (الهيدروجين، الأيونية، أحادية القطب، كارهة للماء).
2. 
   الروابط التساهمية (الألكلة).

أهمية التفاعلات الدوائية غير التساهمية: التأثير غير محدد، ولا يعتمد على التركيب الكيميائي للمادة.

أهمية التفاعلات التساهمية للأدوية: الإجراء محدد، ويعتمد بشكل حاسم على التركيب الكيميائي، ويتحقق من خلال تأثيره على المستقبلات.

35. مصطلحات ومفاهيم الصيدلة الكمية: التأثير، الفعالية، النشاط، الناهض (الكامل، الجزئي)، المضاد. الفرق السريري بين مفهومي النشاط وفعالية الأدوية.

التأثير (الاستجابة)– المحصول الكمي لتفاعل تفاعل خلية أو عضو أو نظام أو كائن حي مع عامل دوائي.

كفاءة- قياس التفاعل على طول محور التأثير - حجم استجابة النظام البيولوجي للتأثير الدوائي؛ هذه هي قدرة الدواء على تحقيق أقصى تأثير ممكن له. أولئك. في الواقع، هذا هو الحد الأقصى لحجم التأثير الذي يمكن تحقيقه من خلال تناول دواء معين. تتميز عدديا بالقيمة E max. كلما زاد E max، زادت فعالية الدواء

نشاط- مقياس الحساسية للدواء على طول محور التركيز، ويحدد التقارب (تقارب الروابط للمستقبل)، ويوضح الجرعة (التركيز) من الدواء القادرة على التسبب في تطوير تأثير قياسي يساوي 50٪ من الحد الأقصى الممكن لهذا الدواء. تتميز عددياً بالقيمة EC 50 أو ED 50. كلما زاد نشاط الدواء، كلما انخفضت الجرعة المطلوبة لإعادة إنتاج التأثير العلاجي.

الكفاءة: 1=2>3

النشاط: 1>3>2

في العمل السريري، من المهم معرفة الكفاءة بدلاً من النشاط، لأنه نحن مهتمون أكثر بقدرة الدواء على إحداث تأثير معين في الجسم.

ناهض- يجند يرتبط بمستقبل ويسبب رد فعل بيولوجي، وتفعيل النظام الفسيولوجي. ناهض كامل- الاستجابة القصوى، جزئي- يسبب رد فعل أصغر حتى عندما تكون جميع المستقبلات مشغولة.

خصم- الروابط التي تشغل المستقبلات أو تغيرها بطريقة تفقد القدرة على التفاعل مع الروابط الأخرى، ولكنها لا تسبب بحد ذاتها تفاعلًا بيولوجيًا (تمنع عمل الناهضات).

ل
الخصوم التنافسية- تتفاعل مع المستقبلات بشكل عكسي وبالتالي تتنافس مع الناهضات. زيادة تركيز الناهض يمكن أن يزيل تأثير المضاد تمامًا. يقوم المضاد التنافسي بإزاحة منحنى تأثير الجرعة للناهض، ويزيد من EC50، ولا يؤثر على Emax.

الخصوم غير التنافسية- تغيير تقارب المستقبلات للناهض بشكل لا رجعة فيه، وغالبًا لا يحدث الارتباط مع الموقع النشط للمستقبل، وزيادة تركيز الناهض لا يلغي تأثير المضاد. يقوم المضاد غير التنافسي بتقليل Emax، ولا يغير EC50، ويتم ضغط منحنى تأثير الجرعة بالنسبة إلى المحور الرأسي.

36. الأنماط الكمية للعمل الدوائي. قانون انخفاض استجابة النظم البيولوجية. نموذج كلارك وعواقبه. نظرة عامة على العلاقة بين التركيز والتأثير في الإحداثيات العادية واللوغاريتمية الطبيعية.

نموذج كلارك-آرينز:

1. التفاعل بين المركب (L) والمستقبل (R) قابل للعكس.

2. جميع المستقبلات لربيطة معينة متكافئة ومستقلة (تشبعها لا يؤثر على المستقبلات الأخرى).

3. التأثير يتناسب طرديا مع عدد المستقبلات المشغولة.

4. توجد الربيطة في حالتين: حرة ومرتبطة بالمستقبل.

أ) حيث Kd هو ثابت التوازن، Ke هو النشاط الداخلي.

ب) لأن إذا زاد عدد الروابط، في وقت ما، ستكون جميع المستقبلات مشغولة، عندها يتم وصف الحد الأقصى لعدد مجمعات مستقبلات الروابط المتكونة بالصيغة:

= [ص] ×
(1)

يتم تحديد التأثير من خلال احتمال تنشيط المستقبل عند الارتباط بالربيطة، أي. نشاطها الداخلي (Ke) وبالتالي E = Ke×. في هذه الحالة، يكون التأثير أقصى عند Ke=1 وأدنى حد عند Ke=0. وبطبيعة الحال، يتم وصف التأثير الأقصى من خلال العلاقة Emax = Ke×، حيث هو العدد الإجمالي للمستقبلات لربيطة معينة

يعتمد التأثير أيضًا على تركيز المركب على المستقبلات [C]، وبالتالي

ه = ايماكس
(2)

ويترتب على العلاقات المذكورة أعلاه أن EC 50 = Kd

E max هو الحد الأقصى للتأثير، B max هو الحد الأقصى لعدد المستقبلات المرتبطة، EC 50 هو تركيز الدواء الذي يحدث عنده تأثير يساوي نصف الحد الأقصى، K d هو ثابت تفكك المادة من المستقبل، والذي عنده 50% من المستقبلات مرتبطة.

قانون تناقص الاستجابة يتوافق مع الاعتماد المكافئ "التركيز - الكفاءة". عادة ما تزداد الاستجابة للجرعات المنخفضة من الأدوية بنسبة مباشرة مع الجرعة. ومع ذلك، مع زيادة الجرعة، تتناقص الزيادة في الاستجابة وفي النهاية يمكن الوصول إلى جرعة لا توجد فيها زيادة أخرى في الاستجابة (بسبب شغل جميع المستقبلات لربيطة معينة).

37. التغير في تأثير الأدوية. التقييم التدريجي والكمي للتأثير والجوهر والتطبيقات السريرية. تدابير التقييم الكمي لنشاط وفعالية الأدوية في الممارسة التجريبية والسريرية.

يمكن تقسيم جميع التأثيرات الدوائية إلى فئتين:

أ) تأثيرات تدريجية (مستمرة، متكاملة).- مثل هذه التأثيرات للأدوية التي يمكن قياسها كمياً (تأثير الأدوية الخافضة للضغط – عن طريق مستوى ضغط الدم). يتم وصفها من خلال "منحنى تأثير الجرعة" التدريجي (انظر الفقرة 36)، والذي على أساسه يمكن تقييم: 1) الحساسية الفردية للدواء 2) نشاط الدواء 3) أقصى فعالية للدواء

ب) التأثيرات الكمومية– مثل هذه التأثيرات الدوائية التي تكون كمية منفصلة، ​​أو خاصية نوعية، أي. يتم وصفها من خلال عدد قليل فقط من الحالات (الصداع بعد تناول المسكن يكون موجودًا أم لا). تم وصف منحنى تأثير الجرعة الكمومية، حيث لوحظ اعتماد مظهر التأثير في السكان على جرعة الدواء المأخوذ. يتميز الرسم البياني للاستجابة للجرعة بمظهر على شكل قبة وهو مطابق لمنحنى التوزيع الطبيعي الغوسي. بناءً على المنحنى الكمي، يمكنك: 1) تقييم حساسية السكان للدواء 2) ملاحظة وجود تأثير عند جرعة معينة 3) تحديد متوسط ​​الجرعة العلاجية.

الاختلافات بين خصائص الاستجابة للجرعة التدريجية والكمية:

معامل	منحنى تدريجي	منحنى الكم
طبيعة التأثير	كمي	نوعي
إمكانية البناء	في فرد	في السكان
قوة HP		يتم تحديده بقيمة EC50 (ED50).
كفاءة	يحدده ايماكس	لا يمكن تحديدها دون تحليل خاص
نوع المنحنى	الاعتماد الأسي (على شكل S في الإحداثيات شبه اللوغاريتمية)	منحنى التوزيع الغوسي

يتم إجراء التقييم الكمي لنشاط وفعالية الأدوية على أساس بناء منحنيات تأثير الجرعة وتقييمها لاحقًا (انظر البند 35)

38. أنواع عمل الأدوية. التغيرات في تأثير الأدوية عند تناولها بشكل متكرر.

أنواع عمل الأدوية:

1. العمل المحلي- تأثير المادة التي تحدث في مكان تطبيقها (مخدر - على الغشاء المخاطي)

2. العمل الامتصاصي (النظامي).- عمل المادة التي تتطور بعد امتصاصها ودخولها إلى مجرى الدم العام ثم إلى الأنسجة. يعتمد على طريق إعطاء الأدوية وقدرتها على اختراق الحواجز البيولوجية.

مع كل من التأثيرات المحلية والارتشافية، يمكن أن يكون للأدوية أي منهما مباشر، أو لا اراديتأثير:

أ) التأثير المباشر - الاتصال المباشر بالعضو المستهدف (الأدرينالين على القلب).

ب) منعكس - تغيير وظيفة الأعضاء أو المراكز العصبية من خلال التأثير على المستقبلات الخارجية والمستقبلية (لصقات الخردل في أمراض الجهاز التنفسي تعمل بشكل انعكاسي على تحسين الكأس)

التغيرات في عمل الأدوية عند تناولها بشكل متكرر:

1. التراكم– زيادة التأثير بسبب تراكم الأدوية في الجسم:

أ) تراكم المواد - تراكم المادة الفعالة في الجسم (جليكوسيدات القلب)

ب) التراكم الوظيفي - زيادة التغيرات في وظيفة أجهزة الجسم (التغيرات في وظيفة الجهاز العصبي المركزي في إدمان الكحول المزمن).

2. التسامح (الإدمان) - انخفاض استجابة الجسم للعلاج المتكرر للأدوية. من أجل استعادة الاستجابة للدواء، يجب تناوله بجرعات أكبر وأكبر (الديازيبام):

أ) التحمل الحقيقي - يتم ملاحظته عند تناول الدواء عن طريق الوريد أو المعوي، ولا يعتمد على درجة امتصاصه في مجرى الدم. يعتمد على الآليات الديناميكية الدوائية للإدمان:

1) إزالة التحسس - انخفاض في حساسية المستقبل للدواء (منبهات بيتا الأدرينالية مع الاستخدام طويل الأمد تؤدي إلى فسفرة مستقبلات بيتا الأدرينالية ، والتي لا تكون قادرة على الاستجابة لمنبهات بيتا الأدرينالية)

2) التنظيم السفلي - انخفاض في عدد مستقبلات الدواء (مع التناول المتكرر للمسكنات المخدرة، يتناقص عدد مستقبلات المواد الأفيونية ويلزم جرعات أكبر وأكبر من الدواء للتسبب في الاستجابة المطلوبة). إذا كان الدواء يحجب المستقبلات، فإن آلية التسامح معه قد تترافق مع زيادة التنظيم - زيادة في عدد مستقبلات الدواء (حاصرات بيتا).

3) إدراج الآليات التنظيمية التعويضية (مع الإدارة المتكررة للأدوية الخافضة للضغط، يحدث الانهيار بشكل أقل تواترا من الإدارة الأولى بسبب تكيف مستقبلات الضغط)

ب) التسامح النسبي (التسامح الكاذب) - يتطور فقط عندما يتم تناول الدواء عن طريق الفم ويرتبط بانخفاض في معدل واكتمال امتصاص الدواء

3. تسرع التأق– حالة يؤدي فيها التناول المتكرر للدواء إلى تطور التحمل خلال ساعات قليلة، ولكن مع التناول النادر للدواء يتم الحفاظ على تأثيره بالكامل. عادة ما يرتبط تطور التسامح باستنفاد أنظمة المستجيب.